外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组起源于胸腺的成熟T细胞的淋巴增殖性疾病。与B细胞淋巴瘤相比，PTCL侵袭性更强、预后更差，治疗上缺乏统一的标准治疗方案。传统化学治疗方案CHOP（环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+泼尼松）及CHOP类似方案对PTCL疗效欠佳。造血干细胞移植在PTCL中的应用有限。因此PTCL的治疗正成为淋巴瘤治疗中最具前沿性和挑战性的研究领域。随着临床研究的不断进展，靶向药物在PTCL的治疗上显示出一定的前景。该文就其靶向治疗进行了综述。
引用本文： 李娜, 邹立群. 外周T细胞淋巴瘤的靶向治疗进展. 华西医学, 2016, 31(11): 1943-1948. doi: 10.7507/1002-0179.201600534 复制
外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组起源于胸腺的成熟T细胞的淋巴增殖性疾病，具有明显异质性和侵袭性。PTCL较B细胞淋巴瘤少见，亚洲发病率高于西方；在欧美国家，PTCL占非霍奇金淋巴瘤的10% ～ 15%，中国及其他亚洲国家则占20%左右[1]，明显高于欧美国家。PTCL多见于50岁以上男性，该病病因不清，可能与EB病毒和人类T细胞白血病或淋巴瘤病毒-Ⅰ有关。根据世界卫生组织2008淋巴瘤分类，广义的PTCL包括除前体T细胞淋巴母细胞淋巴瘤之外的所有T细胞淋巴瘤，而狭义的PTCL包括非特指型PTCL（PTCL-NOS）、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（AITL）、结外鼻型自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤（ENKTCL）、肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤和皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤（ALCL）、蕈样霉菌病及成人T细胞白血病/淋巴瘤等。PTCL常见的病理组织类型包括PTCL-NOS、ENKTCL、ALCL和AITL。PTCL各亚型发病率具有明显的地区和种族差异，PTCL-NOS为北美和欧洲最常见的亚型，而ENKTCL 和成人T细胞白血病/淋巴瘤在亚洲多见。
1 临床特征
不同亚型PTCL临床表现不同，但大部分不具有特异性。PTCL-NOS好发于中老年人，以淋巴结起病多见，但也可以淋巴结外病变为首发表现，常伴有B症状（发热，盗汗，6个月内体质量下降≥10%）、乳酸脱氢酶（LDH）升高和体力状态低下。AITL多见于老年患者，常表现为全身淋巴结肿大和肝脾肿大，常伴有B症状、皮疹、关节炎和免疫异常。ENKTCL好发于中年人，原发部位多位于鼻部，常见症状为脸部肿胀、鼻塞和鼻衄等，易伴发噬血细胞综合征，预后极差，患者多在短期内死亡。ALCL多为淋巴结起病，也可出现各种结外病变。肠病型T细胞淋巴瘤常发生于成年人，常以腹痛、体质量减轻、肠梗阻或肠穿孔及腹膜炎为主要表现。
实验室检查可见贫血和（或）血小板减少、LDH增高、肝功能异常、嗜酸性粒细胞增高、显著的器官浸润等。
2 常规治疗及预后
目前对于PTCL尚无统一的最佳治疗方法，含蒽环类药物的化学治疗（化疗） 如CHOP （环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+泼尼松）和CHOP样方案是最常用的一线治疗方案，但疗效差。一项Meta分析中，纳入2 912例T细胞淋巴瘤患者，给予CHOP或CHOP类似方案，5年总生存率仅37%[2]。一项回顾性研究对135例T细胞非霍奇金淋巴瘤患者进行了强化化疗方案[如Hyper CVAD（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+地塞米松+甲氨蝶呤+阿糖胞苷）、ESHAP（依托泊苷+甲泼尼龙+顺铂+阿糖胞苷）]和CHOP方案的对比，3年总生存率分别为43%、49%[3]。异体造血干细胞移植在PTCL的应用中数据有限，据报道，移植后5年无复发的病死率为12%[4]。接受自体造血干细胞移植（ASCT）的患者治疗效果较传统化疗好，但1/3 ～ 2/3的患者因疾病进展等原因而失去ASCT的机会[5]。
