依托咪酯是一种血流动力学稳定、有较高治疗指数的静脉全身麻醉药物，曾广泛用于手术室、重症监护病房患者的镇静。但随后发现其持续应用能抑制肾上腺皮质功能甚至引起危重患者病死率的增加，因此其临床使用受到了一定的限制。近年来关于单次使用依托咪酯是否会引起肾上腺皮质功能抑制甚至增加患者病死率引起了大家的热烈讨论；与此同时，研究者们也在探索能降低肾上腺皮质功能抑制又保留依托咪酯优点的新型化合物。现就近年来关于单次使用依托咪酯讨论热点及新型依托咪酯类似物的研究进展作一综述，希望能够引起大家对麻醉新药研发的关注，并能够投身到这样的事业中。
引用本文： 陈首名, 张文胜. 依托咪酯对内分泌系统的影响及解决之道：依托咪酯类似物研究进展. 华西医学, 2016, 31(5): 982-985. doi: 10.7507/1002-0179.201600265 复制
内分泌系统功能正常对机体适应内外环境变化以及维持内外环境平衡十分重要，如其功能亢进或减低会引起多系统器官功能障碍及代谢异常。目前许多内分泌疾病能通过外科手术得到治疗，一些接受手术治疗的患者又常合并内分泌系统疾病和（或）内分泌功能异常，而麻醉和手术也会对内分泌系统造成不同程度的影响。人体最主要的神经内分泌系统是下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA），通过其合成的糖皮质激素可调节机体对炎症反应的张力。在手术过程中使用的麻醉药物都可能会对HPA产生影响，从大量文献报道看依托咪酯是影响最大的一种，仍是大家讨论的焦点[1-5]。现就近年来关于依托咪酯讨论热点及依托咪酯类似物研究进展作一简要介绍。
1 依托咪酯对危重患者病死率影响的讨论
依托咪酯因其稳定的血流动力学特性、较大的治疗指数以及较高的效价在上市后得到广泛应用[6]。但1982年有研究发现使用依托咪酯麻醉维持的患者其病死率明显增加[7]。后来发现依托咪酯能与11-β羟化酶（皮质醇合成的关键酶）强有力地结合，从而导致体内皮质酮、皮质醇的合成量大大减少。随后的研究都支持依托咪酯持续用于镇静会引起皮质功能抑制，导致患者病死率增长[8]。进而有研究发现单次使用依托咪酯麻醉诱导仍然会引起肾上腺皮质功能抑制，80%的患者抑制12 h，9%会达48 h，还有7%甚至持续抑制72 h[9]。要解释这种短暂麻醉就能产生长时间皮质功能抑制的现象其实不难，依托咪酯在血药浓度10 ng/mL时就可抑制皮质醇的合成，而要产生麻醉效应需达200 ng/mL[10]。对于单次使用依托咪酯造成的皮质功能抑制会不会增加危重症患者病死率目前是争论的焦点。
1.1 单次使用依托咪酯会引起病死率的增加
有研究认为脓毒症患者单次使用依托咪酯会引起皮质功能抑制率及病死率增加[11]。2011年1篇关于依托咪酯对危重病患者皮质功能影响的系统评价[12]结果就显示使用依托咪酯作为快速顺序诱导插管的患者相比使用其他麻醉药物的皮质功能抑制风险比（RR）=1.64 [95%置信区间（CI）（1.52，1.77）；14项研究共2 854例患者，P＜0.000 1，I2=88%]，患者死亡RR= 1.19 [95%CI（1.10，1.30）；14项研究，3 516例患者，P＜0.000 1，I2=64%）]，可看出皮质功能抑制率及病死率都是增加的。而随后又有研究对严重脓毒症患者和脓毒症休克的患者使用依托咪酯作为诱导麻醉药时其皮质功能抑制及病死率的关系做了Meta分析[3]。总共纳入了10篇文献，其中有5篇随机对照研究，2篇前瞻性观察试验和3篇回顾性研究。经分析发现使用依托咪酯做麻醉诱导和患者病死率有显著关系[RR=1.20，95% CI（1.02，1.42），Q统计量=4.20，I2=4.9%]。但由于危重患者死亡跟众多因素相关，他们又对其中的5篇随机对照试验单独分析，发现病死率仍显著增加[RR=1.26，95% CI（1.06，1.50）， Q统计量=3.39，I2=11.6%]。
