滤泡辅助性 T 细胞（Tfh）是近年来发现的辅助 B 细胞发生体液免疫的一类新的 CD4+T 细胞亚群，其具有特异的细胞识别表位（CD4+CXCR5+）和主要的信号传导分子（BCL-6、诱导性协同共刺激分子、程序性细胞死亡蛋白-1），并能分泌一系列细胞因子 [白细胞介素（IL）-21、IL-6、IL-27 等 ]。Tfh 在 B 细胞的发育、分化，抗体的产生和类型转换以及生发中心的形成中发挥重要作用。Tfh 细胞数量及其效应分子的异常与多种自身免疫性疾病密切相关，系统性红斑狼疮（SLE）是一种发病率较高的典型的自身免疫性疾病。该文主要综述了 Tfh 细胞的特征、功能、分化发育及其与 SLE 的关系，深入研究 Tfh 细胞可能为治疗 SLE 发现新的治疗靶点和方向。
引用本文： 赵娟, 李立新, 武永康. 滤泡辅助性T细胞及其与系统性红斑狼疮关系的研究进展. 华西医学, 2016, 31(6): 1142-1146. doi: 10.7507/1002-0179.201600309 复制
滤泡辅助性T细胞（Tfh）细胞是位于B细胞滤泡中的一类CD4+ T细胞亚群，其首次在人类扁桃体内被发现[1]，扁桃体内的免疫细胞持续受外来抗原的刺激，使免疫细胞增殖进而形成生发中心，B细胞在生发中心增殖、分化、成熟，形成记忆B细胞和长寿浆细胞[2]。近年来，Tfh细胞在辅助B细胞和自身免疫反应方面的作用引起了广泛关注[3]，虽然Tfh细胞与其他CD4+ T细胞亚群有共同表位和功能性质，但Tfh细胞可通过其自身特异的信号分子而被识别。机体对自身抗原产生免疫反应进而导致自身组织损害所引起的疾病称为自身免疫性疾病（AID），AID发生时，在Tfh细胞过度增殖的影响下，B细胞大量活化，产生大量病理性自身抗体，引发免疫性炎症和组织损伤。本文主要阐述Tfh细胞的特征、功能、分化及其在系统性红斑狼疮（SLE）中的作用。
1 Tfh细胞主要的相关分子标志物及其作用
Tfh细胞因其特殊的细胞表位、细胞因子谱以及信号传导分子已被确定为一类特定的T辅助细胞亚群[4-5]。Tfh细胞表达的几种细胞表面分子在Tfh细胞的迁移、分化、发育、功能等方面发挥重要作用。此外，Tfh细胞对B细胞的分化也有重要作用，能辅助B细胞产生高亲和力的抗体，当抗体产生过多或者过少时，均可导致免疫调节紊乱，造成AID[6]。而Tfh细胞的生物功能依赖于其表达的各种功能分子。
1.1 CXC趋化因子受体5（CXCR5）
CXCR5参与Tfh细胞的归巢。在生发中心形成的过程中，Tfh细胞持续高表达CXCR5，与其配体CXCL13特异性结合，使Tfh细胞从外周淋巴器官迁移到生发中心，有利于其与淋巴滤泡中抗原致敏的B细胞相互作用。此外，CXCR5作为T细胞主要组织相容性抗原Ⅱ（MHCⅡ）分子受体，在限制性辅助同源B细胞方面发挥重要作用[7]。
1.2 诱导性协同共刺激分子（ICOS）
ICOS是CD28分子家族的一员，它与表达在抗原提呈细胞表面的配体ICOSL结合，传递共刺激信号，ICOS在Tfh细胞的发育、记忆B细胞形成和抗体产生、生发中心形成以及白细胞介素（IL）-21的产生方面发挥重要作用[8]。缺乏ICOS的小鼠模型体内Tfh细胞数量明显减少，这将影响生发中心的形成，并造成B细胞成熟和免疫球蛋白（Ig）类型转换的缺陷[9]。
1.3 程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）