PTCL的总体预后差，5年总生存率显著低于弥漫大B细胞淋巴瘤（分别为41%、53%）[6]。PTCL-NOS、AITL及ENKTCL的5年总生存率为32%[7]，但也有少数亚型进展缓慢，临床呈惰性病程，如蕈样霉菌病、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤。国际预后指数（IPI）可用来评估PTCL的预后，其包括5个危险因素：年龄＞60岁，体力状况≥2分，分期Ⅲ ～ Ⅳ期，LDH升高，骨髓受侵。在IPI基础上，一项多中心的回顾性研究提出的用于PTCL-NOS的新预后指数（PIT）主要包括4个危险因素：年龄＞60岁，体能状况≥2分，LDH水平升高，骨髓受侵[8]。该项研究认为其预后价值优于IPI，入组的PTCL-NOS的患者中，PIT评分为低危的患者5年总生存率为62%；而PIT评分为高危的患者5年总生存率仅18%。AITL患者预后很差，5年总生存率约14%[7]，IPI评分仍是其主要预后评估系统。ALCL的预后评估可采用IPI或PIT系统，间变性淋巴瘤激酶阳性的ALCL患者5年总生存率为70%[9]。过去多采用IPI系统评估ENKTCL的预后。但由于其价值的局限性，不少研究仍在探索适合用于评价ENKTCL预后的系统。韩国一项研究提出韩国预后指数（KPI）适合评价ENKTCL预后，但该项研究入组患者中，80%左右接受的是以蒽环类药物为基础的化疗[10]。近年来多项研究报道，以蒽环类药物为基础的化疗，患者5年总生存率不足50%。Kim等[11]提出了新的预后模型PINK。该项研究入组的患者均接受以非蒽环类药物为基础的化疗，主要包括4个方面：年龄＞60岁，分期Ⅲ ～ Ⅳ期，远处淋巴结受累以及非鼻区病变。
3 靶向治疗
总体而言，与B细胞淋巴瘤相比，PTCL侵袭性更强、预后更差，治疗上缺乏统一的标准治疗方案，因此正成为淋巴瘤治疗中最具前沿性和挑战性的研究领域。随着临床研究的不断进展，靶向药物在PTCL的治疗上显示出一定的前景。靶向治疗是指在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来结合以产生抗肿瘤效应。
3.1 单克隆抗体
3.1.1 阿仑单抗
CD52是一种表达于淋巴细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞、单核细胞膜表面及精子表面的糖蛋白。免疫组织化学显示CD52在PTCL中阳性率为35% ～ 40%[12]，在B细胞淋巴瘤中为75% ～ 100%[13]。阿仑单抗是一种人源化抗CD52单克隆抗体，可杀灭CD52阳性细胞。在一项Ⅱ期临床研究中，入组41例初治PTCL患者,其中29例在CHO （E）P（CHOP±依托泊苷）方案后接受了阿仑单抗（总剂量133 mg）。结果显示完全缓解（CR）率为58.5%，部分缓解（PR）率为2.4%，疾病进展率为29.3%；41例患者总3年无事件生存率和总生存率分别为32.3%、62.5%，但化学疗法后接受阿伦单抗治疗的患者分别为42.4%、75.1%[14]。Weidmann等[15]在一项Ⅱ期临床试验中采用FCD（氟达拉滨+环磷酰胺+多柔比星） 联合阿仑单抗治疗27例初治和11例复发的PTCL患者，中位总生存时间分别为26和6个月。一项欧洲的临床研究对14例多重治疗后复发和耐药的PTCL患者进行了阿仑单抗的单药治疗，其客观反应率（ORR）和CR率分别为36%、21%[16]。Kim等[17]报道，阿仑单抗联合CHOP方案治疗20例初治PTCL患者，ORR和CR率分别为80%、65%，1年无事件生存率为43%。阿仑单抗的主要毒副反应包括血液学毒性（患者可出现不同程度的白细胞、血小板下降）和机会性感染（巨细胞病毒感染、肺曲霉病等）。阿仑单抗在PTCL患者中应用的临床试验正在开展，但由于病例数量有限，其在PTCL治疗中的地位尚难确定。
