引用本文： 谭惠文, 周运霞, 余叶蓉, 王椿, 张祥迅. 糖尿病酮症和酮症酸中毒患者临床异质性和自身免疫状况分析. 华西医学, 2016, 31(6): 1019-1022. doi: 10.7507/1002-0179.201600274 复制
糖尿病酮症酸中毒（DKA）是糖尿病患者最常见的急性并发症之一，严重影响患者的健康甚至危及生命[1]。DKA不仅在经典1型糖尿病（T1DM）患者中容易发生，部分2型糖尿病（T2DM）患者在感染、应激等状况下也可能发生糖尿病酮症（DK）或DKA[2]。近年来，一类以自发性酮症起病的糖尿病开始引起人们的注意和重视，相关报道日益增多[3-5]。这类患者起病方式类似T1DM，但同时兼备部分T2DM的临床特征（如肥胖、糖尿病家族史），这类不典型糖尿病（ADM）被命名为酮症倾向糖尿病（KPD）[6]。目前国内尚缺乏糖尿病患者DK/DKA的临床流行病学资料，也缺乏对于这类兼备T1DM和T2DM临床特点的KPD的深入研究[7]。本研究通过回顾性分析我院住院DK/DKA患者的资料，探讨DK/DKA患者的临床特征和自身免疫特点，为糖尿病尤其是KPD的临床分型和治疗方案制定提供参考。
1 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性分析2000年1月1日－2008年12月31日我院住院DK/DKA患者的临床资料。DK符合以下标准：① 符合1999年世界卫生组织糖尿病诊断标准或既往明确诊断糖尿病；② 尿糖阳性且尿酮体≥+++，和（或）血β羟基丁酸≥0.35 mmo/L。DKA符合以下标准：① 血糖＞13.9 mmol/L（250 mg/dL氧化酶法）；② 血气分析：pH值＜7.35，碳酸氢根离子＜20 mmol/L，且尿酮≥+++或血β羟基丁酸≥0.35 mmol/L。
1.2 方法
通过医院信息系统检索我院病案信息管理系统中符合DK或DKA诊断的住院患者信息，根据初筛患者的住院号于病案科逐一查阅病历，并填写调查登记表。登记表内容包括：患者一般情况（姓名、性别、年龄、职业、文化程度、身高、体质量、腰围、腰臀比等），DK/DKA发病原因和糖尿病分型（分为T1DM、T2DM、妊娠糖尿病、特殊类型糖尿病糖尿病以及难以分型的ADM），糖尿病家族史，入院时血气分析、血糖、血脂，以及自身抗体包括胰岛细胞抗体（ICA）、胰岛素抗体（IAA）和谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）等实验室检查结果。分析DK/DKA患者的性别、年龄构成，DK/DKA诱因，比较ADM伴DK/DKA患者与经典T1DM、T2DM伴DK/DKA的临床生物化学特征和糖尿病相关自身抗体分布的差异。
1.3 统计学方法
采用Epidata 3.0软件双输录入数据并转换为Excel文件，数据的统计学处理采用SAS 9.0软件。正态分布的数据采用均数±标准差表示，组间比较采用方差分析；率的比较用χ2检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 人口学资料和一般情况
2000年1月1日－2008年12月31日我院住院糖尿病患者共51 304例次，其中诊断包含DK/DKA者共1 710例（男926例，女784例）。除外 8例（0.5%）妊娠糖尿病和47例（2.7%）特殊类型糖尿病，共257例（15.0%）诊断为T1DM，883例（51.6%）诊断为T2DM，另有515例（30.1%）DK/DKA患者未明确分型（ADM）。ADM组患者平均（47.79±14.20）岁，介于T1DM和T2DM组之间；ADM组男女比例为1.54︰1，其男性患者占60.58%，高于T1DM和T2DM组（P＜0.05）。男性DK/DKA住院患者以青壮年居多，年龄在30～49岁的中青年男性DK/DKA患者构成比达40.3%，高于同龄的女性患者的构成比（27.0%，P＜0.05），该年龄段男性（373例）多于女性（212例），男女比例达1.76︰1。ADM组患者体质量指数（BMI）和腰围与T2DM组接近（P=0.374、0.933），高于T1DM组（P＜0.001）。AMD患者糖尿病家族史与T2DM组接近（P=0.939）。见表 1。
表1
