多原发恶性肿瘤是肿瘤发生学上一种少见的现象。但近年来，随着诊疗技术的进步，肿瘤患者的5年 生存率普遍提高。基于人群的研究结果提示伴随着生存期的延长，患者发生第二肿瘤的概率也逐渐提高。因此， 关于多原发恶性肿瘤的报道越来越多。现通过复习国内外的历年有关报道，主要探讨多原发癌的病因和发病机 制，以加深医务人员对多原发恶性肿瘤的认识。
引用本文： 李红梅, 李平. 多原发恶性肿瘤的病因和发病机制的探讨. 华西医学, 2016, 31(5): 991-995. doi: 10.7507/1002-0179.201600267 复制
自1889年Billroth[1]首先提出多原发恶性肿瘤的概念后，国内外关于多原发恶性肿瘤的报道越来越多[2-5]。多原发恶性肿瘤，即多原发癌，又称多重癌或重复癌，是指同一个体同时或先后发生2种或2种以上的原发恶性肿瘤[6]。任何器官和系统都可组合发生多原发癌。多原发癌的发生率报道不一，国外发生率为1.6%～10.7%[7]，而国内发生率为0.4%～2.4%[8]，较国外低。多原发恶性肿瘤以50～59岁为高发年龄段[9]。本文通过复习国内外报道，对多原发恶性肿瘤病因及发病机制作一综述。
1 诊断、分类及好发部位
1.1 诊断
病理诊断是肿瘤诊断的金标准。对于多原发恶性肿瘤的诊断标准，1932年Warren和Gates提出的标准是目前公认的[10]：①每一种肿瘤必须经病理证实为恶性；②各个肿瘤独立存在，排除互为转移的可能性；③肿瘤发生在不同部位。至于鉴别诊断，先证癌与后证癌间隔时间多在1～3年内，也是临床上认为肿瘤复发或转移的阶段，此时应加以区别[11-12]。转移癌和复发癌与原发癌是同一性质；而多原发癌是2个或2个以上不同性质的原发肿瘤。由于正电子发射计算机断层显像/CT的高灵敏度和全身显像功能，可使肿瘤患者的第二种原发肿瘤同时显像，这对于多原发恶性肿瘤的诊断具有重要意义，近年来已广泛应用于临床[13]。有学者提出可以通过基于微阵列的比较基因组杂交技术分析转移癌与多原发恶性肿瘤之间基因表达谱的差异来鉴别[14]。也有报道显示利用聚合酶链反应技术联合分析20个多态性微卫星标记可以区分头颈部鳞癌孤立性肺转移和肺原发鳞癌[15]。
1.2 分类
根据数目的多少分为双重癌、三重癌等；在多原发癌中以双重癌多见，国内报道有六重癌[16]。根据时间间隔的长短分为同时性和异时性2种：同时出现或半年内先后发生2种或2种以上不同性质的恶性肿瘤称为同时性原发癌；时间超过半年发生的 2种或2种以上不同性质的恶性肿瘤称为异时性原发癌[17]。当然这种划分并非绝对，因为肿瘤发生的确切时间难以确定，临床工作中只能根据病史、各项检查确定大致确诊时间。
1.3 好发部位
多原发癌的好发部位各文献报道差异较大，其主要原因可能是各地区肿瘤的发生分布及收治情况不同。日本的多原发癌以消化道肿瘤为第1位，其中又以胃癌居多[18]；土耳其有报道称多原发癌先证癌好发部位依次为喉、膀胱和乳腺，次证癌以肺癌最多，其次是乳腺癌和结肠癌[19]；意大利的一项研究表明，第一原发肿瘤好发部位依次为子宫、乳腺、食管、肺，第二原发癌肿瘤为肺、食管、 乳腺、子宫、直肠[20]。国内的相关研究显示，多原发恶性肿瘤的好发器官依次为胃、大肠、肺等[9]；而我国广东地区先证癌发病部位以鼻咽最为常见，其次是大肠 、肺和乳腺，第二癌好发部位依次为大肠、鼻咽、肺和乳腺[21]。