PD-1也是CD28家族的一个成员，通常被认为是由T细胞表达的一种抑制性受体，在慢性病毒感染和癌症发生时，PD-1与其相应配体结合，传递抑制性信号，促进T细胞自身耐受和CD8细胞毒性T细胞凋亡[10]。与其他T细胞亚群相比，Tfh细胞能高表达PD-1，与生发中心B细胞表面的配体PD-1L结合后，可抑制B细胞增殖、分化，促进生发中心的形成，PD-1通过这种调节可影响生发中心的大小和数量[11]。
1.4 CD40受体
Tfh细胞还能够通过其表面分子CD40配体（CD40L）与B细胞发生作用。作为肿瘤坏死因子家族中的一员，CD40L与B细胞表面CD40结合以后，能促进Ig类型转化和B细胞活化[12]。CD40L缺陷的患者体内严重缺乏记忆B细胞和生发中心[13]。值得一提的是，CD40L在CD4+ T辅助细胞中都能广泛表达。
1.5 细胞因子
Tfh细胞能分泌一系列独特的细胞因子（如IL-21、IL-10）和其他可溶性因子（CXCL13等）[14-15]。其中IL-21是Tfh细胞发挥生物功能最主要的细胞因子，它对Tfh细胞的发育，B细胞的增殖、分化以及Ig的类型转化有着重要作用[16-17]。IL-21是通过自分泌的形式诱导Tfh细胞的分化[18]，此外，IL-21还能够协同IL-6和B细胞活化因子调节B、T细胞的分化[19]。
1.6 B细胞淋巴瘤-6（BCL-6）信号转导分子
BCL-6信号转导分子是一个原癌基因编码的锌指状转录因子，可抑制DNA转录。近年来，普遍认为BCL-6可影响Tfh细胞分化及其信号分子的表达，并能促进CD4+ T细胞分化为记忆细胞，从而成为Tfh细胞主要的转录调节因子[20]。BCL-6缺陷的小鼠体内生发中心和Tfh细胞数量明显减少，机体不能对外来抗原产生相应免疫应答[21]，这表明BCL-6对Tfh细胞分化和生发中心B细胞发育有至关重要的作用。有研究指出Blimp-1对BCL-6有拮抗作用，Blimp-1在其他的非Tfh细胞的CD4+ T细胞上高表达，促进其增殖和分化，但对BCL-6的表达和Tfh细胞的分化有抑制作用[22]。
2 Tfh细胞的发育、分化及其调节
2.1 Tfh细胞的发育及其调节
Tfh细胞在外周淋巴器官中产生与发育。初始T细胞高表达趋化因子受体CCR7及P选择素糖蛋白配体1（PSGL-1），其与相应配体CCL19和CCL21结合后，进入外周淋巴器官副皮质的T细胞区[23]。初始T细胞接受树突状细胞提呈的抗原后，高表达CXCR5和BCL-6，同时下调CCR7和PSGL-1的表达。CXCR5和BCL-6可与B细胞表面相应受体如CXCL13结合，在CXCL13的趋化下，初始T细胞迁移至淋巴滤泡边缘，与同源抗原刺激后的B细胞相互作用而成熟，形成Tfh细胞[24]。除了Tfh细胞自身表达的CXCR5外，B细胞对于Tfh 细胞的迁移也是必不可少的。B细胞受滤泡中树突状细胞和巨噬细胞递呈的抗原刺激而活化，通过上调CCR7迁移至淋巴滤泡边缘[25]。有研究表明，B细胞可自身表达ICOSL并与Tfh细胞的ICOS相互作用，从而辅助Tfh细胞迁移至T-B细胞区，若抑制B细胞ICOSL的表达，则Tfh细胞的发育和正常的生发中心反应都将被破坏[26]。Tfh细胞与抗原活化B细胞通过各种表面分子和细胞因子在淋巴滤泡中相互靠近并发生作用，促进Tfh细胞发育成熟，并产生相应抗体，发生抗体类型转换，最终形成记忆B细胞和长寿浆细胞。
2.2 Tfh细胞的分化及其调节
