大量的研究表明系统性炎症与心血管疾病的发生、发展以及预后有着密切而一致的关系。中性粒细胞与淋巴细胞比例（NLR）是一种新型的炎症指标，它简单且易快速获取，可在疾病传统的危险评分之外，提供额外的危险分层；它不仅与动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、冠状动脉搭桥术后心律失常等息息相关，而且也是稳定性心绞痛及急性冠状动脉综合征短期及长期病死率的独立预测因子。现将NLR与心血管疾病的研究进展作一综述。
引用本文： 朱小江, 廖行, 陈晓平. 中性粒细胞与淋巴细胞比例与心血管疾病的研究进展. 华西医学, 2016, 31(8): 1444-1446. doi: 10.7507/1002-0179.201600393 复制
心血管疾病是全球发病率与死亡率最高的疾病之一。近20年，人口老龄化与不良的生活习惯使得这类疾病的负担与日俱增，而升高的系统性炎症标志物与心血管疾病紧密相关，如C反应蛋白（CRP）、总白细胞计数（WBC）等[1-2]都是多种心血管疾病的独立预测因素。近年来，研究热点开始转向白细胞具体分类（中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞），并且发现它们比WBC具有更强的预测心血管疾病风险的作用[3-4]。中性粒细胞与淋巴细胞的比值（NLR），至今为止被报道与多种心血管疾病的发生、进展、预后及死亡率相关[3-4]，因其简单、便宜、立即且可重复获取，并且比传统的炎性标志物具有更强的预测作用，因而具有更广泛的研究价值和应用前景。
1 NLR与稳定性冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）
Horne等[3]首先发现NLR在稳定性冠心病中具有重要意义，他在一项前瞻性研究中观察了3 000例通过冠状动脉造影证实无急性心肌梗死的稳定性冠心病患者，随访时间超过6年，结果发现总WBC、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、NLR是对终点事件（死亡或者心肌梗死）具有预测意义的参数。其中总WBC计数对于冠心病高风险人群死亡及心肌梗死具有确切的预测意义，但最强预测作用的参数则是NLR（Q4/Q1:＞4.71/＞1.96），使预测能力增加了2.2倍。同样，在一项纳入172例患者通过冠状动脉造影及Gensini评分表示冠状动脉病变严重程度的研究中，结果显示高水平的NLR是冠心病病变严重程度的独立预测因素[OR=1.798，95%CI（1.348，2.399），P < 0.001]，且与Gensini评分具有很强的相关性（r=0.422，P < 0.001）[5]。另外在韩国一项研究中，纳入超过800名的成年人，分析NLR与冠状动脉疾病的间接标志冠状动脉钙化积分（CCS）的关系。测量肱-踝脉搏波传导速度（baPWV）及计算CCS表示动脉硬化的程度，发现NLR＞2.5具有高冠状动脉积分（baPWV，P < 0.001，CCS，P=0.032）[6]。而最近Kalay等[7]报道了一项关于用血管造影来评估冠状动脉粥样硬化进展的有趣研究，发现在需要反复造影的冠心病患者中，冠状动脉病变进展组比非进展组NLR更高（5.0±5.1，3.2±3.0；P=0.001），且粥样硬化进展速度在高NLR组更快（56%，39%；P=0.03）。
2 NLR与急性冠状动脉综合征
急性冠状动脉综合征是美国急诊科收治的最常见的疾病之一，每年大约有600万人因急性胸痛就诊[8]。Zazula等[9]首次研究发现非心血管性胸痛NLR最低（3.0±1.6），而稳定性心绞痛、非ST段抬高性心肌梗死、ST段抬高性心肌梗死则分别是3.6±2.9、4.8±3.7以及6.9±5.7（P < 0.0001）。NLR＞5.7比NLR＜3.0在诊断急性冠状动脉综合征上具有91%的特异性及4.5倍的优势比（P < 0.001）。同时NLR也是急性冠状动脉综合征住院期间以及6个月病死率的独立预测因子[10]。高NLR与急性冠状动脉综合征不良预后相关，高NLR患者住院期间病死率（8.5比1.8%，P=0.013）及出院6个月病死率（11.5比2.5，P < 0.001）与低NLR相比，明显增高[11]。通过对经皮冠状动脉成形术的冠心病患者32个月随访发现，生存率最好的是NLR较低者（1.7±0.5）[12]。当调整了年龄、慢性阻塞性肺疾病、左心室射血分数、血红蛋白、肌酐以及冠状动脉病变严重程度后，发现NLR是冠心病支架术后长期病死率的独立预测因素（OR=1.85，P=0.01）。在非ST段抬高性心肌梗死患者中，NLR＞4.7与NLR＜3.0相比，住院病死率及4年病死率显著升高（29.4%、8.4%，P < 0.0001）[13]。在ST段抬高性心肌梗死患者中，最高的NLR相比于最低的NLR患者远期病死率明显增高（47.9%、6.4%，P < 0.001）[14]。Meta分析也显示了NLR是冠心病冠状动脉造影及搭桥术后全因病死率及心血管事件的独立预测因素[15]。