2 发病原因
多原发恶性肿瘤的确切病因目前尚不清楚，可能与以下因素有关。
2.1 遗传因素
有肿瘤家族史的患者重复癌的发生几率增高[22]。癌基因的分子遗传学研究为此提供了证据，例如乳腺癌和卵巢癌具有明显的家族史，这种遗传方式与常染色体显性基因的突变有关，二者均有共同的易感基因BRCA1，携带者10年内发生卵巢癌的累计危险度为12.7%[23]。在某些情况下，多原发肿瘤的类型是高度特异的，这表明它们是遗传起源的，它们也被称作综合征[24]。如结肠癌和子宫内膜癌的Lynch综合征，又称遗传性非息肉性结直肠癌综合征，属常染色体显性遗传性疾病，由DNA错配修复致基因突变引起[25]。
2.2 基因异常
肿瘤的产生是由于抑癌基因发生突变，原癌基因激活成致癌基因，癌细胞不断增生，最终导致肿瘤的发生。肿瘤患者出现第二原发癌的风险比一般人更高[26]。当某患者的第一原发癌被“治愈”后，很可能只是治“标 ”而未治“本 ”，其致癌的基因依然存在。如同一颗定时炸弹，此类患者随时都可出现第二原发肿瘤。有研究表明，同时性和异时性原发肿瘤可能是由相同的前体事件（例如K-ras突变）发起[27]。已经有研究显示，错配修复基因突变引起的微卫星不稳定性在大肠多原发肿瘤的发生发展中起着重要作用[28]。基因异常导致多原发肿瘤的发生，提示针对肿瘤克隆分子事件的靶向治疗有待研究。
2.3 免疫因素
只有在CD4/CD8正常时，机体才能发挥正常抗肿瘤作用。有研究指出，第一原发癌和第二原发癌后的CD4水平没有明显变化，而CD8 均高于正常值，CD4 /CD8均低于正常值；且第二原发癌后的 CD8明显高于第一癌后，CD4 /CD8明显低于第一癌[29]。表明免疫功能的下降与多原发恶性肿瘤的发生发展有密切的关系。有些恶性肿瘤患者器官移植后应用免疫抑制剂后，使自身机体免疫功能下降，重复癌的发病率也随之上升[30]。因此，肿瘤患者可通过增强机体的免疫功能来预防第二肿瘤的发生。
2.4 医源性因素
很多恶性肿瘤患者都需要进行化学治疗（化疗），抗癌药物在治疗肿瘤的同时也有促癌作用（如烷化剂丝裂霉素、多柔比星等）。同样电离辐射可用于癌症的治疗；也可诱发恶性肿瘤。Hashibe等[31]比较口腔癌为第一原发肿瘤的患者治疗后多原发癌的发生率，结果显示接受放射治疗（放疗）的患者多原发癌的发生率远高于单独手术治疗者。
2.5 内分泌因素
乳腺、睾丸、卵巢等单侧发生癌肿时，对侧发生癌的概率增高；去势治疗对生殖系统多原发癌效果明显[32]。这也提示了内分泌因素对多原发癌的形成有所贡献。他莫昔芬常用于乳腺癌的预防和治疗[33]，但是它的应用显著增加了患者患子宫内膜癌的风险[34]。据Augurana等[35]报道，在8～9年中对4 000余例北欧的乳腺癌患者的随访中发现，应用他莫昔芬者患子宫内膜癌的风险增加4倍。
2.6 环境因素和生活方式
长期暴露在辐射污染的环境中，或有嗜烟 、酗酒等不良生活习惯的人群较易发生多原发恶性肿瘤。对日本长崎原子弹爆炸地区多原发恶性肿瘤患者的研究发现，核辐射与第二原发恶性肿瘤的发生密切相关[36]。消化道和呼吸道分别接受共同的致癌因素刺激，如吸烟、饮酒，这些致癌因素均会导致多原发癌的发生。有研究表明吸烟与重复癌的发病有直接的关系[37]；在先证癌诊断之前吸烟的患者其患第二肿瘤的风险增加[38]。
2.7 肥胖