CD4+ T细胞的分化取决于微环境中的各类分子，包括B细胞分泌的信号分子和影响T细胞相关分子表达、决定T细胞分化亚群的细胞因子。现在普遍认为Tfh细胞的分化主要取决于BCL-6，Tfh细胞选择性表达BCL-6，它对Tfh 细胞的分化有着重要调控作用[27]，高表达的BCl-6可以促进Tfh细胞表型形成，初始T细胞接受树突状细胞递呈的抗原及ICOS的刺激信号，并且在合适细胞因子的信号条件下，包括负性信号：IL-2和STAT5下调[28]和正性信号：IL-21-STAT3、IL-6-STAT1/STAT3及PI3K上调[29]，初始T细胞开始高表达BCL-6。BCL-6会抑制其他Th细胞亚群相关分子的表达，阻止初始T细胞向其他细胞亚群分化[30]。此外，BCL-6还会诱导Tfh细胞相关基因的表达，包括CXCR5、PD-1和CXCR4等，其作用机制可能与其抑制相关微小RNA（miRNA）的表达有关[31]。最近有研究表明，miRNA-17-92和miRNA-10a两种miRNA参与了Tfh细胞的分化，miRNA-17-92可诱导BCL-6的表达，促进Tfh细胞的分化，miRNA-10a则抑制BCL-6的表达。miRNA是一类与免疫细胞分化有关的功能性单链RNA（ssRNA）[32]。miRNA-17-92可以引起转基因小鼠体内BCL-6自发性表达，促进Tfh细胞分化和生发中心的形成，相反，miRNA-17-92缺陷的小鼠Tfh细胞的分化则受严重影响[33]。反过来，miRNA-17-92也受BCL-6的调节，过度表达BCL-6会抑制miRNA-17-92的表达和Tfh细胞的分化[34]。同时，miRNA-17-92还能通过抑制RORα的表达来抑制其他T细胞亚群的分化[33]。除此之外，T调节细胞（Treg）特异性表达miRNA-10a，并抑制BCL-6的表达，一些iTreg细胞迁移至生发中心后有Tfh细胞表位，miRNA-10的表达可以下调这些诱导调节性T细胞（iTreg），从而抑制iTreg转化为Tfh细胞[35]。
3 Tfh细胞在SLE中的作用
SLE的发病机制尚不明确，其致病的核心因素被认为是患者体内的T、B细胞高度活化导致了高亲和力致病抗体的产生。Tfh细胞的分布、数量及功能的异常均可导致免疫系统的紊乱，引发自身免疫性疾病。大量研究表明Tfh细胞在SLE的发病机制中发挥重要作用。
3.1 Tfh细胞在SLE发病机制中的作用
许多SLE小鼠模型体内会自发形成大量生发中心并产生自身抗体，如抗双链DNA（dsDNA）抗体和抗核抗体（ANA），研究证明Tfh细胞分化异常和活性调节紊乱诱导了狼疮小鼠模型的形成[36-37]。普遍认为，Tfh细胞是通过产生细胞因子和共刺激分子来参与SLE的发生的[38]。有研究发现，外周血中的Tfh样细胞（CD4+ CXCR5+）在SLE患者体内明显增多，它与生发中心Tfh细胞有相同的表位与功能，并且其数量与浆母细胞数量、血清抗dsDNA和ANA水平正相关[39]。SLE患者体内IL-21的表达与健康人群相比明显升高，并且Tfh细胞相关的其他功能分子如CXCL13、B细胞活化因子（BAFF）等也明显增多[40]。这与赵洁等[41]的研究结果一致，CXCL13表达增多将诱导大量Tfh细胞迁移到到淋巴滤泡中心，过度激活B细胞，进而产生大量自身抗体而造成免疫损伤。IL-21则能促进Ｂ细胞分泌各种类型的抗体，包括IgG1、IgG2、IgA和IgM，诱导AID的发生[42-43]。有研究发现，SLE患者皮损处活体组织检查显示IL-21 mRNA表达明显增高，同时IL-21R的表达亦增高，这表明IL-21介导了Tfh在SLE中的致病作用[44]。且活动性SLE患者外周血CXCR5 mRNA的表达和IL-17水平均高于对照组，且SLE患者外周血Tfh水平与CXCR5 mRNA的表达和SLE疾病活动指数正相关，与补体C3水平负相关[45]。高表达的IL-17与B细胞表面的IL-17受体结合，可导致B细胞过度活化，从而导致自身抗体的过量产生，表明SLE患者体内存在Tfh分布、数量及功能异常。Tfh及其表面分子CXCR5、CXCL13、BAFF和细胞因子IL-21、IL-17都可能参与了SLE的发病过程，且与疾病活动性、补体水平及ANA滴度等均有密切关系。