1.2 单次使用依托咪酯是安全的
但也有研究就极其不赞同Chan[3]的研究结果，认为Chan等[3]在纳入分析文献时，既有随机对照研究也有非随机对照研究，尽管他们把5篇随机对照研究的结果进行了单独分析[4]；但是其中有2篇文献并不是专门比较依托咪酯与其他麻醉药物用于脓毒症患者麻醉诱导对预后影响的随机对照研究[13-14]。所以分析过程中可能会产生很大的偏倚，得到的结论甚至会误导临床医生对用药的选择。有研究显示脓毒症患者在麻醉诱导过程中本来就很容易发生威胁生命的并发症（包括严重的低血压），而这些并发症是独立于使用哪种麻醉药物之外的[15]。往往选择使用依托咪酯麻醉诱导的患者病情一般较重，这也可能是使用依托咪酯麻醉的病人病死率高的原因之一[15]。有研究者使用多变量回归分析校正了患者疾病严重程度后，发现使用依托咪酯麻醉诱导的患者病死率要低于其他组[RR=0.33，95% CI （0.12，0.90），P=0.03][16]。有研究也回顾性地比较了脓毒症患者使用依托咪酯和非依托咪酯做麻醉诱导对患者病死率的影响[17]，两组患者的急性生理学及慢性健康状况评分Ⅱ（APACHEⅡ）评分分别为（22.0±7.2）和（23.0±7.1）分（P=0.36），而依托咪酯组在院病死率为43.9%，非依托咪酯组为45.6%（P=0.48）。上述几个研究又都表明危重症患者单次使用依托咪酯麻醉诱导是安全的。
综上，关于危重患者单次使用依托咪酯造成的皮质功能抑制对病死率的影响尚未得到确切的答案，为了搞清楚它们之间是否有关系需要设计更合理的随机对照试验。但完成这样的试验是很困难的。首先，依托咪酯在某些国家被禁止使用。其次，医生对依托咪酯的态度也大不一样，有些会拒绝使用依托咪酯。再次，有些会认为在其他麻醉药物或麻醉方法能达到与依托咪酯相当的血流动力学稳定性时，根本无必要去花费大量的时间与金钱在一个前景不被看好的药物上。最后，生产商也会因为无经济利益可图，所以不会去赞助类似研究[8]。未来的科学研究可能会围绕开发新型化合物既保留依托咪酯优点又不抑制肾上腺皮质功能的依托咪酯类似物来展开。
2 依托咪酯类似物的研究进展
2.1 甲氧羰基-依托咪酯
对于依托咪酯类似物的研究，科学家们从药物效应、药物代谢等方面做了很多工作。甲氧羰基-依托咪酯是第1个报道的按照软药设计合成的依托咪酯类似物[18]，它设计出发点是使其能迅速被酯酶水解，机体可快速从皮质功能抑制状态恢复。试验表明甲氧羰基-依托咪酯的代谢半衰期仅约为 4.4 min[18]。单次静脉注射，测得甲氧羰基-依托咪酯组与空白对照组血浆皮质醇浓度无显著差异，但显著高于依托咪酯组[18]。另有实验采用闭环回路持续泵注依托咪酯、甲氧羰基-依托咪酯维持相同的麻醉深度30 min，泵注结束时两组血浆皮质醇浓度均显著低于对照组（P＜0.01），说明皮质功能受到了抑制，但泵注结束后每30 分钟再测2次血中皮质醇浓度，结果均测得甲氧羰基-依托咪酯组血浆皮质醇浓度高于依托咪酯组且与对照组无显著差异，说明甲氧羰基-依托咪酯组皮质功能恢复较快[19]。另外，甲氧羰基-依托咪酯保留了依托咪酯稳定血流动力学的特性，甚至优于依托咪酯[18]。但目前尚未报道其对病死率的影响。
2.2 环丙基-甲氧羰基-苄咪唑甲酯（CPMM）与二甲基-甲氧羰基-苄咪唑甲酯（DMMM）