一项前瞻性队列研究的汇总分析[39]，在确诊之前就超重或者肥胖的结直肠癌幸存者患肥胖相关第二肿瘤的风险比正常体质量的幸存者高，提示超重或肥胖是第二肿瘤发生率增加的危险因素。表明肿瘤患者减肥或控制体质量可降低第二原发肿瘤的发生几率。
2.8 其他因素
如精神心理因素等。在生活压力、不良社会事件、自然灾害等不良因素影响下，人会产生紧张、焦虑、抑郁等对健康不利的精神心理问题，这对多原发癌的发生有一定的作用。有学者提出“心理致癌假说”[40]，慢性心理情绪应激能激活致癌机制；心理因素可以作为独立的致癌物，也可和物理、化学、生物致癌物联合加强致癌作用[41-42]。
3 发病机制
Slaughter等[43]在1953年提出的“区域癌化”学说，即长期暴露于烟酒的上呼吸道、消化道黏膜易在本系统内发生多个原发癌灶或多个部位的癌前病变，从而在先证癌发病的不同时期发生后证癌，即表现为同时性或异时性多原发癌。但也有学者对此提出质疑，认为多原发恶性肿瘤的发生是随机组合的结果，并不能由任何的假说解释[44]。“区域癌化”学说也许只能解释某些特定部位组合（如上呼吸道和消化道）的多原发恶性肿瘤的发生。
肿瘤的多中心性起源学说是多原发癌可能的发病机制，正常人体存在多个肿瘤的易感中心，当受到不同致癌因素作用后，发生癌变的时间、部位及类型均有差异，从而导致不同部位、不同时期和不同类型原发癌的发生。
多原发恶性肿瘤是已经发生癌变的细胞广泛迁移造成的。该假说认为在肿瘤形成后，一些肿瘤细胞破裂脱落入唾液中或者定居到黏膜糜烂的部位，无论是哪种迁移方式，这些携带突变基因的肿瘤祖细胞迁移到新的部位后继续分裂生长，导致多个肿瘤的出现[45]。
随着分子生物学的发展，多原发癌的发病机制在基因研究层面得到进一步揭示，如BRCA1和BRCA2基因的突变、ALDH2基因的失活、微卫星不稳定性、DNA复制错误、17号染色体的数目畸变等[46-47]。微卫星不稳定性和杂合性的损失是肿瘤形成期间细胞获得的分子障碍，基于等位基因变异多态性微卫星标记的新方法可用于多原发肿瘤的诊断[48]。
放、化疗可致基因突变、免疫力下降等，从而导致多原发癌的发生。放射线致癌的可能机制主要有：①直接作用：辐射诱发的突变以缺失为主，抑癌基因是辐射致癌的靶基因[49]。电离辐射导致DNA单链或双链断裂，抑癌基因位点杂和性的丧失，从而诱发细胞突变。②间接作用：电离辐射诱发的基因组不稳定性可使整个基因组处于临界突变状态，使细胞内一些关键的基因突变，导致癌症发生。Sudo等[50] 研究表明，电离辐射能诱发基因组不稳定性，并最终导致癌症的发生。化疗药物导致肿瘤的作用机制可能是化疗药物导致DNA-蛋白质交联或引起DNA链断裂及细胞转化、突变、染色体畸变等[51]。
4 治疗
对于多原发恶性肿瘤的治疗，目前仍无明确的方案。它与转移癌、复发癌不同，并非都是肿瘤晚期，治疗上应采取积极态度。对于重复癌的治疗，文献意见一致认为应采取与单原发癌相同的原则，主张根治性治疗，即根据肿瘤累及的器官、病理类型、临床分期等，在患者自身条件允许的情况下，尽量采取根治性治疗[52-53]。对于不能或不宜手术的多原发恶性肿瘤患者，应采取化疗和放疗为主，联合化疗、生物治疗，中西医结合治疗多学科协作的综合治疗方案。在全身化疗时，也应该尽可能选取能够覆盖多原发癌的方案，以受益最大、损害最小为原则[54]。总体而言，恶性肿瘤是一种非常复杂的疾病，对于多原发恶性肿瘤的治疗需要采取“私人订制”的个体化多学科综合治疗方案，这才是未来根治恶性肿瘤的方向。