3.1.2 抗CD30抗体
CD30是肿瘤坏死因子受体超家族的成员，是一种由细胞外域、跨膜结构域和细胞内结构域组成的跨膜糖蛋白受体。CD30在ALCL和部分PTCL中高度表达，除了激活的T细胞，几乎不在正常细胞中表达。因此，CD30是一种很有潜力的治疗靶点。SGN-30是一种抗CD30的单克隆抗体。Forero-Torres等[18]报道，将SGN-30用于41例复发性ALCL患者，其ORR率为17%。抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）是由抗体Fc部分和细胞毒细胞的Fc受体介导，表达IgG Fc受体的细胞通过与已结合在靶细胞表面的IgG抗体的Fc段结合，而导致肿瘤细胞死亡。MDX-1401是第2代全人源化抗CD30单克隆抗体。该抗体的Fc区缺乏岩藻糖，可增加与Fc受体的亲和力，促进ADCC。brentuximabvedotin（SNG-35）是新型靶向抗体-药物偶联物（ADC），它是裸抗CD30抗体（SGN-30）和合成抗微管蛋白剂单甲基auristatin E （MMAE）的结合，能使药物直接作用于淋巴瘤细胞上的靶点CD30。ADC与CD30结合后，被内化至溶酶体，在溶酶体酶的作用下释放MMAE，从而导致细胞G2/M期生长停滞而死亡[19-20]。
美国食品和药品监督管理局（FDA）于2011年批准其用于治疗霍奇金淋巴瘤和ALCL。Fanale等[21]进行的一项Ⅰ期临床试验中，13例PTCL患者接受了SGN-35（1.8 mg/kg，每3周1次，共2个周期）序贯CHOP方案（6个周期）治疗或SGN-35+CHP（环磷酰胺+多柔比星+泼尼松）6个周期治疗。结果显示ORR为85%，CR率为62%，1年PFS率为77%。一项Ⅱ期临床研究中，纳入58例在进行SGN-35治疗之前至少接受1项治疗的难治或复发性ALCL患者，给予SGN35 1.8 mg/kg，每3周1次（总剂量28.8 mg/kg）。其结果显示CR率为57%，PR率为29%，ORR为86%[22]；药物主要不良反应有血液学毒性和肺栓塞。
3.1.3 扎木单抗
扎木单抗是一种全人源化的抗CD4单克隆抗体，具有细胞毒作用及抗增殖特性。除皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）外，近半数PTCL细胞表面表达CD4受体。此外CTCL及结节PTCL细胞也表达CD4受体。D’Amore等[23]报道的一项扎木单抗治疗复发/难治性PTCL的Ⅱ期临床试验中，纳入21例CD4阳性的复发/难治性PTCL患者，给予扎木单抗980 mg/次，1次/周，共持续12周。结果显示，2例患者获得了未确认的CR，3例获PR；药物不良反应可耐受。
3.1.4 贝伐珠单抗
贝伐珠单抗是一种重组的人源化单克隆IgG1抗体，通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而发挥抗肿瘤作用。Advani等[24]报道，44例PTCL患者中，30例接受了至少6个周期的贝伐珠单抗（15 mg/kg）+CHOP方案的联合治疗，21 d为1个周期，共6 ～ 8个周期。结果6例（20%）发生了不同程度的心脏不良事件，最终导致了试验的终止。
3.1.5 Mogamulizumab（KW-0761）
CC趋化因子受体（CCR）4是CCR家族中的一员，在多种淋巴细胞中表达。研究表明，CCR4的高表达与多种血液系统肿瘤以及恶性实体瘤的浸润和预后相关。