由于甲氧羰基-依托咪酯代谢半衰期太快，在使用其维持大鼠脑电爆发抑制率40%持续30 min需泵注药物总量为（275±107）mg/kg，而依托咪酯仅需（8.3±2.2）mg/kg，维持相同时间麻醉深度需要的剂量明显大于依托咪酯[19]，而其代谢产物依托咪酯甲氧羰基羧酸也能产生麻醉效果，那么长时间使用将导致麻醉苏醒延迟以及药物的其他副作用[20]。哈佛大学医学院在甲氧羰基-依托咪酯的基础上新合成了13种化合物，旨在延长甲氧羰基-依托咪酯在体内代谢及作用时间，提高其临床适用性。最终CPMM和DMMM因麻醉效能高，药效时间介于甲氧羰基-依托咪酯和依托咪酯之间，被认为是最有研究前景的化合物[21]。
CPMM是一种快速起效快速代谢，无蓄积效应的化合物[22-23]。给大鼠持续泵注CPMM、依托咪酯使脑电爆发抑制率达80% 120 min（两组需要的药物总量分别为143 mg/kg与36 mg/kg），泵注结束后CPMM组皮质醇浓度恢复至正常水平只需30 min，而依托咪酯组3 h后仍没有恢复[24]。
维持脑电爆发抑制率达80% 2 h，需要DMMM的总量为（107±18）mg/kg仅够甲氧羰基-依托咪酯维持2～3 min[20]。若维持相同时间的麻醉深度，脑电抑制恢复90%时，依托咪酯需要（48±13）min，而DMMM仅需（17±7）min，说明DMMM长时间使用蓄积效应不明显[25]。
2.3 碳依托咪酯
碳依托咪酯是基于依托咪酯药效学特性合成的化合物[26]。同源建模研究显示依托咪酯与11β-羟化酶具有高度亲和力的原因是由于其咪唑环上的氮原子可以与该酶活性中心的血红素铁紧密结合[27]。碳依托咪酯咪唑环上的氮原子被亚甲基所取代，从而降低其与11β-羟化酶的亲和力，理论上就可不影响皮质醇的合成[26]。
碳依托咪酯和依托咪酯引起人肾上腺皮质细胞合成皮质醇受限的半抑制浓度分别是（2.6± 1.5）μmol/L和（1.3±0.2）nmol/L，差近2 000倍[26]。正常大鼠单次使用碳依托咪酯测得血中皮质醇浓度与对照组相比无显著差异，而都显著高于依托咪酯组[26]。在脓毒症大鼠不论单次还是多次给药，碳依托咪酯组与对照组在各个时间点皮质醇浓度均无显著差异，而依托咪酯组相较于其他两组均有显著性降低（P＜0.01，P＜0.001）[28]。另外碳依托咪酯能强效抑制5-HT3A受体，其引起呕吐的发生率可能要低于依托咪酯[29]，同时碳依托咪酯也有稳定血流动力学特性[26]。但碳依托咪酯在大鼠体内的麻醉效能只有依托咪酯的1/7[26]。
2.4 甲氧羰基-碳依托咪酯
甲氧羰基-依托咪酯和碳依托咪酯都是依托咪酯类似物，它们分别从从药物代谢、药物效应方面对依托咪酯进行改进，以期减轻对肾上腺皮质的抑制。有人提出将其结构式中有效的部分整合到一个分子中获得的化合物可能会更理想，于是就产生了甲氧羰基-碳依托咪酯；甲氧羰基-碳依托咪酯使大鼠翻正反射消失的半数有效量是13 mg/kg，为依托咪酯的1/13；单次给大鼠静脉注射甲氧羰基-碳依托咪酯，测得甲氧羰基-碳依托咪酯组与对照组血浆皮质醇浓度没有明显差异且显著高于依托咪酯组；而甲氧羰基-碳依托咪酯对血流动力学的影响也非常小[30]。
2.5 依托咪酯的手性结构
依托咪酯有一个手性碳原子，所以存在R-型和S-型两个光学对映体。有研究比较了手性R-依托咪酯，S-依托咪酯及非手性环丙基-依托咪酯、二氢-依托咪酯的麻醉效能及对皮质功能的影响。结果发现R-依托咪酯抑制皮质功能的强度仅有S-依托咪酯的1/23，而且R-依托咪酯也是上述4种化合物中麻醉效能最高的，可见手性中心对依托咪酯的麻醉效能及皮质抑制功能起着关键的作用，因此通过修饰手性中心可能会作为另一个获得理想依托咪酯类似物的途径[31]。
3 结语