5 结语
在临床工作中，对于多原发恶性肿瘤各级医生应该提高警惕，加强对多原发恶性肿瘤发病规律的认识，做到早期诊断、积极治疗，可延长患者的生存期、改善预后。多原发恶性肿瘤的病因及发病机制比较复杂，是多种致癌因素交叉、共同作用的结果，多数研究显示其发病机制主要为以下几点。①遗传易感性及基因突变：有肿瘤家族史的患者多原发恶性肿瘤的发生率高；基因突变，如BRCA1、BRCA2基因的突变、ALDH2基因的失活、微卫星不稳定性等诱发多原发癌。②外源性致癌因素：长期吸烟、饮酒可诱发上呼吸道、消化道的多个原发癌灶；焦虑、抑郁等精神心理因素导致的机体免疫、内分泌功能紊乱可诱导多原发癌的发生。③医源性因素：先证癌的治疗往往涉及化疗药物、放射线、分子靶向治疗等，这些方法的应用在发挥治疗作用的同时可激活其他原癌基因而诱发相应癌细胞的侵袭转移，最终导致后证癌的发生。目前，关于发病机制的多种学说也只能部分解释多原发恶性肿瘤的发生发展，还有待进一步的完善和发展。基因、环境等多种机体内外因素参与了多原发恶性肿瘤的发生发展，多数病因研究以人口为研究基础，研究某个发病因素与特定人群之间的关系，对独立个体而言，多原发恶性肿瘤的病因是混杂出现的。近年来有研究提出关于第二原发肿瘤的多元风险模型，即对某特定部位的第一癌采用多变量相关性研究方法筛选与第二癌发生相关的临床特征，这有助于建立个体化的风险预测工具，有利于临床医生个性化的风险评估和早期进行相关检测，做到早诊断早治疗[55]。在诊断方面，随着基因诊断技术的发展，分子水平的鉴别已成为现实，多原发癌灶间即使组织结构相同，免疫组织化学反应也明显不同，提示通过多种免疫酶标记能反映不同起源的肿瘤的代谢和功能差异，是鉴别多原发癌和转移性肿瘤的好方法[56]。随着对多原发恶性肿瘤发病机制认识的不断提高和医学分子生物学技术的发展，相信在不久的将来在多原发恶性肿瘤的诊治方面会获得进一步突破。
自1889年Billroth[1]首先提出多原发恶性肿瘤的概念后，国内外关于多原发恶性肿瘤的报道越来越多[2-5]。多原发恶性肿瘤，即多原发癌，又称多重癌或重复癌，是指同一个体同时或先后发生2种或2种以上的原发恶性肿瘤[6]。任何器官和系统都可组合发生多原发癌。多原发癌的发生率报道不一，国外发生率为1.6%～10.7%[7]，而国内发生率为0.4%～2.4%[8]，较国外低。多原发恶性肿瘤以50～59岁为高发年龄段[9]。本文通过复习国内外报道，对多原发恶性肿瘤病因及发病机制作一综述。
1 诊断、分类及好发部位
1.1 诊断
病理诊断是肿瘤诊断的金标准。对于多原发恶性肿瘤的诊断标准，1932年Warren和Gates提出的标准是目前公认的[10]：①每一种肿瘤必须经病理证实为恶性；②各个肿瘤独立存在，排除互为转移的可能性；③肿瘤发生在不同部位。至于鉴别诊断，先证癌与后证癌间隔时间多在1～3年内，也是临床上认为肿瘤复发或转移的阶段，此时应加以区别[11-12]。转移癌和复发癌与原发癌是同一性质；而多原发癌是2个或2个以上不同性质的原发肿瘤。由于正电子发射计算机断层显像/CT的高灵敏度和全身显像功能，可使肿瘤患者的第二种原发肿瘤同时显像，这对于多原发恶性肿瘤的诊断具有重要意义，近年来已广泛应用于临床[13]。有学者提出可以通过基于微阵列的比较基因组杂交技术分析转移癌与多原发恶性肿瘤之间基因表达谱的差异来鉴别[14]。也有报道显示利用聚合酶链反应技术联合分析20个多态性微卫星标记可以区分头颈部鳞癌孤立性肺转移和肺原发鳞癌[15]。