3 NLR与高血压
最近Liu等[16]首次报道了升高的NLR增加了高血压发生的危险，他对28 850名社区普通人群进行了为期6年的随访，发现1 824人出现了新发的高血压，分析发现升高的NLR与高血压的发病率明显相关（P值趋势＜0.01）。Sunbul等[17]在对166例高血压患者血压昼夜节律分析中发现，非杓型血压比杓型血压的NLR明显增高，分别为2.3±0.9、1.8±0.5，差异有统计学意义（P < 0.001）；在另一项对新发未治疗的101例高血压患者颈动脉硬化程度的研究中发现，升高的NLR与主动脉弹性受损明显相关（P < 0.001）[18]。提示升高的NLR可能增加高血压患者血管事件的发生并加重靶器官损害程度。同样，在最近关于难治性高血压研究中也发现，难治性高血压的NLR比可控制性高血压明显升高（P=0.03）[19]，且通过多元线性回归后发现NLR与中性粒细胞计数与难治性高血压独立相关，这个结果首次提示了炎症可能在难治性高血压发病机制中扮演重要的角色。
4 NLR与心房颤动（房颤）
众所周知，炎症与房颤密切相关且被广泛研究。尽管多种炎性标志物与房颤的发生、复发及结果有关联，但NLR与房颤的关系仍是众说纷纭。Canpolat等[20]对251例进行射频消融术的症状性房颤患者平均随访（19.0±6.6）个月后发现，术前升高的NLR与术后复发明显相关[OR=2.15，95%CI（1.70，2.73），P < 0.001]；同时指出术前NLR＞3.15与NLR＜3.15的患者相比，术后房颤复发的概率增加了2.5倍；Yalcin等[21]对309例非瓣膜性房颤患者进行经食道超声检查，发现左心房血栓组的NLR比无左心房血栓组的NLR明显升高（2.7±1.1、2.2±1.0，P=0.026），且多元回归后，得出升高的NLR是非瓣膜性房颤左心房血栓存在的独立危险因素[OR=1.59，95% CI（0.87，4.18）；P < 0.02]；无独有偶，Ertaş等[22]也指出NLR与非瓣膜性房颤血栓栓塞性卒中相关。然而另一边，Arıbaş等[23]对149例房颤进行成功射频消融术后的患者进行为期6个月随访发现，高敏CPR而非NLR，才是射频术后房颤复发的预测因素。Güngör等[24]也对117例非瓣膜性房颤患者进行回顾性分析，发现红细胞分布宽度[OR=4.18，95% CI（2.15，8.15），P=0.01]而非NLR，可能才是非瓣膜性房颤的独立风险标志。因此，现有证据尚不足以证实NLR与房颤的确切关系，还有待更大规模的研究和探讨。
5 NLR与心力衰竭（心衰）
NLR在心衰发生率与结局方面的研究报道并不多。在最近一项大型的前瞻性队列研究中，NLR被报道是充血性心衰失代偿及远期病死率的显著标志[25]。在为期26个月的对超过1 000人的失代偿性心衰随访中发现，入院平均NLR是9.6（7.6～13.1）、5.1（4.5～5.8）、2.8（2.2～3.8），其相应的病死率分别是32.8%、23.2%、14.2%；3组病死率两两比较，差异有统计学意义（P < 0.001）。而且，失代偿性充血性心衰患者NLR＞7.6比NLR＜7.6者30 d内再住院率明显升高（P < 0.001）。Karagöz等[26]也报道升高的NLR是高血压患者舒张性心衰的独立预测因素，且随着心衰的加重，NLR随之升高。
6 NLR与冠状动脉搭桥
NLR通过集成炎症反应与生理应激，可以作为冠状动脉搭桥术后的预后标记。术前升高的NLR与搭桥术后不良预后相关。在一项冠状动脉搭桥术后3.6年随访中发现，入院NLR＞3.36具有明显升高的病死率（OR=1.13，P < 0.001）[27]。另一项对444例大隐静脉搭桥的冠心病患者进行回顾性分析，主要终点是桥血管狭窄50%及以上，将冠状动脉搭桥术前NLR按照三分位数间距依次分为低、中、高危组，结果显示对应的大隐静脉桥血管失功的比例分别是33%、66.2%、79.1%，研究者认为NLR是冠状动脉搭桥桥血管通畅情况的独立预测因素[28]。
7 结语