目前关于单次使用依托咪酯对肾上腺皮质功能的抑制是否会引起危重症患者病死率的增长尚未得到肯定的答案，所以需要更多大型的随机对照试验来进行研究。另一方面，研究者们也需要在现有依托咪酯类似物研究的基础上，积极开发新型化合物。在保留原依托咪酯优势的前提下，尽量减低甚至不影响患者肾上腺皮质功能。随着医疗的进步，“精准医学”的推进，人们对健康的要求与期待都越来越高，那么就需要有一批新的药物能够服务于临床。但是，新药的研究开发是一项周期很长的工程，这就需要有更多的研究者参与其中。相信在越来越多人的参与下，我们将很快获得接近理想的依托咪酯类似物服务患者。
内分泌系统功能正常对机体适应内外环境变化以及维持内外环境平衡十分重要，如其功能亢进或减低会引起多系统器官功能障碍及代谢异常。目前许多内分泌疾病能通过外科手术得到治疗，一些接受手术治疗的患者又常合并内分泌系统疾病和（或）内分泌功能异常，而麻醉和手术也会对内分泌系统造成不同程度的影响。人体最主要的神经内分泌系统是下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA），通过其合成的糖皮质激素可调节机体对炎症反应的张力。在手术过程中使用的麻醉药物都可能会对HPA产生影响，从大量文献报道看依托咪酯是影响最大的一种，仍是大家讨论的焦点[1-5]。现就近年来关于依托咪酯讨论热点及依托咪酯类似物研究进展作一简要介绍。
1 依托咪酯对危重患者病死率影响的讨论
依托咪酯因其稳定的血流动力学特性、较大的治疗指数以及较高的效价在上市后得到广泛应用[6]。但1982年有研究发现使用依托咪酯麻醉维持的患者其病死率明显增加[7]。后来发现依托咪酯能与11-β羟化酶（皮质醇合成的关键酶）强有力地结合，从而导致体内皮质酮、皮质醇的合成量大大减少。随后的研究都支持依托咪酯持续用于镇静会引起皮质功能抑制，导致患者病死率增长[8]。进而有研究发现单次使用依托咪酯麻醉诱导仍然会引起肾上腺皮质功能抑制，80%的患者抑制12 h，9%会达48 h，还有7%甚至持续抑制72 h[9]。要解释这种短暂麻醉就能产生长时间皮质功能抑制的现象其实不难，依托咪酯在血药浓度10 ng/mL时就可抑制皮质醇的合成，而要产生麻醉效应需达200 ng/mL[10]。对于单次使用依托咪酯造成的皮质功能抑制会不会增加危重症患者病死率目前是争论的焦点。
1.1 单次使用依托咪酯会引起病死率的增加
有研究认为脓毒症患者单次使用依托咪酯会引起皮质功能抑制率及病死率增加[11]。2011年1篇关于依托咪酯对危重病患者皮质功能影响的系统评价[12]结果就显示使用依托咪酯作为快速顺序诱导插管的患者相比使用其他麻醉药物的皮质功能抑制风险比（RR）=1.64 [95%置信区间（CI）（1.52，1.77）；14项研究共2 854例患者，P＜0.000 1，I2=88%]，患者死亡RR= 1.19 [95%CI（1.10，1.30）；14项研究，3 516例患者，P＜0.000 1，I2=64%）]，可看出皮质功能抑制率及病死率都是增加的。而随后又有研究对严重脓毒症患者和脓毒症休克的患者使用依托咪酯作为诱导麻醉药时其皮质功能抑制及病死率的关系做了Meta分析[3]。总共纳入了10篇文献，其中有5篇随机对照研究，2篇前瞻性观察试验和3篇回顾性研究。经分析发现使用依托咪酯做麻醉诱导和患者病死率有显著关系[RR=1.20，95% CI（1.02，1.42），Q统计量=4.20，I2=4.9%]。但由于危重患者死亡跟众多因素相关，他们又对其中的5篇随机对照试验单独分析，发现病死率仍显著增加[RR=1.26，95% CI（1.06，1.50）， Q统计量=3.39，I2=11.6%]。
1.2 单次使用依托咪酯是安全的
