引用本文： 于丽娟, 冯玲玲. 口服替吉奥胶囊后出现四度骨髓抑制致死亡一例并文献复习. 华西医学, 2016, 31(10): 1689-1692. doi: 10.7507/1002-0179.201600465 复制
替吉奥是一种新型抗癌药物，是一种氟尿嘧啶（5-FU）衍生物口服抗癌剂，由奥替拉西、替加氟和吉美嘧啶按1:1:0.4比例制成的复方制剂[1]。替加氟是5-FU的前体药物，具有优良的口服生物利用度，能在活体内转化为5-FU。替吉奥转化成为5-FU后代谢产物很少，也在一定程度上减轻了药物毒性。但转化成的5-FU不稳定，会被二氢嘧啶脱氢酶（DPD）降解失活，影响药物吸收。其中吉美嘧啶又是DPD抑制剂，会降低5-FU的分解速度，延长药效时间，从而取得与5-FU持续静脉输注类似的疗效[2]。奥替拉西能够阻断5-FU的磷酸化，口服后在胃肠组织中具有很高的分布浓度，从而影响5-FU在胃肠道的分布，进而降低5-FU胃肠道毒性[3]。替吉奥与5-FU相比具有以下优势：①能维持较高的血药浓度并提高抗癌活性；②明显减少药毒性；③给药方便。在日本，替吉奥于1999年被批准用来治疗晚期胃癌，2001年被批准用来治疗头颈部恶性肿瘤，2003年被批准用来治疗结直肠癌，2004年被批准用来治疗非小细胞肺癌。多年的临床应用表明，替吉奥是安全有效的抗癌药物。据统计，日本晚期胃癌的化学治疗（化疗），有80%以上的患者使用替吉奥，治疗有效率（完全缓解率+部分缓解率）可达44.6%。王洪云等[4]临床研究结果表明，三维适形放射治疗（放疗）辅助替吉奥治疗老年患者中晚期食管癌的短期效果及对延长患者的生存时间均有较好作用。本文报道1例肾功能不全患者口服替吉奥胶囊10 d后引发骨髓抑制，最后因多脏器衰竭死亡，并结合文献复习，讨论临床化疗个体化给药的必要性。
1 病例介绍
1.1 一般资料
患者女，74岁。以“胸闷3 d”为主诉于2014年8月24日入院。3 d前患者出现无明显诱因胸闷、呼吸急促，伴乏力、心慌，感心前区疼痛，无后背及上肢放射痛，自服硝酸甘油片，胸痛缓解，胸闷无明显缓解，稍有咳嗽咳痰，无发热，无腹痛腹泻，无恶心呕吐，3 d来胸闷症状持续，未正规治疗。1 d前患者黑便1次，无鲜血便。数小时前患者恶心呕吐，呕吐咖啡色胃内容物，胸闷无明显缓解。为进一步治疗，在门诊拟诊断为“消化道出血”收入院。患者自患病以来精神状态、食欲食量及睡眠情况均较差，一直处于卧床、需要人照顾的身体状态，其Karnofsky状态评分（KPS评分）为50分。
入院后在消化科给予胃肠减压、禁食、抑酸保护胃肠黏膜、输血、利尿、扩张冠状动脉等治疗，以减轻胃肠道负担，改善心肌供血、纠正心力衰竭，并维持水电解质平衡。行胃镜检查提示胃癌，转入肿瘤科进一步治疗。入院诊断：①胃底贲门癌并上消化道出血；②冠状动脉粥样硬化性心脏病、心绞痛、心功能不全，心力衰竭；③双侧胸腔积液；④2型糖尿病、糖尿病肾病、肾功能不全、重度贫血；⑤高血压病；⑥脑梗死后遗症；⑦左肾缺如。
1.2 治疗经过
患者于2014年9月23日－30日行适形调强放疗，第1～5天连续5 d，1次/d。2014年9月30日－10月9日口服替吉奥胶囊（江苏恒瑞制药公司生产，批号：14061496）化疗，40 mg/次，2次/d。患者2014年9月30日口服化疗药前的血常规（白细胞计数4.6×109/L，中性粒细胞计数3.73×109/L，血小板计数175×109/L）正常。口服化疗药后白细胞、中性粒细胞和血小板呈进行性下降，2014年10月10日血常规示：白细胞计数3.31×109/L，中性粒细胞计数2.99×109/L，血小板计数110×109/L；2014年10月15日血常规示：白细胞计数0.25×109/L，中性粒细胞计数0.16×109/L，血小板计数23×109/L，出现4度骨髓抑制。