1.2 分类
根据数目的多少分为双重癌、三重癌等；在多原发癌中以双重癌多见，国内报道有六重癌[16]。根据时间间隔的长短分为同时性和异时性2种：同时出现或半年内先后发生2种或2种以上不同性质的恶性肿瘤称为同时性原发癌；时间超过半年发生的 2种或2种以上不同性质的恶性肿瘤称为异时性原发癌[17]。当然这种划分并非绝对，因为肿瘤发生的确切时间难以确定，临床工作中只能根据病史、各项检查确定大致确诊时间。
1.3 好发部位
多原发癌的好发部位各文献报道差异较大，其主要原因可能是各地区肿瘤的发生分布及收治情况不同。日本的多原发癌以消化道肿瘤为第1位，其中又以胃癌居多[18]；土耳其有报道称多原发癌先证癌好发部位依次为喉、膀胱和乳腺，次证癌以肺癌最多，其次是乳腺癌和结肠癌[19]；意大利的一项研究表明，第一原发肿瘤好发部位依次为子宫、乳腺、食管、肺，第二原发癌肿瘤为肺、食管、 乳腺、子宫、直肠[20]。国内的相关研究显示，多原发恶性肿瘤的好发器官依次为胃、大肠、肺等[9]；而我国广东地区先证癌发病部位以鼻咽最为常见，其次是大肠 、肺和乳腺，第二癌好发部位依次为大肠、鼻咽、肺和乳腺[21]。
2 发病原因
多原发恶性肿瘤的确切病因目前尚不清楚，可能与以下因素有关。
2.1 遗传因素
有肿瘤家族史的患者重复癌的发生几率增高[22]。癌基因的分子遗传学研究为此提供了证据，例如乳腺癌和卵巢癌具有明显的家族史，这种遗传方式与常染色体显性基因的突变有关，二者均有共同的易感基因BRCA1，携带者10年内发生卵巢癌的累计危险度为12.7%[23]。在某些情况下，多原发肿瘤的类型是高度特异的，这表明它们是遗传起源的，它们也被称作综合征[24]。如结肠癌和子宫内膜癌的Lynch综合征，又称遗传性非息肉性结直肠癌综合征，属常染色体显性遗传性疾病，由DNA错配修复致基因突变引起[25]。
2.2 基因异常
肿瘤的产生是由于抑癌基因发生突变，原癌基因激活成致癌基因，癌细胞不断增生，最终导致肿瘤的发生。肿瘤患者出现第二原发癌的风险比一般人更高[26]。当某患者的第一原发癌被“治愈”后，很可能只是治“标 ”而未治“本 ”，其致癌的基因依然存在。如同一颗定时炸弹，此类患者随时都可出现第二原发肿瘤。有研究表明，同时性和异时性原发肿瘤可能是由相同的前体事件（例如K-ras突变）发起[27]。已经有研究显示，错配修复基因突变引起的微卫星不稳定性在大肠多原发肿瘤的发生发展中起着重要作用[28]。基因异常导致多原发肿瘤的发生，提示针对肿瘤克隆分子事件的靶向治疗有待研究。
2.3 免疫因素
只有在CD4/CD8正常时，机体才能发挥正常抗肿瘤作用。有研究指出，第一原发癌和第二原发癌后的CD4水平没有明显变化，而CD8 均高于正常值，CD4 /CD8均低于正常值；且第二原发癌后的 CD8明显高于第一癌后，CD4 /CD8明显低于第一癌[29]。表明免疫功能的下降与多原发恶性肿瘤的发生发展有密切的关系。有些恶性肿瘤患者器官移植后应用免疫抑制剂后，使自身机体免疫功能下降，重复癌的发病率也随之上升[30]。因此，肿瘤患者可通过增强机体的免疫功能来预防第二肿瘤的发生。
2.4 医源性因素