但也有研究就极其不赞同Chan[3]的研究结果，认为Chan等[3]在纳入分析文献时，既有随机对照研究也有非随机对照研究，尽管他们把5篇随机对照研究的结果进行了单独分析[4]；但是其中有2篇文献并不是专门比较依托咪酯与其他麻醉药物用于脓毒症患者麻醉诱导对预后影响的随机对照研究[13-14]。所以分析过程中可能会产生很大的偏倚，得到的结论甚至会误导临床医生对用药的选择。有研究显示脓毒症患者在麻醉诱导过程中本来就很容易发生威胁生命的并发症（包括严重的低血压），而这些并发症是独立于使用哪种麻醉药物之外的[15]。往往选择使用依托咪酯麻醉诱导的患者病情一般较重，这也可能是使用依托咪酯麻醉的病人病死率高的原因之一[15]。有研究者使用多变量回归分析校正了患者疾病严重程度后，发现使用依托咪酯麻醉诱导的患者病死率要低于其他组[RR=0.33，95% CI （0.12，0.90），P=0.03][16]。有研究也回顾性地比较了脓毒症患者使用依托咪酯和非依托咪酯做麻醉诱导对患者病死率的影响[17]，两组患者的急性生理学及慢性健康状况评分Ⅱ（APACHEⅡ）评分分别为（22.0±7.2）和（23.0±7.1）分（P=0.36），而依托咪酯组在院病死率为43.9%，非依托咪酯组为45.6%（P=0.48）。上述几个研究又都表明危重症患者单次使用依托咪酯麻醉诱导是安全的。
综上，关于危重患者单次使用依托咪酯造成的皮质功能抑制对病死率的影响尚未得到确切的答案，为了搞清楚它们之间是否有关系需要设计更合理的随机对照试验。但完成这样的试验是很困难的。首先，依托咪酯在某些国家被禁止使用。其次，医生对依托咪酯的态度也大不一样，有些会拒绝使用依托咪酯。再次，有些会认为在其他麻醉药物或麻醉方法能达到与依托咪酯相当的血流动力学稳定性时，根本无必要去花费大量的时间与金钱在一个前景不被看好的药物上。最后，生产商也会因为无经济利益可图，所以不会去赞助类似研究[8]。未来的科学研究可能会围绕开发新型化合物既保留依托咪酯优点又不抑制肾上腺皮质功能的依托咪酯类似物来展开。
2 依托咪酯类似物的研究进展
2.1 甲氧羰基-依托咪酯
对于依托咪酯类似物的研究，科学家们从药物效应、药物代谢等方面做了很多工作。甲氧羰基-依托咪酯是第1个报道的按照软药设计合成的依托咪酯类似物[18]，它设计出发点是使其能迅速被酯酶水解，机体可快速从皮质功能抑制状态恢复。试验表明甲氧羰基-依托咪酯的代谢半衰期仅约为 4.4 min[18]。单次静脉注射，测得甲氧羰基-依托咪酯组与空白对照组血浆皮质醇浓度无显著差异，但显著高于依托咪酯组[18]。另有实验采用闭环回路持续泵注依托咪酯、甲氧羰基-依托咪酯维持相同的麻醉深度30 min，泵注结束时两组血浆皮质醇浓度均显著低于对照组（P＜0.01），说明皮质功能受到了抑制，但泵注结束后每30 分钟再测2次血中皮质醇浓度，结果均测得甲氧羰基-依托咪酯组血浆皮质醇浓度高于依托咪酯组且与对照组无显著差异，说明甲氧羰基-依托咪酯组皮质功能恢复较快[19]。另外，甲氧羰基-依托咪酯保留了依托咪酯稳定血流动力学的特性，甚至优于依托咪酯[18]。但目前尚未报道其对病死率的影响。
2.2 环丙基-甲氧羰基-苄咪唑甲酯（CPMM）与二甲基-甲氧羰基-苄咪唑甲酯（DMMM）
由于甲氧羰基-依托咪酯代谢半衰期太快，在使用其维持大鼠脑电爆发抑制率40%持续30 min需泵注药物总量为（275±107）mg/kg，而依托咪酯仅需（8.3±2.2）mg/kg，维持相同时间麻醉深度需要的剂量明显大于依托咪酯[19]，而其代谢产物依托咪酯甲氧羰基羧酸也能产生麻醉效果，那么长时间使用将导致麻醉苏醒延迟以及药物的其他副作用[20]。哈佛大学医学院在甲氧羰基-依托咪酯的基础上新合成了13种化合物，旨在延长甲氧羰基-依托咪酯在体内代谢及作用时间，提高其临床适用性。最终CPMM和DMMM因麻醉效能高，药效时间介于甲氧羰基-依托咪酯和依托咪酯之间，被认为是最有研究前景的化合物[21]。