不同类型DK/DKA患者的人口学资料和临床特征
2.2 DK/DKA诱因
T1DM患者自发性DK/DKA居多（48.64%），其次是感染（17.51%）和胰岛素治疗中断（10.12%）的所诱发DK/DKA。T2DM患者发生DK/DKA首要诱因是感染（47.11%），其中以呼吸道和泌尿道感染最为常见，其他诱因还包括甲状腺功能亢进、手术、外伤、酗酒、饮食不当、上消化道出血、急性胰腺炎及心脑血管意外等。约1/3的T2DM患者发生DK/DKA无明确诱因或诱因不详。无明确诱因的酮症倾向在ADM组患者最为突出。
2.3 各组患者生物化学指标比较
3组DK/DKA患者入院时的空腹血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）水平均升高，但组间差异无统计学意义（P＞0.05）；ADM组患者的血脂水平除高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）较T1DM组患者差异有统计学意义（P＜0.05），三酰甘油、总胆固醇以及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平与T1DM和T2DM组患者的差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 2。
表2
不同类型DK/DKA患者的血糖和血脂结果（2.4 自身抗体情况
ADM组患者GADA阳性率为4.37%，远低于T1DM组（13.79%，P＜0.001），与T2DM组接近（2.69%，P=0.79）；然而ADM组患者ICA和IAA的抗体阳性率高于T2DM组（P＜0.05）。见表 3。
表3
不同类型DK/DKA患者的自身抗体阳性检查结果[例（%）]
3 讨论
本研究通过回顾性分析我院近10年住院DK/DKA患者病案资料显示，我院DK/DKA住院患者人次占住院糖尿病患者总人次的2.3%～5.5%，与长庚医院Chen等[8]报道相近。尽管理论上男性和女性罹患T1DM和T2DM的风险无显著差别[9]，但是近年来研究数据显示，男性和女性糖尿病患者发生DKA风险存在性别差异，初诊糖尿病患者中男性发生DKA风险更高[10]。本研究结果显示DK/DKA住院糖尿病患者男性多于女性，其中男性DK/DKA住院患者以30～49岁多见，其构成比远高于同龄的女性患者的构成比。国内外文献报道，DK/DKA糖尿病患者中男性和女性的比例从1.2︰1～6︰1不等[11-12]。本研究中也显示出这一性别不均衡现象，AMD组男女比例达1.5︰1。为什么初诊DK/DKA住院患者青壮年男性居多？一种可能的解释是青壮年男性初发糖尿病患者在发病起始阶段不重视而忽略身体不适症状等提示信号，未及时就诊最终导致DK甚至DKA[11]。生活方式的差异也是导致这种性别不均衡现象的原因之一[12]。还有研究认为男性和女性的体脂含量和分布差异及性激素水平差别可能导致这一性别不均衡现象[13]。
本研究结果显示，不仅T1DM患者容易发生DK或DKA，T2DM患者也容易发生DK/DKA。既往文献报道，感染和药物使用不当（包括口服降糖药物使用不当和胰岛素的停用或中断）是导致T2DM患者发生DK/DKA的两大重要诱因，另有约20%的DK/DKA糖尿病患者无确切诱因[14-15]。本研究显示在T2DM住院DK/DKA患者发生酮症诱因中，感染居于首位，其中以呼吸道和泌尿道感染最为常见[16]。但值得注意的是AMD组约有1/3的DK/DKA患者无明确诱因。既往文献报道，约25%的DKA患者无确切诱因[16]。肥胖和超重及脂肪肝在这类患者较为普遍，肝脏是酮体生成的主要器官，腹内脂肪的异位沉积除了导致酮体来源增加外还可能因累及肝脏便长链脂肪酸代谢障碍而导致酮体生成增加。脂肪异位沉积或肝脏脂肪变性是否是这类糖尿病患者酮症倾向潜在诱因？答案尚不清楚。目前的研究结果提示这类无明确诱因且无自身免疫证据的初诊DK/DKA患者可能是在遗传和环境的多重因素影响下出现自发性酮症倾向[13]。