很多恶性肿瘤患者都需要进行化学治疗（化疗），抗癌药物在治疗肿瘤的同时也有促癌作用（如烷化剂丝裂霉素、多柔比星等）。同样电离辐射可用于癌症的治疗；也可诱发恶性肿瘤。Hashibe等[31]比较口腔癌为第一原发肿瘤的患者治疗后多原发癌的发生率，结果显示接受放射治疗（放疗）的患者多原发癌的发生率远高于单独手术治疗者。
2.5 内分泌因素
乳腺、睾丸、卵巢等单侧发生癌肿时，对侧发生癌的概率增高；去势治疗对生殖系统多原发癌效果明显[32]。这也提示了内分泌因素对多原发癌的形成有所贡献。他莫昔芬常用于乳腺癌的预防和治疗[33]，但是它的应用显著增加了患者患子宫内膜癌的风险[34]。据Augurana等[35]报道，在8～9年中对4 000余例北欧的乳腺癌患者的随访中发现，应用他莫昔芬者患子宫内膜癌的风险增加4倍。
2.6 环境因素和生活方式
长期暴露在辐射污染的环境中，或有嗜烟 、酗酒等不良生活习惯的人群较易发生多原发恶性肿瘤。对日本长崎原子弹爆炸地区多原发恶性肿瘤患者的研究发现，核辐射与第二原发恶性肿瘤的发生密切相关[36]。消化道和呼吸道分别接受共同的致癌因素刺激，如吸烟、饮酒，这些致癌因素均会导致多原发癌的发生。有研究表明吸烟与重复癌的发病有直接的关系[37]；在先证癌诊断之前吸烟的患者其患第二肿瘤的风险增加[38]。
2.7 肥胖
一项前瞻性队列研究的汇总分析[39]，在确诊之前就超重或者肥胖的结直肠癌幸存者患肥胖相关第二肿瘤的风险比正常体质量的幸存者高，提示超重或肥胖是第二肿瘤发生率增加的危险因素。表明肿瘤患者减肥或控制体质量可降低第二原发肿瘤的发生几率。
2.8 其他因素
如精神心理因素等。在生活压力、不良社会事件、自然灾害等不良因素影响下，人会产生紧张、焦虑、抑郁等对健康不利的精神心理问题，这对多原发癌的发生有一定的作用。有学者提出“心理致癌假说”[40]，慢性心理情绪应激能激活致癌机制；心理因素可以作为独立的致癌物，也可和物理、化学、生物致癌物联合加强致癌作用[41-42]。
3 发病机制
Slaughter等[43]在1953年提出的“区域癌化”学说，即长期暴露于烟酒的上呼吸道、消化道黏膜易在本系统内发生多个原发癌灶或多个部位的癌前病变，从而在先证癌发病的不同时期发生后证癌，即表现为同时性或异时性多原发癌。但也有学者对此提出质疑，认为多原发恶性肿瘤的发生是随机组合的结果，并不能由任何的假说解释[44]。“区域癌化”学说也许只能解释某些特定部位组合（如上呼吸道和消化道）的多原发恶性肿瘤的发生。
肿瘤的多中心性起源学说是多原发癌可能的发病机制，正常人体存在多个肿瘤的易感中心，当受到不同致癌因素作用后，发生癌变的时间、部位及类型均有差异，从而导致不同部位、不同时期和不同类型原发癌的发生。
多原发恶性肿瘤是已经发生癌变的细胞广泛迁移造成的。该假说认为在肿瘤形成后，一些肿瘤细胞破裂脱落入唾液中或者定居到黏膜糜烂的部位，无论是哪种迁移方式，这些携带突变基因的肿瘤祖细胞迁移到新的部位后继续分裂生长，导致多个肿瘤的出现[45]。
随着分子生物学的发展，多原发癌的发病机制在基因研究层面得到进一步揭示，如BRCA1和BRCA2基因的突变、ALDH2基因的失活、微卫星不稳定性、DNA复制错误、17号染色体的数目畸变等[46-47]。微卫星不稳定性和杂合性的损失是肿瘤形成期间细胞获得的分子障碍，基于等位基因变异多态性微卫星标记的新方法可用于多原发肿瘤的诊断[48]。