KW-0761是一种人源化抗CCR4单克隆抗体，通过去岩藻糖基化发挥ADCC。一项Ⅱ期临床研究纳入37例复发性CCR4阳性的PTCL患者，KW-0761给药剂量为1.0 mg/kg，每周给药1次，持续8周，结果显示ORR为35%，CR率为14%[25]。Utsunomiya等[26]报道的一项多中心Ⅱ期临床试验中，入组28例CCR4阳性的T细胞淋巴瘤患者，其中27例至少接受了1次KW-0671的静脉输注治疗，有26例可评估疗效；结果显示其ORR为50%（8例CR，5例PR），药物毒副作用主要为血液学毒性、皮疹和肝功异常，多可耐受。
3.2 融合蛋白
地尼白细胞介素（DD）是白细胞介素-2（IL-2）与白喉毒素的融合物，可与T细胞上IL-2受体（CD25）结合诱导细胞凋亡。Foss等[20]的一项Ⅱ期临床试验采用DD与CHOP方案联合治疗41例PTCL患者，DD18 μg/（kg·d）（第1 ～ 2天用药），CHOP（第3天用药），21 d为1个疗程，疗程不超过8个周期。结果显示其ORR为65%，CR率为55%，中位PFS为12个月，主要不良反应为疲劳、恶心呕吐及血液学毒性。
3.3 抗叶酸药物
普拉曲沙为新型抗叶酸类药物。美国FDA已批准其用于PTCL的治疗。它通过抑制二氢叶酸还原酶和竞争性抑制叶酰聚谷氨酰合成酶的聚麸胺作用来阻断胸腺嘧啶及其他依赖单碳转移的生物分子的合成，从而干扰DNA的合成，促进肿瘤细胞死亡。一项Ⅱ期临床研究纳入115例复发/难治性PTCL患者，其中111例接受了普拉曲沙治疗，结果显示其ORR为29%，CR率为11%，反应持续时间为12个月；另外111例患者中有15例接受了以普拉曲沙为二线药物的治疗，结果显示其ORR为47%（CR率为20%）；该药物主要不良反应为黏膜炎[27]。
3.4 组蛋白去乙酰化酶抑制剂
3.4.1 罗米地辛
罗米地辛于2011年被FDA批准用于治疗PTCL。本品进入体内后由谷胱甘肽还原二硫键生成RedFK228[28]发挥抗肿瘤作用。一项多中心Ⅱ期临床试验入组46例复发性PTCL患者，罗米地辛给药剂量为14 mg/m2（第1、8、15天用药），28 d为1个周期，平均6.8个周期；结果显示ORR为33%，反应持续的中位时间为9个月，3级以上最常见的毒性反应包括血小板减少、恶心及疲劳[29]。
3.4.2 伏立诺他
伏立诺他已获得FDA批准用于CTCL的治疗。Duvic等[30]报道，18例血液高肿瘤负荷的CTCL患者接受伏立诺他治疗，其中11例为赛塞里综合征；结果表明28%的患者出现血液系统的改善，44%的患者出现皮肤改善，17%的患者出现血液系统和皮肤的改善。一项Ⅱ期临床试验联合伏立诺他和（R）ICE（异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷±利妥昔单抗）方案治疗29例难治或复发性淋巴瘤患者，其中3例为T细胞淋巴瘤患者，伏立诺他给药剂量从400 mg/d逐步增加至700 mg/d；结果显示3例T细胞淋巴瘤患者中有1例CR[31]。
3.4.3 贝利司他
2014年FDA批准贝利司他用于治疗PTCL。Foss等[32]的Ⅱ期临床试验，入组24例复发或难治性PTCL患者，给药剂量为1 000 mg/（m2·d），第1 ～ 5天用药，21 d为1个周期；如无2级以上毒性反应，剂量从第3周期开始增加至1 200 ～1400 mg/（m2·d）；2个周期后对治疗有反应或疾病稳定者可再行6个周期（共8个周期）治疗，直至病情进展。结果显示ORR为25%（6例），其中4例中位疗效持续时间为109 d；5例发生3级不良事件，1例发生4级不良事件，7例发生严重不良事件，包括外周水肿、失用症、血栓、血小板减少、心室纤颤、肺炎和肠梗阻。
3.4.4 西达本胺