除此之外，Tfh细胞高水平表达共刺激分子如 CD40L，ICOS和PD-1，这可能为活化抗原提呈细胞提供了信号，进而导致异常突变B细胞产生大量自身抗体，Tfh细胞产生的IL-6和IL-21等也能促进B细胞的分化和发育。SLE患者外周血Tfh相关功能分子（如PD-1）明显增加，这些分子不随时间、疾病活动性、或者免疫抑制剂等治疗而改变，但与抗体的种类、滴度和内脏器官受损伤的严重程度相关[37]。将外周血Tfh细胞按细胞表位分为Tfh17（CXCR3-CCR6+）、Tfh1（CXCR3+ CCR6-）和Tfh2（CXCR3-CCR6-），研究发现Tfh2细胞亚群在活动性SLE患者外周血中数量明显增多，而Tfh1亚群比例明显较少[46]。Tfh1与Tfh2细胞亚群数量的变化与患者血浆中高水平的IgG抗体产生密切相关。此外，Tfh2细胞亚群数量与表达IL-21R的双阴性记忆B细胞（CD27- IgD- CD19+）数量、SLE患者疾病活动性正相关，这都表明Tfh2细胞亚群在SLE患者发病机制中发挥重要作用。
Tfh细胞大量生成与抗dsDNA抗体的过度表达、内脏器官的损伤密切相关。Tfh细胞的大量产生可能是破坏机体对生发中心自我活化B细胞耐受的主要原因，Tfh细胞为自我活化B细胞提供关键辅助作用，同时可逃避生发中心的耐受机制，造成高水平病理性自身抗体产生，如抗dsDNA抗体。而在正常人体内生发中心可以抑制B细胞的自我活化，从而产生耐受[47]。有研究证明Tfh细胞的增多与进展期SLE患者外周血中调节性B细胞（Breg，又称B10细胞）比例明显增高有关，这可能是因为Tfh细胞分泌的IL-21促进了IL-10的产生，促进Breg的分化，而在疾病缓解期，Breg细胞数量随之减少，表明Tfh细胞与Breg细胞之间存在正反馈调节，SLE的发生与Tfh细胞的调节和B10细胞亚群有关[48]。综上所述，Tfh细胞参与SLE发病机制的方式很多，但其具体作用机制尚不清楚，仍需进一步研究。
3.2 Tfh在SLE治疗方面的应用
目前SLE的治疗以激素、免疫抑制剂、非甾类抗炎药或血浆置换等治疗为主，具有疗效不明显、副作用大等缺点。Tfh细胞的研究将为治疗SLE提供新的靶位和方向。有研究发现小鼠外周血Tfh细胞增长与其生发中心数量增多一致，这提示循环Tfh细胞水平可作为生发中心耐受是否受损的生物标志物[37]。而可诱导性CD8+调节性T细胞能够抑制Tfh细胞过度增长，这有助于维持机体对自我活化B细胞的耐受。同时还发现抑制Tfh过度分化、阻断某些异常表达分子（如BCL-6和IL-21等）的功能，可减少自身抗体产生。这与Linterman等[49]的研究结果一致，且其还发现BCL-6缺陷的小鼠狼疮样症状相对减轻，另外阻断IL-21信号传导，可以减轻SLE小鼠的症状。有研究发现，SLE患者或小鼠模型中，阻断CD40/CD40L的结合可减少生发中心以及自身抗体的产生[50]。亦有研究首次报道了使用糖皮质激素治疗对SLE患者Tfh细胞水平的影响，发现糖皮质激素可以有效抑制Tfh细胞增长，并证明糖皮质激素是通过抑制IL-21刺激Tfh细胞增长的作用来抑制Tfh细胞的增长[51]。有研究也指出IL-21在一定程度上影响了T、B细胞亚型的分化，可以考虑将IL-21作为SLE患者治疗的靶点[52]。另外，Tfh细胞Blimp-1对BCL-6有拮抗作用，同样也可以考虑将Blimp-1与BCL-6之间的平衡作为治疗SLE的新策略。