放、化疗可致基因突变、免疫力下降等，从而导致多原发癌的发生。放射线致癌的可能机制主要有：①直接作用：辐射诱发的突变以缺失为主，抑癌基因是辐射致癌的靶基因[49]。电离辐射导致DNA单链或双链断裂，抑癌基因位点杂和性的丧失，从而诱发细胞突变。②间接作用：电离辐射诱发的基因组不稳定性可使整个基因组处于临界突变状态，使细胞内一些关键的基因突变，导致癌症发生。Sudo等[50] 研究表明，电离辐射能诱发基因组不稳定性，并最终导致癌症的发生。化疗药物导致肿瘤的作用机制可能是化疗药物导致DNA-蛋白质交联或引起DNA链断裂及细胞转化、突变、染色体畸变等[51]。
4 治疗
对于多原发恶性肿瘤的治疗，目前仍无明确的方案。它与转移癌、复发癌不同，并非都是肿瘤晚期，治疗上应采取积极态度。对于重复癌的治疗，文献意见一致认为应采取与单原发癌相同的原则，主张根治性治疗，即根据肿瘤累及的器官、病理类型、临床分期等，在患者自身条件允许的情况下，尽量采取根治性治疗[52-53]。对于不能或不宜手术的多原发恶性肿瘤患者，应采取化疗和放疗为主，联合化疗、生物治疗，中西医结合治疗多学科协作的综合治疗方案。在全身化疗时，也应该尽可能选取能够覆盖多原发癌的方案，以受益最大、损害最小为原则[54]。总体而言，恶性肿瘤是一种非常复杂的疾病，对于多原发恶性肿瘤的治疗需要采取“私人订制”的个体化多学科综合治疗方案，这才是未来根治恶性肿瘤的方向。
5 结语
在临床工作中，对于多原发恶性肿瘤各级医生应该提高警惕，加强对多原发恶性肿瘤发病规律的认识，做到早期诊断、积极治疗，可延长患者的生存期、改善预后。多原发恶性肿瘤的病因及发病机制比较复杂，是多种致癌因素交叉、共同作用的结果，多数研究显示其发病机制主要为以下几点。①遗传易感性及基因突变：有肿瘤家族史的患者多原发恶性肿瘤的发生率高；基因突变，如BRCA1、BRCA2基因的突变、ALDH2基因的失活、微卫星不稳定性等诱发多原发癌。②外源性致癌因素：长期吸烟、饮酒可诱发上呼吸道、消化道的多个原发癌灶；焦虑、抑郁等精神心理因素导致的机体免疫、内分泌功能紊乱可诱导多原发癌的发生。③医源性因素：先证癌的治疗往往涉及化疗药物、放射线、分子靶向治疗等，这些方法的应用在发挥治疗作用的同时可激活其他原癌基因而诱发相应癌细胞的侵袭转移，最终导致后证癌的发生。目前，关于发病机制的多种学说也只能部分解释多原发恶性肿瘤的发生发展，还有待进一步的完善和发展。基因、环境等多种机体内外因素参与了多原发恶性肿瘤的发生发展，多数病因研究以人口为研究基础，研究某个发病因素与特定人群之间的关系，对独立个体而言，多原发恶性肿瘤的病因是混杂出现的。近年来有研究提出关于第二原发肿瘤的多元风险模型，即对某特定部位的第一癌采用多变量相关性研究方法筛选与第二癌发生相关的临床特征，这有助于建立个体化的风险预测工具，有利于临床医生个性化的风险评估和早期进行相关检测，做到早诊断早治疗[55]。在诊断方面，随着基因诊断技术的发展，分子水平的鉴别已成为现实，多原发癌灶间即使组织结构相同，免疫组织化学反应也明显不同，提示通过多种免疫酶标记能反映不同起源的肿瘤的代谢和功能差异，是鉴别多原发癌和转移性肿瘤的好方法[56]。随着对多原发恶性肿瘤发病机制认识的不断提高和医学分子生物学技术的发展，相信在不久的将来在多原发恶性肿瘤的诊治方面会获得进一步突破。