通过抑制相关组蛋白去乙酰化酶亚型以增加染色质组蛋白的乙酰化水平来引发染色质重塑，从而改变多条信号传递通路基因表达以抑制肿瘤细胞周期，诱导和增强自然杀伤细胞介导的肿瘤杀伤作用。在一项注册性临床试验中，共入组83例复发或难治性PTCL患者接受西达本胺单药治疗，剂量为30 mg/次，2次/周，最终79例被纳入评价；结果ORR为29.1%（CR率为13.9%，PR率为15.2%），其主要毒性反应为血液学不良反应，其他不良反应包括乏力、发热、食欲下降、胃肠道反应等[33]。
3.5 蛋白酶体抑制剂
泛素-蛋白酶体通路是生物体内进行蛋白质选择性降解的重要途径之一，它参与了细胞内许多重要的生理生化过程。蛋白酶体抑制剂通过阻断大量调节蛋白的降解，引起细胞内信号系统的紊乱，从而诱导细胞凋亡。硼替佐米为小分子靶点药物蛋白酶抑制剂，能特异性抑制细胞内26S蛋白酶体的类胰凝乳蛋白酶活性，对细胞信号通路产生影响，最终诱导细胞凋亡。Kim等[34]报道，给予46例PTCL患者硼替佐米（1.6 mg/m2，第1、8天用药）+CHOP联合治疗，3周为1个周期，共6个周期。结果显示ORR为76%，CR率为65%，3年总生存率及PFS率分别为47%、35%。但10例自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤患者中仅3例获CR。Delmer等[35]报道，硼替佐米联合ABVCP（多柔比星+博来霉素+长春新碱+环磷酰胺+泼尼松龙）治疗57例PTCL患者的试验中，硼替佐米剂量为1.5 mg/m2，第1、5天用药，2个月为1个周期，共4个周期，结果显示其CR率为35%。该药主要不良反应为血液学毒性，但可耐受。
3.6 Aurora A激酶抑制剂
Aurora激酶于1995年被发现，并于1998年被首次观察到在人类肿瘤组织中表达。Aurora激酶家族包含3种高度同源的丝/苏氨酸蛋白激酶，即Aurora A、Aurora B和Aurora C。Aurora A激酶在有丝分裂的染色体排列及分离、细胞质分裂中起作用。它的过度表达能导致细胞转化成潜在的癌症。Alisertib （MLN8237） 是一种选择性Aurora A抑制剂，其抗肿瘤活性依赖于激活凋亡及增加基因组的不稳定性。一项Ⅱ期临床试验中入组8例PTCL患者，给予Alisertib 50 mg/次，2次/d，连续7 d，21 d为1个周期，最初用药时间允许达1年；结果显示ORR为50% （4例），常见毒副反应为血液学毒性和口腔炎[36]。
3.7 来那度胺
来那度胺是沙利度胺的衍生物，是一种肿瘤坏死因子α抑制剂，具有免疫调节、抗血管生成和抗肿瘤特性。一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验评估了来那度胺联合伏立诺他、地塞米松治疗8例复发或难治性PTCL患者的疗效[37]。该研究中，来那度胺剂量从10 mg/d 逐步增加至25 mg/d，第1 ～ 21天用药；伏立诺他400 mg/d，第1 ～ 21天用药；地塞米松40 mg/d，第1 ～21天用药；28 d为1个周期，共8个周期。结果显示1例获得CR，1例获得PR，中位PFS时间为2.2个月，中位OS时间为6.7个月。由于疗效欠佳，该试验在Ⅰ期结束后即被终止。Morschhauser等[38]报道的一项Ⅱ期临床试验纳入54例复发或难治性PTCL患者，给予来那度胺单药治疗，用法为：25 mg/d，
第1 ～ 21天用药，28 d为1个周期，最长使用时间为24个月。结果显示其ORR为22%，中位PFS时间为2.5个月，疗效持续中位时间为3.6个月；药物主要不良反应为血液学毒性和胃肠功能紊乱，54%的患者出现了严重药物不良反应，死亡12例。
3.8 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂
mTOR是将外界刺激信号转化为细胞生长或代谢反应的重要信号通路，临床研究表明mTOR抑制剂在淋巴瘤中单一用药具有一定疗效。依维莫司是一种口服的mTOR抑制剂，Kim等[39]报道，将依维莫司联合CHOP方案用于PTCL和CTCL患者，其ORR为93%，CR率为47%。Foss等[40]将依维莫司用于25例淋巴瘤患者，其中霍奇金淋巴瘤患者17例，PTCL患者8例，其总反应率分别为53%和56%。