2014年10月12日－19日期间持续给予重组人粒细胞刺激因子注射液升白细胞治疗和重组人白细胞介素-11升血小板治疗，但患者骨髓抑制情况未见好转。2014年10月12日中性粒细胞比例为87.90%，10月13日为92.64%，于2014年10月14日－15日给予哌拉西林他唑巴坦4.5 g联合奥硝唑氯化钠0.5 g，静脉滴注，2次/d；10月15日－20日调整为亚胺培南西司他丁钠0.5 g，静脉滴注，2次/d。2014年10月19日患者白细胞计数为0.05×109/L，中性粒细胞查不出，血小板计数9×109/L。
1.3 治疗期间肝肾功能监测
从该患者的肝肾功能监测显示：患者的肝功能总体正常，肾功能评估[5]临床常用血肌酐清除率（Ccr）代替肾小球滤过率（GFR），根据Ccr一般可将肾功能分为4期：第1期（肾功能衰竭代偿期）：Ccr 51～80 mL/min，血肌酐133～177 μmol/L；第2期（肾衰竭失代偿期）：Ccr 20～50 mL/min，血肌酐186～442 μmol/L；第3期（肾功能衰竭期）：Ccr 10～19 mL/min，血肌酐451～707 μmol/L；第4期（尿毒症期或肾功能衰竭终末期）：Ccr＜10 mL/min，血肌酐＞707 μmol/L。血中尿素氮增高见于器质性肾功能损害，当血尿素氮＞9 mmol/L时为肾功能衰竭失代偿期。结合该患者的血清肌酐和尿素氮值，提示其在使用化疗药前就处于肾功能衰竭失代偿期。见表 1。
表1
不同时期的肝肾功能监测情况
1.4 骨髓抑制分级
骨髓的抑制程度根据世界卫生组织抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准分为0～4度：0度：白细胞计数≥4.0×109/L，粒细胞计数≥2.0×109/L，血红蛋白≥110 g/L，血小板计数≥100×109/L；1度：白细胞计数（3.0～3.9）×109/L，粒细胞计数（1.9～1.5）×109/L，血红蛋白95～100 g/L，血小板计数（75～99）×109/L；2度：白细胞计数（2.0～2.9）×109/L，粒细胞计数（1.4～1.0）×109/L，血红蛋白80～94 g/L，血小板计数（50～74）×109/L；3度：白细胞计数（1.0～1.9）×109/L，粒细胞计数（0.9～0.5）×109/L，血红蛋白65～79 g/L，血小板计数（25～49）×109/L；4度：白细胞计数（0～1.0）×109/L，粒细胞＜0.5×109/L，血红蛋白＜65 g/L，血小板计数＜25×109/L。
2 结果
患者的白细胞、中性粒细胞、血小板呈进行性下降，多次给予重组人粒细胞刺激因子注射液升白细胞治疗和重组人白细胞介素-11升血小板治疗，但骨髓抑制情况未能逆转，4度骨髓抑制，最终因多脏器功能衰竭死亡。
3 讨论
本例患者出现4度骨髓抑制可能与肾功能不全、基因多态性导致的药物代谢差异、抗菌药物联合应用有关。
3.1 肾功能不全
研究表明，只有当GFR下降到正常人的1/3时，血肌酐才明显上升。只有在肾功能不全代偿时，血肌酐值才升高[6]。血肌酐正常值＜133 μmol/L，血肌酐增高，90%以上系肾功能不全所致。在替吉奥胶囊的说明书中指出肾功能异常患者慎用，主要因5-FU分解代谢酶DPD抑制剂吉美嘧啶经尿排泄明显降低时，可能导致5-FU的血药浓度升高，从而加重骨髓抑制等不良反应。该患者化疗前即存在肾功能异常（第2期），其KPS评分50分，并不适宜化疗。强行化疗弊大于利，这可能是导致患者4度骨髓抑制的原因之一。
3.2 基因多态性导致的药物代谢差异