4 结语
Tfh细胞是近年来发现的一类在辅助B细胞和自身免疫反应发挥重要作用的CD4+ T细胞，它可以通过多种功能分子来参与人体免疫反应，与SLE的发生有密切联系，目前，还需要更多更深入的研究来揭示其在SLE发病机制中的作用，为疾病治疗提供新的方向。
滤泡辅助性T细胞（Tfh）细胞是位于B细胞滤泡中的一类CD4+ T细胞亚群，其首次在人类扁桃体内被发现[1]，扁桃体内的免疫细胞持续受外来抗原的刺激，使免疫细胞增殖进而形成生发中心，B细胞在生发中心增殖、分化、成熟，形成记忆B细胞和长寿浆细胞[2]。近年来，Tfh细胞在辅助B细胞和自身免疫反应方面的作用引起了广泛关注[3]，虽然Tfh细胞与其他CD4+ T细胞亚群有共同表位和功能性质，但Tfh细胞可通过其自身特异的信号分子而被识别。机体对自身抗原产生免疫反应进而导致自身组织损害所引起的疾病称为自身免疫性疾病（AID），AID发生时，在Tfh细胞过度增殖的影响下，B细胞大量活化，产生大量病理性自身抗体，引发免疫性炎症和组织损伤。本文主要阐述Tfh细胞的特征、功能、分化及其在系统性红斑狼疮（SLE）中的作用。
1 Tfh细胞主要的相关分子标志物及其作用
Tfh细胞因其特殊的细胞表位、细胞因子谱以及信号传导分子已被确定为一类特定的T辅助细胞亚群[4-5]。Tfh细胞表达的几种细胞表面分子在Tfh细胞的迁移、分化、发育、功能等方面发挥重要作用。此外，Tfh细胞对B细胞的分化也有重要作用，能辅助B细胞产生高亲和力的抗体，当抗体产生过多或者过少时，均可导致免疫调节紊乱，造成AID[6]。而Tfh细胞的生物功能依赖于其表达的各种功能分子。
1.1 CXC趋化因子受体5（CXCR5）
CXCR5参与Tfh细胞的归巢。在生发中心形成的过程中，Tfh细胞持续高表达CXCR5，与其配体CXCL13特异性结合，使Tfh细胞从外周淋巴器官迁移到生发中心，有利于其与淋巴滤泡中抗原致敏的B细胞相互作用。此外，CXCR5作为T细胞主要组织相容性抗原Ⅱ（MHCⅡ）分子受体，在限制性辅助同源B细胞方面发挥重要作用[7]。
1.2 诱导性协同共刺激分子（ICOS）
ICOS是CD28分子家族的一员，它与表达在抗原提呈细胞表面的配体ICOSL结合，传递共刺激信号，ICOS在Tfh细胞的发育、记忆B细胞形成和抗体产生、生发中心形成以及白细胞介素（IL）-21的产生方面发挥重要作用[8]。缺乏ICOS的小鼠模型体内Tfh细胞数量明显减少，这将影响生发中心的形成，并造成B细胞成熟和免疫球蛋白（Ig）类型转换的缺陷[9]。
1.3 程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）
PD-1也是CD28家族的一个成员，通常被认为是由T细胞表达的一种抑制性受体，在慢性病毒感染和癌症发生时，PD-1与其相应配体结合，传递抑制性信号，促进T细胞自身耐受和CD8细胞毒性T细胞凋亡[10]。与其他T细胞亚群相比，Tfh细胞能高表达PD-1，与生发中心B细胞表面的配体PD-1L结合后，可抑制B细胞增殖、分化，促进生发中心的形成，PD-1通过这种调节可影响生发中心的大小和数量[11]。
1.4 CD40受体