4 结语
PTCL是一组恶性程度高、侵袭性强的异质性疾病。该病预后差，目前尚缺乏标准的治疗方案。传统的CHOP方案或CHOP样方案疗效欠佳。文献报道，ASCT对PTCL有较好疗效，但半数左右的患者因疾病进展等原因而失去治疗机会。近年来随着对分子生物学的深入研究，治疗相关靶点和通路被不断发现，针对这些靶点和通路的药物也得以研发，其中部分药物显示出了良好的疗效。相信以新型生物靶向治疗药物为主要研究方向，联合现有的有效治疗方法进行综合和个体化治疗研究，PTCL的疗效及临床预后将得到改善。
外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组起源于胸腺的成熟T细胞的淋巴增殖性疾病，具有明显异质性和侵袭性。PTCL较B细胞淋巴瘤少见，亚洲发病率高于西方；在欧美国家，PTCL占非霍奇金淋巴瘤的10% ～ 15%，中国及其他亚洲国家则占20%左右[1]，明显高于欧美国家。PTCL多见于50岁以上男性，该病病因不清，可能与EB病毒和人类T细胞白血病或淋巴瘤病毒-Ⅰ有关。根据世界卫生组织2008淋巴瘤分类，广义的PTCL包括除前体T细胞淋巴母细胞淋巴瘤之外的所有T细胞淋巴瘤，而狭义的PTCL包括非特指型PTCL（PTCL-NOS）、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（AITL）、结外鼻型自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤（ENKTCL）、肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤和皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤（ALCL）、蕈样霉菌病及成人T细胞白血病/淋巴瘤等。PTCL常见的病理组织类型包括PTCL-NOS、ENKTCL、ALCL和AITL。PTCL各亚型发病率具有明显的地区和种族差异，PTCL-NOS为北美和欧洲最常见的亚型，而ENKTCL 和成人T细胞白血病/淋巴瘤在亚洲多见。
1 临床特征
不同亚型PTCL临床表现不同，但大部分不具有特异性。PTCL-NOS好发于中老年人，以淋巴结起病多见，但也可以淋巴结外病变为首发表现，常伴有B症状（发热，盗汗，6个月内体质量下降≥10%）、乳酸脱氢酶（LDH）升高和体力状态低下。AITL多见于老年患者，常表现为全身淋巴结肿大和肝脾肿大，常伴有B症状、皮疹、关节炎和免疫异常。ENKTCL好发于中年人，原发部位多位于鼻部，常见症状为脸部肿胀、鼻塞和鼻衄等，易伴发噬血细胞综合征，预后极差，患者多在短期内死亡。ALCL多为淋巴结起病，也可出现各种结外病变。肠病型T细胞淋巴瘤常发生于成年人，常以腹痛、体质量减轻、肠梗阻或肠穿孔及腹膜炎为主要表现。
实验室检查可见贫血和（或）血小板减少、LDH增高、肝功能异常、嗜酸性粒细胞增高、显著的器官浸润等。
2 常规治疗及预后
目前对于PTCL尚无统一的最佳治疗方法，含蒽环类药物的化学治疗（化疗） 如CHOP （环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+泼尼松）和CHOP样方案是最常用的一线治疗方案，但疗效差。一项Meta分析中，纳入2 912例T细胞淋巴瘤患者，给予CHOP或CHOP类似方案，5年总生存率仅37%[2]。一项回顾性研究对135例T细胞非霍奇金淋巴瘤患者进行了强化化疗方案[如Hyper CVAD（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+地塞米松+甲氨蝶呤+阿糖胞苷）、ESHAP（依托泊苷+甲泼尼龙+顺铂+阿糖胞苷）]和CHOP方案的对比，3年总生存率分别为43%、49%[3]。异体造血干细胞移植在PTCL的应用中数据有限，据报道，移植后5年无复发的病死率为12%[4]。接受自体造血干细胞移植（ASCT）的患者治疗效果较传统化疗好，但1/3 ～ 2/3的患者因疾病进展等原因而失去ASCT的机会[5]。