DPD是一种5-FU分解代谢限速酶，DPD由DPD基因（DPYD）多态性导致的DPD表达的个体差异可达20倍酶活性差异，研究显示携带DPYD2A基因的患者，使用5-FU敏感性降低，半衰期延长，不良反应增加[7]。Liu等[8]报道的DPYD活性测定可能成为一个研究方向，应该引起高度关注，它可以在应用以5-FU为基础的治疗前提早预测可能的疗效和毒性。DPD由DPYD编码的主要酶参与代谢5-FU。5-FU作为嘧啶类类似物用于恶性肿瘤的化疗非常有效，但它如果不能快速代谢，可能会导致患者死亡[9]。在高加索人种中提前进行DPYD检测可能防止20%～30%的危及生命或致命性的5-FU的毒性[10]。DPD活性低的患者不能有效灭活5-FU，导致过量生成5-氟-2-脱氧尿苷一磷酸（5-FdUMP），从而引起致命的胃肠、血液、神经毒性；反之，DPD活性高的患者能有效灭活5-FU，则降低5-FU的抗肿瘤作用。本例患者肾功能不全，可能导致吉美嘧啶排泄减少，5-FU血药浓度升高，若DPYD检测结果为酶活性低，则很可能造成5-FU代谢减慢，血浓度过高导致致命性毒性。徐皖湘等[11]采用高效液相色谱法测定68例食管癌患者化疗前血DPD活性，评价其与5-FU化疗疗效及毒性之间的相关性，结果表明血DPD活性与5-FU致毒性反应及化疗疗效呈负相关。目前认为DPD存在遗传性缺乏，不同的DPYD多态性患者体内5-FU消除速率及化疗后不良反应存在差异，其芯片多态性检测可用于指导5-FU临床用药[12]。王勇等[13]对DPYD多态性与5-FU代谢及化疗后不良反应的关系进行Meta分析，根据种族进行亚组分析发现，在亚洲人群中DPYD多态性与骨髓抑制及胃肠道反应有关。提示DPYD多态性对接受5-FU化疗后的结直肠癌患者体内药物不良反应发生率存在明显的种族差异。因此，亚洲人种若有条件应进行DPYD检测，以提前预测和预防患者用化疗药后可能产生的不良反应。
3.3 联合应用抗菌药物
抗菌药物存在导致白细胞、红细胞、血小板减少，肝、肾功能损害等不良反应，这可能也会加重骨髓抑制。刘洋等[14]在抗菌药物不良反应分析中提出发生不良反应的相关因素有年龄和性别，而年龄＜10岁和＞60岁患者所占比例明显高于11～59岁的患者，女性明显多于男性患者。本例患者为女性，74岁，因此应用抗菌药物时发生不良反应的概率较大。此外，联合用药及注射用药也是不良反应发生的主要因素，应引起临床用药的注意。该患者应用哌拉西林他唑巴坦联合奥硝唑静脉滴注治疗效果不佳后又调整为亚胺培南西司他丁治疗，近年来有不少关于哌拉西林钠他唑巴坦钠致白细胞减少[15-16]，以及亚胺培南西司他丁致血小板、白细胞和中性粒细胞减少的不良反应报道[17-18]。该患者也不能排除应用抗菌药物引起的叠加作用引起血小板、白细胞和中性粒细胞减少的可能。
4 结论
多种原因造成患者最终死亡，反思整个治疗过程，患者口服化疗药可能只是诱因，其身体状况、对药物的代谢及排泄、对药物的耐受情况等均可能导致不良临床后果。因此，临床医生在治疗前应对患者一般状态进行评分，判断其能否耐受化疗所致毒副反应，针对不同的患者，给予不同的治疗方案。若医院有条件，可在治疗前进行DPYD检测，预测患者用5-FU药物化疗后的疗效和毒性。若患者DPYD缺乏、DPD活性低，则可选择其他有效的化疗药物来替代5-FU治疗，以提高疗效，减少不良反应。本例患者的不良临床后果可能与医生掌握的化疗禁忌证尺度有关。对于肾功能不全的患者用药前评估非常重要。本例患者因受多种因素影响，很难判定该患者是否存在DPYD缺乏，但即使该患者不存在DPYD突变，对于一般情况差并伴有肾功能不全的老年患者，也是很难耐受这种剂量的化疗。因此，对恶性肿瘤患者治疗时，医生应综合评估患者机体整体状况，针对患者个体情况采取不同的治疗方案，有条件的可以进行基因检测，个体化指导用药，以提高疗效，减少不良反应。