CPMM是一种快速起效快速代谢，无蓄积效应的化合物[22-23]。给大鼠持续泵注CPMM、依托咪酯使脑电爆发抑制率达80% 120 min（两组需要的药物总量分别为143 mg/kg与36 mg/kg），泵注结束后CPMM组皮质醇浓度恢复至正常水平只需30 min，而依托咪酯组3 h后仍没有恢复[24]。
维持脑电爆发抑制率达80% 2 h，需要DMMM的总量为（107±18）mg/kg仅够甲氧羰基-依托咪酯维持2～3 min[20]。若维持相同时间的麻醉深度，脑电抑制恢复90%时，依托咪酯需要（48±13）min，而DMMM仅需（17±7）min，说明DMMM长时间使用蓄积效应不明显[25]。
2.3 碳依托咪酯
碳依托咪酯是基于依托咪酯药效学特性合成的化合物[26]。同源建模研究显示依托咪酯与11β-羟化酶具有高度亲和力的原因是由于其咪唑环上的氮原子可以与该酶活性中心的血红素铁紧密结合[27]。碳依托咪酯咪唑环上的氮原子被亚甲基所取代，从而降低其与11β-羟化酶的亲和力，理论上就可不影响皮质醇的合成[26]。
碳依托咪酯和依托咪酯引起人肾上腺皮质细胞合成皮质醇受限的半抑制浓度分别是（2.6± 1.5）μmol/L和（1.3±0.2）nmol/L，差近2 000倍[26]。正常大鼠单次使用碳依托咪酯测得血中皮质醇浓度与对照组相比无显著差异，而都显著高于依托咪酯组[26]。在脓毒症大鼠不论单次还是多次给药，碳依托咪酯组与对照组在各个时间点皮质醇浓度均无显著差异，而依托咪酯组相较于其他两组均有显著性降低（P＜0.01，P＜0.001）[28]。另外碳依托咪酯能强效抑制5-HT3A受体，其引起呕吐的发生率可能要低于依托咪酯[29]，同时碳依托咪酯也有稳定血流动力学特性[26]。但碳依托咪酯在大鼠体内的麻醉效能只有依托咪酯的1/7[26]。
2.4 甲氧羰基-碳依托咪酯
甲氧羰基-依托咪酯和碳依托咪酯都是依托咪酯类似物，它们分别从从药物代谢、药物效应方面对依托咪酯进行改进，以期减轻对肾上腺皮质的抑制。有人提出将其结构式中有效的部分整合到一个分子中获得的化合物可能会更理想，于是就产生了甲氧羰基-碳依托咪酯；甲氧羰基-碳依托咪酯使大鼠翻正反射消失的半数有效量是13 mg/kg，为依托咪酯的1/13；单次给大鼠静脉注射甲氧羰基-碳依托咪酯，测得甲氧羰基-碳依托咪酯组与对照组血浆皮质醇浓度没有明显差异且显著高于依托咪酯组；而甲氧羰基-碳依托咪酯对血流动力学的影响也非常小[30]。
2.5 依托咪酯的手性结构
依托咪酯有一个手性碳原子，所以存在R-型和S-型两个光学对映体。有研究比较了手性R-依托咪酯，S-依托咪酯及非手性环丙基-依托咪酯、二氢-依托咪酯的麻醉效能及对皮质功能的影响。结果发现R-依托咪酯抑制皮质功能的强度仅有S-依托咪酯的1/23，而且R-依托咪酯也是上述4种化合物中麻醉效能最高的，可见手性中心对依托咪酯的麻醉效能及皮质抑制功能起着关键的作用，因此通过修饰手性中心可能会作为另一个获得理想依托咪酯类似物的途径[31]。
3 结语
目前关于单次使用依托咪酯对肾上腺皮质功能的抑制是否会引起危重症患者病死率的增长尚未得到肯定的答案，所以需要更多大型的随机对照试验来进行研究。另一方面，研究者们也需要在现有依托咪酯类似物研究的基础上，积极开发新型化合物。在保留原依托咪酯优势的前提下，尽量减低甚至不影响患者肾上腺皮质功能。随着医疗的进步，“精准医学”的推进，人们对健康的要求与期待都越来越高，那么就需要有一批新的药物能够服务于临床。但是，新药的研究开发是一项周期很长的工程，这就需要有更多的研究者参与其中。相信在越来越多人的参与下，我们将很快获得接近理想的依托咪酯类似物服务患者。