本研究还发现DK/DKA患者起病急性期均存在显著的糖脂代谢紊乱，高血糖和高三酰甘油血症较为显著，考虑与胰岛素的绝对或相对缺乏有关。糖尿病相关的自身抗体诸如ICA、IAA、GADA等的检测对于自身免疫损伤β细胞所致的经典T1DM具有重要的诊断价值[17]。本研究自身抗体检测结果显示，ADM组患者GADA阳性率与T2DM组接近，但明显低于DK/DKA的T1DM组。AMD或KPD患者往往无典型T1DM的血清自身免疫标志物和易感基因证据，临床特征更接近经典T2DM[18]。事实上有时很难将T1DM与T2DM截然区分开来，糖尿病作为连续的疾病谱，T1DM和T2DM有时可存在交叉重叠，如T1DM和T2DM可共存于一个家族之中、两者均可能发生DK/DKA；T1DM患者亦有肥胖或超重患者存在，部分T2DM患者中可检测出ICA或GADA自身抗体以及需要外源性补充胰岛素控制血糖等[19]。这类兼备T1DM和T2DM临床特征的初诊DK/DKA患者的存在对于临床医生的判断是一个较大的考验，目前正是缺乏对这类KPD的病因的了解才出现关于其分型诸多争议，明确病因，有助于准确分型和合理治疗策略的制定[20]。
本研究为回顾性分析，存在一些不足。首先本研究纳入我院住院患者病案，为单中心的临床资料，可能存在一定的选择偏倚，但由于我院每年住院糖尿病患者人次较多，本研究反映糖尿病住院DK/DKA患者的临床特征仍具有一定价值。其次，本研究DK/DKA患者的临床分型是记录的患者的出院诊断，未分型DK/DKA患者由于兼备T1DM和T2DM部分特征导致其分型困难，也不除外部分T2DM患者和（或）自身免疫性T1DM未能确切分型的可能。最后，值得注意的是这类DKA患者的抗体检测率还有待提高，由于部分患者的资料不完整导致无法反映DKA患者自身免疫状况的全貌，提示我们以后临床工作任重道远，还需更加注重细节。
综上，DK/DKA不仅在T1DM患者发生，在T2DM患者也可发生。DK/DKA患者存在较大的临床异质性，仅从临床特征和生物化学指标难以判别初诊DK/DKA患者的分型，自身抗体检测对于异质性较大的无明显诱因出现DK/DKA的初诊糖尿病患者的合理分型具有一定的参考价值，在此基础上进一步结合空腹C肽测定和葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能测定有助于治疗方案的制定和β细胞功能演变的预测。如何准确评估酮症倾向的初发糖尿病患者β细胞功能和如何分型及制定合理治疗方案以维持良好的血糖控制和保证这类KPD患者长期的获益，是值得我们进一步探讨的课题。
糖尿病酮症酸中毒（DKA）是糖尿病患者最常见的急性并发症之一，严重影响患者的健康甚至危及生命[1]。DKA不仅在经典1型糖尿病（T1DM）患者中容易发生，部分2型糖尿病（T2DM）患者在感染、应激等状况下也可能发生糖尿病酮症（DK）或DKA[2]。近年来，一类以自发性酮症起病的糖尿病开始引起人们的注意和重视，相关报道日益增多[3-5]。这类患者起病方式类似T1DM，但同时兼备部分T2DM的临床特征（如肥胖、糖尿病家族史），这类不典型糖尿病（ADM）被命名为酮症倾向糖尿病（KPD）[6]。目前国内尚缺乏糖尿病患者DK/DKA的临床流行病学资料，也缺乏对于这类兼备T1DM和T2DM临床特点的KPD的深入研究[7]。本研究通过回顾性分析我院住院DK/DKA患者的资料，探讨DK/DKA患者的临床特征和自身免疫特点，为糖尿病尤其是KPD的临床分型和治疗方案制定提供参考。
1 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性分析2000年1月1日－2008年12月31日我院住院DK/DKA患者的临床资料。DK符合以下标准：① 符合1999年世界卫生组织糖尿病诊断标准或既往明确诊断糖尿病；② 尿糖阳性且尿酮体≥+++，和（或）血β羟基丁酸≥0.35 mmo/L。DKA符合以下标准：① 血糖＞13.9 mmol/L（250 mg/dL氧化酶法）；② 血气分析：pH值＜7.35，碳酸氢根离子＜20 mmol/L，且尿酮≥+++或血β羟基丁酸≥0.35 mmol/L。
1.2 方法