PTCL的总体预后差，5年总生存率显著低于弥漫大B细胞淋巴瘤（分别为41%、53%）[6]。PTCL-NOS、AITL及ENKTCL的5年总生存率为32%[7]，但也有少数亚型进展缓慢，临床呈惰性病程，如蕈样霉菌病、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤。国际预后指数（IPI）可用来评估PTCL的预后，其包括5个危险因素：年龄＞60岁，体力状况≥2分，分期Ⅲ ～ Ⅳ期，LDH升高，骨髓受侵。在IPI基础上，一项多中心的回顾性研究提出的用于PTCL-NOS的新预后指数（PIT）主要包括4个危险因素：年龄＞60岁，体能状况≥2分，LDH水平升高，骨髓受侵[8]。该项研究认为其预后价值优于IPI，入组的PTCL-NOS的患者中，PIT评分为低危的患者5年总生存率为62%；而PIT评分为高危的患者5年总生存率仅18%。AITL患者预后很差，5年总生存率约14%[7]，IPI评分仍是其主要预后评估系统。ALCL的预后评估可采用IPI或PIT系统，间变性淋巴瘤激酶阳性的ALCL患者5年总生存率为70%[9]。过去多采用IPI系统评估ENKTCL的预后。但由于其价值的局限性，不少研究仍在探索适合用于评价ENKTCL预后的系统。韩国一项研究提出韩国预后指数（KPI）适合评价ENKTCL预后，但该项研究入组患者中，80%左右接受的是以蒽环类药物为基础的化疗[10]。近年来多项研究报道，以蒽环类药物为基础的化疗，患者5年总生存率不足50%。Kim等[11]提出了新的预后模型PINK。该项研究入组的患者均接受以非蒽环类药物为基础的化疗，主要包括4个方面：年龄＞60岁，分期Ⅲ ～ Ⅳ期，远处淋巴结受累以及非鼻区病变。
3 靶向治疗
总体而言，与B细胞淋巴瘤相比，PTCL侵袭性更强、预后更差，治疗上缺乏统一的标准治疗方案，因此正成为淋巴瘤治疗中最具前沿性和挑战性的研究领域。随着临床研究的不断进展，靶向药物在PTCL的治疗上显示出一定的前景。靶向治疗是指在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来结合以产生抗肿瘤效应。
3.1 单克隆抗体
3.1.1 阿仑单抗
CD52是一种表达于淋巴细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞、单核细胞膜表面及精子表面的糖蛋白。免疫组织化学显示CD52在PTCL中阳性率为35% ～ 40%[12]，在B细胞淋巴瘤中为75% ～ 100%[13]。阿仑单抗是一种人源化抗CD52单克隆抗体，可杀灭CD52阳性细胞。在一项Ⅱ期临床研究中，入组41例初治PTCL患者,其中29例在CHO （E）P（CHOP±依托泊苷）方案后接受了阿仑单抗（总剂量133 mg）。结果显示完全缓解（CR）率为58.5%，部分缓解（PR）率为2.4%，疾病进展率为29.3%；41例患者总3年无事件生存率和总生存率分别为32.3%、62.5%，但化学疗法后接受阿伦单抗治疗的患者分别为42.4%、75.1%[14]。Weidmann等[15]在一项Ⅱ期临床试验中采用FCD（氟达拉滨+环磷酰胺+多柔比星） 联合阿仑单抗治疗27例初治和11例复发的PTCL患者，中位总生存时间分别为26和6个月。一项欧洲的临床研究对14例多重治疗后复发和耐药的PTCL患者进行了阿仑单抗的单药治疗，其客观反应率（ORR）和CR率分别为36%、21%[16]。Kim等[17]报道，阿仑单抗联合CHOP方案治疗20例初治PTCL患者，ORR和CR率分别为80%、65%，1年无事件生存率为43%。阿仑单抗的主要毒副反应包括血液学毒性（患者可出现不同程度的白细胞、血小板下降）和机会性感染（巨细胞病毒感染、肺曲霉病等）。阿仑单抗在PTCL患者中应用的临床试验正在开展，但由于病例数量有限，其在PTCL治疗中的地位尚难确定。