Tfh细胞还能够通过其表面分子CD40配体（CD40L）与B细胞发生作用。作为肿瘤坏死因子家族中的一员，CD40L与B细胞表面CD40结合以后，能促进Ig类型转化和B细胞活化[12]。CD40L缺陷的患者体内严重缺乏记忆B细胞和生发中心[13]。值得一提的是，CD40L在CD4+ T辅助细胞中都能广泛表达。
1.5 细胞因子
Tfh细胞能分泌一系列独特的细胞因子（如IL-21、IL-10）和其他可溶性因子（CXCL13等）[14-15]。其中IL-21是Tfh细胞发挥生物功能最主要的细胞因子，它对Tfh细胞的发育，B细胞的增殖、分化以及Ig的类型转化有着重要作用[16-17]。IL-21是通过自分泌的形式诱导Tfh细胞的分化[18]，此外，IL-21还能够协同IL-6和B细胞活化因子调节B、T细胞的分化[19]。
1.6 B细胞淋巴瘤-6（BCL-6）信号转导分子
BCL-6信号转导分子是一个原癌基因编码的锌指状转录因子，可抑制DNA转录。近年来，普遍认为BCL-6可影响Tfh细胞分化及其信号分子的表达，并能促进CD4+ T细胞分化为记忆细胞，从而成为Tfh细胞主要的转录调节因子[20]。BCL-6缺陷的小鼠体内生发中心和Tfh细胞数量明显减少，机体不能对外来抗原产生相应免疫应答[21]，这表明BCL-6对Tfh细胞分化和生发中心B细胞发育有至关重要的作用。有研究指出Blimp-1对BCL-6有拮抗作用，Blimp-1在其他的非Tfh细胞的CD4+ T细胞上高表达，促进其增殖和分化，但对BCL-6的表达和Tfh细胞的分化有抑制作用[22]。
2 Tfh细胞的发育、分化及其调节
2.1 Tfh细胞的发育及其调节
Tfh细胞在外周淋巴器官中产生与发育。初始T细胞高表达趋化因子受体CCR7及P选择素糖蛋白配体1（PSGL-1），其与相应配体CCL19和CCL21结合后，进入外周淋巴器官副皮质的T细胞区[23]。初始T细胞接受树突状细胞提呈的抗原后，高表达CXCR5和BCL-6，同时下调CCR7和PSGL-1的表达。CXCR5和BCL-6可与B细胞表面相应受体如CXCL13结合，在CXCL13的趋化下，初始T细胞迁移至淋巴滤泡边缘，与同源抗原刺激后的B细胞相互作用而成熟，形成Tfh细胞[24]。除了Tfh细胞自身表达的CXCR5外，B细胞对于Tfh 细胞的迁移也是必不可少的。B细胞受滤泡中树突状细胞和巨噬细胞递呈的抗原刺激而活化，通过上调CCR7迁移至淋巴滤泡边缘[25]。有研究表明，B细胞可自身表达ICOSL并与Tfh细胞的ICOS相互作用，从而辅助Tfh细胞迁移至T-B细胞区，若抑制B细胞ICOSL的表达，则Tfh细胞的发育和正常的生发中心反应都将被破坏[26]。Tfh细胞与抗原活化B细胞通过各种表面分子和细胞因子在淋巴滤泡中相互靠近并发生作用，促进Tfh细胞发育成熟，并产生相应抗体，发生抗体类型转换，最终形成记忆B细胞和长寿浆细胞。
2.2 Tfh细胞的分化及其调节
CD4+ T细胞的分化取决于微环境中的各类分子，包括B细胞分泌的信号分子和影响T细胞相关分子表达、决定T细胞分化亚群的细胞因子。现在普遍认为Tfh细胞的分化主要取决于BCL-6，Tfh细胞选择性表达BCL-6，它对Tfh 细胞的分化有着重要调控作用[27]，高表达的BCl-6可以促进Tfh细胞表型形成，初始T细胞接受树突状细胞递呈的抗原及ICOS的刺激信号，并且在合适细胞因子的信号条件下，包括负性信号：IL-2和STAT5下调[28]和正性信号：IL-21-STAT3、IL-6-STAT1/STAT3及PI3K上调[29]，初始T细胞开始高表达BCL-6。BCL-6会抑制其他Th细胞亚群相关分子的表达，阻止初始T细胞向其他细胞亚群分化[30]。