通过医院信息系统检索我院病案信息管理系统中符合DK或DKA诊断的住院患者信息，根据初筛患者的住院号于病案科逐一查阅病历，并填写调查登记表。登记表内容包括：患者一般情况（姓名、性别、年龄、职业、文化程度、身高、体质量、腰围、腰臀比等），DK/DKA发病原因和糖尿病分型（分为T1DM、T2DM、妊娠糖尿病、特殊类型糖尿病糖尿病以及难以分型的ADM），糖尿病家族史，入院时血气分析、血糖、血脂，以及自身抗体包括胰岛细胞抗体（ICA）、胰岛素抗体（IAA）和谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）等实验室检查结果。分析DK/DKA患者的性别、年龄构成，DK/DKA诱因，比较ADM伴DK/DKA患者与经典T1DM、T2DM伴DK/DKA的临床生物化学特征和糖尿病相关自身抗体分布的差异。
1.3 统计学方法
采用Epidata 3.0软件双输录入数据并转换为Excel文件，数据的统计学处理采用SAS 9.0软件。正态分布的数据采用均数±标准差表示，组间比较采用方差分析；率的比较用χ2检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 人口学资料和一般情况
2000年1月1日－2008年12月31日我院住院糖尿病患者共51 304例次，其中诊断包含DK/DKA者共1 710例（男926例，女784例）。除外 8例（0.5%）妊娠糖尿病和47例（2.7%）特殊类型糖尿病，共257例（15.0%）诊断为T1DM，883例（51.6%）诊断为T2DM，另有515例（30.1%）DK/DKA患者未明确分型（ADM）。ADM组患者平均（47.79±14.20）岁，介于T1DM和T2DM组之间；ADM组男女比例为1.54︰1，其男性患者占60.58%，高于T1DM和T2DM组（P＜0.05）。男性DK/DKA住院患者以青壮年居多，年龄在30～49岁的中青年男性DK/DKA患者构成比达40.3%，高于同龄的女性患者的构成比（27.0%，P＜0.05），该年龄段男性（373例）多于女性（212例），男女比例达1.76︰1。ADM组患者体质量指数（BMI）和腰围与T2DM组接近（P=0.374、0.933），高于T1DM组（P＜0.001）。AMD患者糖尿病家族史与T2DM组接近（P=0.939）。见表 1。
表1
不同类型DK/DKA患者的人口学资料和临床特征
2.2 DK/DKA诱因
T1DM患者自发性DK/DKA居多（48.64%），其次是感染（17.51%）和胰岛素治疗中断（10.12%）的所诱发DK/DKA。T2DM患者发生DK/DKA首要诱因是感染（47.11%），其中以呼吸道和泌尿道感染最为常见，其他诱因还包括甲状腺功能亢进、手术、外伤、酗酒、饮食不当、上消化道出血、急性胰腺炎及心脑血管意外等。约1/3的T2DM患者发生DK/DKA无明确诱因或诱因不详。无明确诱因的酮症倾向在ADM组患者最为突出。
2.3 各组患者生物化学指标比较
3组DK/DKA患者入院时的空腹血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）水平均升高，但组间差异无统计学意义（P＞0.05）；ADM组患者的血脂水平除高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）较T1DM组患者差异有统计学意义（P＜0.05），三酰甘油、总胆固醇以及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平与T1DM和T2DM组患者的差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 2。
表2
不同类型DK/DKA患者的血糖和血脂结果（2.4 自身抗体情况
ADM组患者GADA阳性率为4.37%，远低于T1DM组（13.79%，P＜0.001），与T2DM组接近（2.69%，P=0.79）；然而ADM组患者ICA和IAA的抗体阳性率高于T2DM组（P＜0.05）。见表 3。
表3
不同类型DK/DKA患者的自身抗体阳性检查结果[例（%）]
3 讨论