替吉奥是一种新型抗癌药物，是一种氟尿嘧啶（5-FU）衍生物口服抗癌剂，由奥替拉西、替加氟和吉美嘧啶按1:1:0.4比例制成的复方制剂[1]。替加氟是5-FU的前体药物，具有优良的口服生物利用度，能在活体内转化为5-FU。替吉奥转化成为5-FU后代谢产物很少，也在一定程度上减轻了药物毒性。但转化成的5-FU不稳定，会被二氢嘧啶脱氢酶（DPD）降解失活，影响药物吸收。其中吉美嘧啶又是DPD抑制剂，会降低5-FU的分解速度，延长药效时间，从而取得与5-FU持续静脉输注类似的疗效[2]。奥替拉西能够阻断5-FU的磷酸化，口服后在胃肠组织中具有很高的分布浓度，从而影响5-FU在胃肠道的分布，进而降低5-FU胃肠道毒性[3]。替吉奥与5-FU相比具有以下优势：①能维持较高的血药浓度并提高抗癌活性；②明显减少药毒性；③给药方便。在日本，替吉奥于1999年被批准用来治疗晚期胃癌，2001年被批准用来治疗头颈部恶性肿瘤，2003年被批准用来治疗结直肠癌，2004年被批准用来治疗非小细胞肺癌。多年的临床应用表明，替吉奥是安全有效的抗癌药物。据统计，日本晚期胃癌的化学治疗（化疗），有80%以上的患者使用替吉奥，治疗有效率（完全缓解率+部分缓解率）可达44.6%。王洪云等[4]临床研究结果表明，三维适形放射治疗（放疗）辅助替吉奥治疗老年患者中晚期食管癌的短期效果及对延长患者的生存时间均有较好作用。本文报道1例肾功能不全患者口服替吉奥胶囊10 d后引发骨髓抑制，最后因多脏器衰竭死亡，并结合文献复习，讨论临床化疗个体化给药的必要性。
1 病例介绍
1.1 一般资料
患者女，74岁。以“胸闷3 d”为主诉于2014年8月24日入院。3 d前患者出现无明显诱因胸闷、呼吸急促，伴乏力、心慌，感心前区疼痛，无后背及上肢放射痛，自服硝酸甘油片，胸痛缓解，胸闷无明显缓解，稍有咳嗽咳痰，无发热，无腹痛腹泻，无恶心呕吐，3 d来胸闷症状持续，未正规治疗。1 d前患者黑便1次，无鲜血便。数小时前患者恶心呕吐，呕吐咖啡色胃内容物，胸闷无明显缓解。为进一步治疗，在门诊拟诊断为“消化道出血”收入院。患者自患病以来精神状态、食欲食量及睡眠情况均较差，一直处于卧床、需要人照顾的身体状态，其Karnofsky状态评分（KPS评分）为50分。
入院后在消化科给予胃肠减压、禁食、抑酸保护胃肠黏膜、输血、利尿、扩张冠状动脉等治疗，以减轻胃肠道负担，改善心肌供血、纠正心力衰竭，并维持水电解质平衡。行胃镜检查提示胃癌，转入肿瘤科进一步治疗。入院诊断：①胃底贲门癌并上消化道出血；②冠状动脉粥样硬化性心脏病、心绞痛、心功能不全，心力衰竭；③双侧胸腔积液；④2型糖尿病、糖尿病肾病、肾功能不全、重度贫血；⑤高血压病；⑥脑梗死后遗症；⑦左肾缺如。
1.2 治疗经过
患者于2014年9月23日－30日行适形调强放疗，第1～5天连续5 d，1次/d。2014年9月30日－10月9日口服替吉奥胶囊（江苏恒瑞制药公司生产，批号：14061496）化疗，40 mg/次，2次/d。患者2014年9月30日口服化疗药前的血常规（白细胞计数4.6×109/L，中性粒细胞计数3.73×109/L，血小板计数175×109/L）正常。口服化疗药后白细胞、中性粒细胞和血小板呈进行性下降，2014年10月10日血常规示：白细胞计数3.31×109/L，中性粒细胞计数2.99×109/L，血小板计数110×109/L；2014年10月15日血常规示：白细胞计数0.25×109/L，中性粒细胞计数0.16×109/L，血小板计数23×109/L，出现4度骨髓抑制。