生物标志物是非常有前景的研究，它将帮助我们早期诊断一些高危人群，以便进行早期预防，在疾病管理的过程中具有重要的意义。升高的NLR不仅与动脉粥样硬化、高血压、房颤、心衰等密切相关，也是稳定性心绞痛及急性冠状动脉综合征病死率的独立预测因素。尽管在综述中一些证据存在漏洞或不足，但NLR与心血管疾病的关系在大多数证据中是一致的，且因其简单、经济易取，从而在这类疾病危险分层及预测效益上具有广泛的应用价值。
心血管疾病是全球发病率与死亡率最高的疾病之一。近20年，人口老龄化与不良的生活习惯使得这类疾病的负担与日俱增，而升高的系统性炎症标志物与心血管疾病紧密相关，如C反应蛋白（CRP）、总白细胞计数（WBC）等[1-2]都是多种心血管疾病的独立预测因素。近年来，研究热点开始转向白细胞具体分类（中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞），并且发现它们比WBC具有更强的预测心血管疾病风险的作用[3-4]。中性粒细胞与淋巴细胞的比值（NLR），至今为止被报道与多种心血管疾病的发生、进展、预后及死亡率相关[3-4]，因其简单、便宜、立即且可重复获取，并且比传统的炎性标志物具有更强的预测作用，因而具有更广泛的研究价值和应用前景。
1 NLR与稳定性冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）
Horne等[3]首先发现NLR在稳定性冠心病中具有重要意义，他在一项前瞻性研究中观察了3 000例通过冠状动脉造影证实无急性心肌梗死的稳定性冠心病患者，随访时间超过6年，结果发现总WBC、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、NLR是对终点事件（死亡或者心肌梗死）具有预测意义的参数。其中总WBC计数对于冠心病高风险人群死亡及心肌梗死具有确切的预测意义，但最强预测作用的参数则是NLR（Q4/Q1:＞4.71/＞1.96），使预测能力增加了2.2倍。同样，在一项纳入172例患者通过冠状动脉造影及Gensini评分表示冠状动脉病变严重程度的研究中，结果显示高水平的NLR是冠心病病变严重程度的独立预测因素[OR=1.798，95%CI（1.348，2.399），P < 0.001]，且与Gensini评分具有很强的相关性（r=0.422，P < 0.001）[5]。另外在韩国一项研究中，纳入超过800名的成年人，分析NLR与冠状动脉疾病的间接标志冠状动脉钙化积分（CCS）的关系。测量肱-踝脉搏波传导速度（baPWV）及计算CCS表示动脉硬化的程度，发现NLR＞2.5具有高冠状动脉积分（baPWV，P < 0.001，CCS，P=0.032）[6]。而最近Kalay等[7]报道了一项关于用血管造影来评估冠状动脉粥样硬化进展的有趣研究，发现在需要反复造影的冠心病患者中，冠状动脉病变进展组比非进展组NLR更高（5.0±5.1，3.2±3.0；P=0.001），且粥样硬化进展速度在高NLR组更快（56%，39%；P=0.03）。
2 NLR与急性冠状动脉综合征
急性冠状动脉综合征是美国急诊科收治的最常见的疾病之一，每年大约有600万人因急性胸痛就诊[8]。Zazula等[9]首次研究发现非心血管性胸痛NLR最低（3.0±1.6），而稳定性心绞痛、非ST段抬高性心肌梗死、ST段抬高性心肌梗死则分别是3.6±2.9、4.8±3.7以及6.9±5.7（P < 0.0001）。NLR＞5.7比NLR＜3.0在诊断急性冠状动脉综合征上具有91%的特异性及4.5倍的优势比（P < 0.001）。同时NLR也是急性冠状动脉综合征住院期间以及6个月病死率的独立预测因子[10]。高NLR与急性冠状动脉综合征不良预后相关，高NLR患者住院期间病死率（8.5比1.8%，P=0.013）及出院6个月病死率（11.5比2.5，P < 0.001）与低NLR相比，明显增高[11]。通过对经皮冠状动脉成形术的冠心病患者32个月随访发现，生存率最好的是NLR较低者（1.7±0.5）[12]。当调整了年龄、慢性阻塞性肺疾病、左心室射血分数、血红蛋白、肌酐以及冠状动脉病变严重程度后，发现NLR是冠心病支架术后长期病死率的独立预测因素（OR=1.85，P=0.01）。在非ST段抬高性心肌梗死患者中，NLR＞4.7与NLR＜3.0相比，住院病死率及4年病死率显著升高（29.4%、8.4%，P < 0.0001）[13]。在ST段抬高性心肌梗死患者中，最高的NLR相比于最低的NLR患者远期病死率明显增高（47.9%、6.4%，P < 0.001）[14]。Meta分析也显示了NLR是冠心病冠状动脉造影及搭桥术后全因病死率及心血管事件的独立预测因素[15]。