此外，BCL-6还会诱导Tfh细胞相关基因的表达，包括CXCR5、PD-1和CXCR4等，其作用机制可能与其抑制相关微小RNA（miRNA）的表达有关[31]。最近有研究表明，miRNA-17-92和miRNA-10a两种miRNA参与了Tfh细胞的分化，miRNA-17-92可诱导BCL-6的表达，促进Tfh细胞的分化，miRNA-10a则抑制BCL-6的表达。miRNA是一类与免疫细胞分化有关的功能性单链RNA（ssRNA）[32]。miRNA-17-92可以引起转基因小鼠体内BCL-6自发性表达，促进Tfh细胞分化和生发中心的形成，相反，miRNA-17-92缺陷的小鼠Tfh细胞的分化则受严重影响[33]。反过来，miRNA-17-92也受BCL-6的调节，过度表达BCL-6会抑制miRNA-17-92的表达和Tfh细胞的分化[34]。同时，miRNA-17-92还能通过抑制RORα的表达来抑制其他T细胞亚群的分化[33]。除此之外，T调节细胞（Treg）特异性表达miRNA-10a，并抑制BCL-6的表达，一些iTreg细胞迁移至生发中心后有Tfh细胞表位，miRNA-10的表达可以下调这些诱导调节性T细胞（iTreg），从而抑制iTreg转化为Tfh细胞[35]。
3 Tfh细胞在SLE中的作用
SLE的发病机制尚不明确，其致病的核心因素被认为是患者体内的T、B细胞高度活化导致了高亲和力致病抗体的产生。Tfh细胞的分布、数量及功能的异常均可导致免疫系统的紊乱，引发自身免疫性疾病。大量研究表明Tfh细胞在SLE的发病机制中发挥重要作用。
3.1 Tfh细胞在SLE发病机制中的作用
许多SLE小鼠模型体内会自发形成大量生发中心并产生自身抗体，如抗双链DNA（dsDNA）抗体和抗核抗体（ANA），研究证明Tfh细胞分化异常和活性调节紊乱诱导了狼疮小鼠模型的形成[36-37]。普遍认为，Tfh细胞是通过产生细胞因子和共刺激分子来参与SLE的发生的[38]。有研究发现，外周血中的Tfh样细胞（CD4+ CXCR5+）在SLE患者体内明显增多，它与生发中心Tfh细胞有相同的表位与功能，并且其数量与浆母细胞数量、血清抗dsDNA和ANA水平正相关[39]。SLE患者体内IL-21的表达与健康人群相比明显升高，并且Tfh细胞相关的其他功能分子如CXCL13、B细胞活化因子（BAFF）等也明显增多[40]。这与赵洁等[41]的研究结果一致，CXCL13表达增多将诱导大量Tfh细胞迁移到到淋巴滤泡中心，过度激活B细胞，进而产生大量自身抗体而造成免疫损伤。IL-21则能促进Ｂ细胞分泌各种类型的抗体，包括IgG1、IgG2、IgA和IgM，诱导AID的发生[42-43]。有研究发现，SLE患者皮损处活体组织检查显示IL-21 mRNA表达明显增高，同时IL-21R的表达亦增高，这表明IL-21介导了Tfh在SLE中的致病作用[44]。且活动性SLE患者外周血CXCR5 mRNA的表达和IL-17水平均高于对照组，且SLE患者外周血Tfh水平与CXCR5 mRNA的表达和SLE疾病活动指数正相关，与补体C3水平负相关[45]。高表达的IL-17与B细胞表面的IL-17受体结合，可导致B细胞过度活化，从而导致自身抗体的过量产生，表明SLE患者体内存在Tfh分布、数量及功能异常。Tfh及其表面分子CXCR5、CXCL13、BAFF和细胞因子IL-21、IL-17都可能参与了SLE的发病过程，且与疾病活动性、补体水平及ANA滴度等均有密切关系。