本研究通过回顾性分析我院近10年住院DK/DKA患者病案资料显示，我院DK/DKA住院患者人次占住院糖尿病患者总人次的2.3%～5.5%，与长庚医院Chen等[8]报道相近。尽管理论上男性和女性罹患T1DM和T2DM的风险无显著差别[9]，但是近年来研究数据显示，男性和女性糖尿病患者发生DKA风险存在性别差异，初诊糖尿病患者中男性发生DKA风险更高[10]。本研究结果显示DK/DKA住院糖尿病患者男性多于女性，其中男性DK/DKA住院患者以30～49岁多见，其构成比远高于同龄的女性患者的构成比。国内外文献报道，DK/DKA糖尿病患者中男性和女性的比例从1.2︰1～6︰1不等[11-12]。本研究中也显示出这一性别不均衡现象，AMD组男女比例达1.5︰1。为什么初诊DK/DKA住院患者青壮年男性居多？一种可能的解释是青壮年男性初发糖尿病患者在发病起始阶段不重视而忽略身体不适症状等提示信号，未及时就诊最终导致DK甚至DKA[11]。生活方式的差异也是导致这种性别不均衡现象的原因之一[12]。还有研究认为男性和女性的体脂含量和分布差异及性激素水平差别可能导致这一性别不均衡现象[13]。
本研究结果显示，不仅T1DM患者容易发生DK或DKA，T2DM患者也容易发生DK/DKA。既往文献报道，感染和药物使用不当（包括口服降糖药物使用不当和胰岛素的停用或中断）是导致T2DM患者发生DK/DKA的两大重要诱因，另有约20%的DK/DKA糖尿病患者无确切诱因[14-15]。本研究显示在T2DM住院DK/DKA患者发生酮症诱因中，感染居于首位，其中以呼吸道和泌尿道感染最为常见[16]。但值得注意的是AMD组约有1/3的DK/DKA患者无明确诱因。既往文献报道，约25%的DKA患者无确切诱因[16]。肥胖和超重及脂肪肝在这类患者较为普遍，肝脏是酮体生成的主要器官，腹内脂肪的异位沉积除了导致酮体来源增加外还可能因累及肝脏便长链脂肪酸代谢障碍而导致酮体生成增加。脂肪异位沉积或肝脏脂肪变性是否是这类糖尿病患者酮症倾向潜在诱因？答案尚不清楚。目前的研究结果提示这类无明确诱因且无自身免疫证据的初诊DK/DKA患者可能是在遗传和环境的多重因素影响下出现自发性酮症倾向[13]。
本研究还发现DK/DKA患者起病急性期均存在显著的糖脂代谢紊乱，高血糖和高三酰甘油血症较为显著，考虑与胰岛素的绝对或相对缺乏有关。糖尿病相关的自身抗体诸如ICA、IAA、GADA等的检测对于自身免疫损伤β细胞所致的经典T1DM具有重要的诊断价值[17]。本研究自身抗体检测结果显示，ADM组患者GADA阳性率与T2DM组接近，但明显低于DK/DKA的T1DM组。AMD或KPD患者往往无典型T1DM的血清自身免疫标志物和易感基因证据，临床特征更接近经典T2DM[18]。事实上有时很难将T1DM与T2DM截然区分开来，糖尿病作为连续的疾病谱，T1DM和T2DM有时可存在交叉重叠，如T1DM和T2DM可共存于一个家族之中、两者均可能发生DK/DKA；T1DM患者亦有肥胖或超重患者存在，部分T2DM患者中可检测出ICA或GADA自身抗体以及需要外源性补充胰岛素控制血糖等[19]。这类兼备T1DM和T2DM临床特征的初诊DK/DKA患者的存在对于临床医生的判断是一个较大的考验，目前正是缺乏对这类KPD的病因的了解才出现关于其分型诸多争议，明确病因，有助于准确分型和合理治疗策略的制定[20]。
本研究为回顾性分析，存在一些不足。首先本研究纳入我院住院患者病案，为单中心的临床资料，可能存在一定的选择偏倚，但由于我院每年住院糖尿病患者人次较多，本研究反映糖尿病住院DK/DKA患者的临床特征仍具有一定价值。其次，本研究DK/DKA患者的临床分型是记录的患者的出院诊断，未分型DK/DKA患者由于兼备T1DM和T2DM部分特征导致其分型困难，也不除外部分T2DM患者和（或）自身免疫性T1DM未能确切分型的可能。最后，值得注意的是这类DKA患者的抗体检测率还有待提高，由于部分患者的资料不完整导致无法反映DKA患者自身免疫状况的全貌，提示我们以后临床工作任重道远，还需更加注重细节。
综上，DK/DKA不仅在T1DM患者发生，在T2DM患者也可发生。DK/DKA患者存在较大的临床异质性，仅从临床特征和生物化学指标难以判别初诊DK/DKA患者的分型，自身抗体检测对于异质性较大的无明显诱因出现DK/DKA的初诊糖尿病患者的合理分型具有一定的参考价值，在此基础上进一步结合空腹C肽测定和葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能测定有助于治疗方案的制定和β细胞功能演变的预测。如何准确评估酮症倾向的初发糖尿病患者β细胞功能和如何分型及制定合理治疗方案以维持良好的血糖控制和保证这类KPD患者长期的获益，是值得我们进一步探讨的课题。