2014年10月12日－19日期间持续给予重组人粒细胞刺激因子注射液升白细胞治疗和重组人白细胞介素-11升血小板治疗，但患者骨髓抑制情况未见好转。2014年10月12日中性粒细胞比例为87.90%，10月13日为92.64%，于2014年10月14日－15日给予哌拉西林他唑巴坦4.5 g联合奥硝唑氯化钠0.5 g，静脉滴注，2次/d；10月15日－20日调整为亚胺培南西司他丁钠0.5 g，静脉滴注，2次/d。2014年10月19日患者白细胞计数为0.05×109/L，中性粒细胞查不出，血小板计数9×109/L。
1.3 治疗期间肝肾功能监测
从该患者的肝肾功能监测显示：患者的肝功能总体正常，肾功能评估[5]临床常用血肌酐清除率（Ccr）代替肾小球滤过率（GFR），根据Ccr一般可将肾功能分为4期：第1期（肾功能衰竭代偿期）：Ccr 51～80 mL/min，血肌酐133～177 μmol/L；第2期（肾衰竭失代偿期）：Ccr 20～50 mL/min，血肌酐186～442 μmol/L；第3期（肾功能衰竭期）：Ccr 10～19 mL/min，血肌酐451～707 μmol/L；第4期（尿毒症期或肾功能衰竭终末期）：Ccr＜10 mL/min，血肌酐＞707 μmol/L。血中尿素氮增高见于器质性肾功能损害，当血尿素氮＞9 mmol/L时为肾功能衰竭失代偿期。结合该患者的血清肌酐和尿素氮值，提示其在使用化疗药前就处于肾功能衰竭失代偿期。见表 1。
表1
不同时期的肝肾功能监测情况
1.4 骨髓抑制分级
骨髓的抑制程度根据世界卫生组织抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准分为0～4度：0度：白细胞计数≥4.0×109/L，粒细胞计数≥2.0×109/L，血红蛋白≥110 g/L，血小板计数≥100×109/L；1度：白细胞计数（3.0～3.9）×109/L，粒细胞计数（1.9～1.5）×109/L，血红蛋白95～100 g/L，血小板计数（75～99）×109/L；2度：白细胞计数（2.0～2.9）×109/L，粒细胞计数（1.4～1.0）×109/L，血红蛋白80～94 g/L，血小板计数（50～74）×109/L；3度：白细胞计数（1.0～1.9）×109/L，粒细胞计数（0.9～0.5）×109/L，血红蛋白65～79 g/L，血小板计数（25～49）×109/L；4度：白细胞计数（0～1.0）×109/L，粒细胞＜0.5×109/L，血红蛋白＜65 g/L，血小板计数＜25×109/L。
2 结果
患者的白细胞、中性粒细胞、血小板呈进行性下降，多次给予重组人粒细胞刺激因子注射液升白细胞治疗和重组人白细胞介素-11升血小板治疗，但骨髓抑制情况未能逆转，4度骨髓抑制，最终因多脏器功能衰竭死亡。
3 讨论
本例患者出现4度骨髓抑制可能与肾功能不全、基因多态性导致的药物代谢差异、抗菌药物联合应用有关。
3.1 肾功能不全
研究表明，只有当GFR下降到正常人的1/3时，血肌酐才明显上升。只有在肾功能不全代偿时，血肌酐值才升高[6]。血肌酐正常值＜133 μmol/L，血肌酐增高，90%以上系肾功能不全所致。在替吉奥胶囊的说明书中指出肾功能异常患者慎用，主要因5-FU分解代谢酶DPD抑制剂吉美嘧啶经尿排泄明显降低时，可能导致5-FU的血药浓度升高，从而加重骨髓抑制等不良反应。该患者化疗前即存在肾功能异常（第2期），其KPS评分50分，并不适宜化疗。强行化疗弊大于利，这可能是导致患者4度骨髓抑制的原因之一。
3.2 基因多态性导致的药物代谢差异