除此之外，Tfh细胞高水平表达共刺激分子如 CD40L，ICOS和PD-1，这可能为活化抗原提呈细胞提供了信号，进而导致异常突变B细胞产生大量自身抗体，Tfh细胞产生的IL-6和IL-21等也能促进B细胞的分化和发育。SLE患者外周血Tfh相关功能分子（如PD-1）明显增加，这些分子不随时间、疾病活动性、或者免疫抑制剂等治疗而改变，但与抗体的种类、滴度和内脏器官受损伤的严重程度相关[37]。将外周血Tfh细胞按细胞表位分为Tfh17（CXCR3-CCR6+）、Tfh1（CXCR3+ CCR6-）和Tfh2（CXCR3-CCR6-），研究发现Tfh2细胞亚群在活动性SLE患者外周血中数量明显增多，而Tfh1亚群比例明显较少[46]。Tfh1与Tfh2细胞亚群数量的变化与患者血浆中高水平的IgG抗体产生密切相关。此外，Tfh2细胞亚群数量与表达IL-21R的双阴性记忆B细胞（CD27- IgD- CD19+）数量、SLE患者疾病活动性正相关，这都表明Tfh2细胞亚群在SLE患者发病机制中发挥重要作用。
Tfh细胞大量生成与抗dsDNA抗体的过度表达、内脏器官的损伤密切相关。Tfh细胞的大量产生可能是破坏机体对生发中心自我活化B细胞耐受的主要原因，Tfh细胞为自我活化B细胞提供关键辅助作用，同时可逃避生发中心的耐受机制，造成高水平病理性自身抗体产生，如抗dsDNA抗体。而在正常人体内生发中心可以抑制B细胞的自我活化，从而产生耐受[47]。有研究证明Tfh细胞的增多与进展期SLE患者外周血中调节性B细胞（Breg，又称B10细胞）比例明显增高有关，这可能是因为Tfh细胞分泌的IL-21促进了IL-10的产生，促进Breg的分化，而在疾病缓解期，Breg细胞数量随之减少，表明Tfh细胞与Breg细胞之间存在正反馈调节，SLE的发生与Tfh细胞的调节和B10细胞亚群有关[48]。综上所述，Tfh细胞参与SLE发病机制的方式很多，但其具体作用机制尚不清楚，仍需进一步研究。
3.2 Tfh在SLE治疗方面的应用
目前SLE的治疗以激素、免疫抑制剂、非甾类抗炎药或血浆置换等治疗为主，具有疗效不明显、副作用大等缺点。Tfh细胞的研究将为治疗SLE提供新的靶位和方向。有研究发现小鼠外周血Tfh细胞增长与其生发中心数量增多一致，这提示循环Tfh细胞水平可作为生发中心耐受是否受损的生物标志物[37]。而可诱导性CD8+调节性T细胞能够抑制Tfh细胞过度增长，这有助于维持机体对自我活化B细胞的耐受。同时还发现抑制Tfh过度分化、阻断某些异常表达分子（如BCL-6和IL-21等）的功能，可减少自身抗体产生。这与Linterman等[49]的研究结果一致，且其还发现BCL-6缺陷的小鼠狼疮样症状相对减轻，另外阻断IL-21信号传导，可以减轻SLE小鼠的症状。有研究发现，SLE患者或小鼠模型中，阻断CD40/CD40L的结合可减少生发中心以及自身抗体的产生[50]。亦有研究首次报道了使用糖皮质激素治疗对SLE患者Tfh细胞水平的影响，发现糖皮质激素可以有效抑制Tfh细胞增长，并证明糖皮质激素是通过抑制IL-21刺激Tfh细胞增长的作用来抑制Tfh细胞的增长[51]。有研究也指出IL-21在一定程度上影响了T、B细胞亚型的分化，可以考虑将IL-21作为SLE患者治疗的靶点[52]。另外，Tfh细胞Blimp-1对BCL-6有拮抗作用，同样也可以考虑将Blimp-1与BCL-6之间的平衡作为治疗SLE的新策略。
4 结语
Tfh细胞是近年来发现的一类在辅助B细胞和自身免疫反应发挥重要作用的CD4+ T细胞，它可以通过多种功能分子来参与人体免疫反应，与SLE的发生有密切联系，目前，还需要更多更深入的研究来揭示其在SLE发病机制中的作用，为疾病治疗提供新的方向。