3 NLR与高血压
最近Liu等[16]首次报道了升高的NLR增加了高血压发生的危险，他对28 850名社区普通人群进行了为期6年的随访，发现1 824人出现了新发的高血压，分析发现升高的NLR与高血压的发病率明显相关（P值趋势＜0.01）。Sunbul等[17]在对166例高血压患者血压昼夜节律分析中发现，非杓型血压比杓型血压的NLR明显增高，分别为2.3±0.9、1.8±0.5，差异有统计学意义（P < 0.001）；在另一项对新发未治疗的101例高血压患者颈动脉硬化程度的研究中发现，升高的NLR与主动脉弹性受损明显相关（P < 0.001）[18]。提示升高的NLR可能增加高血压患者血管事件的发生并加重靶器官损害程度。同样，在最近关于难治性高血压研究中也发现，难治性高血压的NLR比可控制性高血压明显升高（P=0.03）[19]，且通过多元线性回归后发现NLR与中性粒细胞计数与难治性高血压独立相关，这个结果首次提示了炎症可能在难治性高血压发病机制中扮演重要的角色。
4 NLR与心房颤动（房颤）
众所周知，炎症与房颤密切相关且被广泛研究。尽管多种炎性标志物与房颤的发生、复发及结果有关联，但NLR与房颤的关系仍是众说纷纭。Canpolat等[20]对251例进行射频消融术的症状性房颤患者平均随访（19.0±6.6）个月后发现，术前升高的NLR与术后复发明显相关[OR=2.15，95%CI（1.70，2.73），P < 0.001]；同时指出术前NLR＞3.15与NLR＜3.15的患者相比，术后房颤复发的概率增加了2.5倍；Yalcin等[21]对309例非瓣膜性房颤患者进行经食道超声检查，发现左心房血栓组的NLR比无左心房血栓组的NLR明显升高（2.7±1.1、2.2±1.0，P=0.026），且多元回归后，得出升高的NLR是非瓣膜性房颤左心房血栓存在的独立危险因素[OR=1.59，95% CI（0.87，4.18）；P < 0.02]；无独有偶，Ertaş等[22]也指出NLR与非瓣膜性房颤血栓栓塞性卒中相关。然而另一边，Arıbaş等[23]对149例房颤进行成功射频消融术后的患者进行为期6个月随访发现，高敏CPR而非NLR，才是射频术后房颤复发的预测因素。Güngör等[24]也对117例非瓣膜性房颤患者进行回顾性分析，发现红细胞分布宽度[OR=4.18，95% CI（2.15，8.15），P=0.01]而非NLR，可能才是非瓣膜性房颤的独立风险标志。因此，现有证据尚不足以证实NLR与房颤的确切关系，还有待更大规模的研究和探讨。
5 NLR与心力衰竭（心衰）
NLR在心衰发生率与结局方面的研究报道并不多。在最近一项大型的前瞻性队列研究中，NLR被报道是充血性心衰失代偿及远期病死率的显著标志[25]。在为期26个月的对超过1 000人的失代偿性心衰随访中发现，入院平均NLR是9.6（7.6～13.1）、5.1（4.5～5.8）、2.8（2.2～3.8），其相应的病死率分别是32.8%、23.2%、14.2%；3组病死率两两比较，差异有统计学意义（P < 0.001）。而且，失代偿性充血性心衰患者NLR＞7.6比NLR＜7.6者30 d内再住院率明显升高（P < 0.001）。Karagöz等[26]也报道升高的NLR是高血压患者舒张性心衰的独立预测因素，且随着心衰的加重，NLR随之升高。
6 NLR与冠状动脉搭桥
NLR通过集成炎症反应与生理应激，可以作为冠状动脉搭桥术后的预后标记。术前升高的NLR与搭桥术后不良预后相关。在一项冠状动脉搭桥术后3.6年随访中发现，入院NLR＞3.36具有明显升高的病死率（OR=1.13，P < 0.001）[27]。另一项对444例大隐静脉搭桥的冠心病患者进行回顾性分析，主要终点是桥血管狭窄50%及以上，将冠状动脉搭桥术前NLR按照三分位数间距依次分为低、中、高危组，结果显示对应的大隐静脉桥血管失功的比例分别是33%、66.2%、79.1%，研究者认为NLR是冠状动脉搭桥桥血管通畅情况的独立预测因素[28]。
7 结语
生物标志物是非常有前景的研究，它将帮助我们早期诊断一些高危人群，以便进行早期预防，在疾病管理的过程中具有重要的意义。升高的NLR不仅与动脉粥样硬化、高血压、房颤、心衰等密切相关，也是稳定性心绞痛及急性冠状动脉综合征病死率的独立预测因素。尽管在综述中一些证据存在漏洞或不足，但NLR与心血管疾病的关系在大多数证据中是一致的，且因其简单、经济易取，从而在这类疾病危险分层及预测效益上具有广泛的应用价值。