DPD是一种5-FU分解代谢限速酶，DPD由DPD基因（DPYD）多态性导致的DPD表达的个体差异可达20倍酶活性差异，研究显示携带DPYD2A基因的患者，使用5-FU敏感性降低，半衰期延长，不良反应增加[7]。Liu等[8]报道的DPYD活性测定可能成为一个研究方向，应该引起高度关注，它可以在应用以5-FU为基础的治疗前提早预测可能的疗效和毒性。DPD由DPYD编码的主要酶参与代谢5-FU。5-FU作为嘧啶类类似物用于恶性肿瘤的化疗非常有效，但它如果不能快速代谢，可能会导致患者死亡[9]。在高加索人种中提前进行DPYD检测可能防止20%～30%的危及生命或致命性的5-FU的毒性[10]。DPD活性低的患者不能有效灭活5-FU，导致过量生成5-氟-2-脱氧尿苷一磷酸（5-FdUMP），从而引起致命的胃肠、血液、神经毒性；反之，DPD活性高的患者能有效灭活5-FU，则降低5-FU的抗肿瘤作用。本例患者肾功能不全，可能导致吉美嘧啶排泄减少，5-FU血药浓度升高，若DPYD检测结果为酶活性低，则很可能造成5-FU代谢减慢，血浓度过高导致致命性毒性。徐皖湘等[11]采用高效液相色谱法测定68例食管癌患者化疗前血DPD活性，评价其与5-FU化疗疗效及毒性之间的相关性，结果表明血DPD活性与5-FU致毒性反应及化疗疗效呈负相关。目前认为DPD存在遗传性缺乏，不同的DPYD多态性患者体内5-FU消除速率及化疗后不良反应存在差异，其芯片多态性检测可用于指导5-FU临床用药[12]。王勇等[13]对DPYD多态性与5-FU代谢及化疗后不良反应的关系进行Meta分析，根据种族进行亚组分析发现，在亚洲人群中DPYD多态性与骨髓抑制及胃肠道反应有关。提示DPYD多态性对接受5-FU化疗后的结直肠癌患者体内药物不良反应发生率存在明显的种族差异。因此，亚洲人种若有条件应进行DPYD检测，以提前预测和预防患者用化疗药后可能产生的不良反应。
3.3 联合应用抗菌药物
抗菌药物存在导致白细胞、红细胞、血小板减少，肝、肾功能损害等不良反应，这可能也会加重骨髓抑制。刘洋等[14]在抗菌药物不良反应分析中提出发生不良反应的相关因素有年龄和性别，而年龄＜10岁和＞60岁患者所占比例明显高于11～59岁的患者，女性明显多于男性患者。本例患者为女性，74岁，因此应用抗菌药物时发生不良反应的概率较大。此外，联合用药及注射用药也是不良反应发生的主要因素，应引起临床用药的注意。该患者应用哌拉西林他唑巴坦联合奥硝唑静脉滴注治疗效果不佳后又调整为亚胺培南西司他丁治疗，近年来有不少关于哌拉西林钠他唑巴坦钠致白细胞减少[15-16]，以及亚胺培南西司他丁致血小板、白细胞和中性粒细胞减少的不良反应报道[17-18]。该患者也不能排除应用抗菌药物引起的叠加作用引起血小板、白细胞和中性粒细胞减少的可能。
4 结论
多种原因造成患者最终死亡，反思整个治疗过程，患者口服化疗药可能只是诱因，其身体状况、对药物的代谢及排泄、对药物的耐受情况等均可能导致不良临床后果。因此，临床医生在治疗前应对患者一般状态进行评分，判断其能否耐受化疗所致毒副反应，针对不同的患者，给予不同的治疗方案。若医院有条件，可在治疗前进行DPYD检测，预测患者用5-FU药物化疗后的疗效和毒性。若患者DPYD缺乏、DPD活性低，则可选择其他有效的化疗药物来替代5-FU治疗，以提高疗效，减少不良反应。本例患者的不良临床后果可能与医生掌握的化疗禁忌证尺度有关。对于肾功能不全的患者用药前评估非常重要。本例患者因受多种因素影响，很难判定该患者是否存在DPYD缺乏，但即使该患者不存在DPYD突变，对于一般情况差并伴有肾功能不全的老年患者，也是很难耐受这种剂量的化疗。因此，对恶性肿瘤患者治疗时，医生应综合评估患者机体整体状况，针对患者个体情况采取不同的治疗方案，有条件的可以进行基因检测，个体化指导用药，以提高疗效，减少不良反应。