3.1.2 抗CD30抗体
CD30是肿瘤坏死因子受体超家族的成员，是一种由细胞外域、跨膜结构域和细胞内结构域组成的跨膜糖蛋白受体。CD30在ALCL和部分PTCL中高度表达，除了激活的T细胞，几乎不在正常细胞中表达。因此，CD30是一种很有潜力的治疗靶点。SGN-30是一种抗CD30的单克隆抗体。Forero-Torres等[18]报道，将SGN-30用于41例复发性ALCL患者，其ORR率为17%。抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）是由抗体Fc部分和细胞毒细胞的Fc受体介导，表达IgG Fc受体的细胞通过与已结合在靶细胞表面的IgG抗体的Fc段结合，而导致肿瘤细胞死亡。MDX-1401是第2代全人源化抗CD30单克隆抗体。该抗体的Fc区缺乏岩藻糖，可增加与Fc受体的亲和力，促进ADCC。brentuximabvedotin（SNG-35）是新型靶向抗体-药物偶联物（ADC），它是裸抗CD30抗体（SGN-30）和合成抗微管蛋白剂单甲基auristatin E （MMAE）的结合，能使药物直接作用于淋巴瘤细胞上的靶点CD30。ADC与CD30结合后，被内化至溶酶体，在溶酶体酶的作用下释放MMAE，从而导致细胞G2/M期生长停滞而死亡[19-20]。
美国食品和药品监督管理局（FDA）于2011年批准其用于治疗霍奇金淋巴瘤和ALCL。Fanale等[21]进行的一项Ⅰ期临床试验中，13例PTCL患者接受了SGN-35（1.8 mg/kg，每3周1次，共2个周期）序贯CHOP方案（6个周期）治疗或SGN-35+CHP（环磷酰胺+多柔比星+泼尼松）6个周期治疗。结果显示ORR为85%，CR率为62%，1年PFS率为77%。一项Ⅱ期临床研究中，纳入58例在进行SGN-35治疗之前至少接受1项治疗的难治或复发性ALCL患者，给予SGN35 1.8 mg/kg，每3周1次（总剂量28.8 mg/kg）。其结果显示CR率为57%，PR率为29%，ORR为86%[22]；药物主要不良反应有血液学毒性和肺栓塞。
3.1.3 扎木单抗
扎木单抗是一种全人源化的抗CD4单克隆抗体，具有细胞毒作用及抗增殖特性。除皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）外，近半数PTCL细胞表面表达CD4受体。此外CTCL及结节PTCL细胞也表达CD4受体。D’Amore等[23]报道的一项扎木单抗治疗复发/难治性PTCL的Ⅱ期临床试验中，纳入21例CD4阳性的复发/难治性PTCL患者，给予扎木单抗980 mg/次，1次/周，共持续12周。结果显示，2例患者获得了未确认的CR，3例获PR；药物不良反应可耐受。
3.1.4 贝伐珠单抗
贝伐珠单抗是一种重组的人源化单克隆IgG1抗体，通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而发挥抗肿瘤作用。Advani等[24]报道，44例PTCL患者中，30例接受了至少6个周期的贝伐珠单抗（15 mg/kg）+CHOP方案的联合治疗，21 d为1个周期，共6 ～ 8个周期。结果6例（20%）发生了不同程度的心脏不良事件，最终导致了试验的终止。
3.1.5 Mogamulizumab（KW-0761）
CC趋化因子受体（CCR）4是CCR家族中的一员，在多种淋巴细胞中表达。研究表明，CCR4的高表达与多种血液系统肿瘤以及恶性实体瘤的浸润和预后相关。
KW-0761是一种人源化抗CCR4单克隆抗体，通过去岩藻糖基化发挥ADCC。一项Ⅱ期临床研究纳入37例复发性CCR4阳性的PTCL患者，KW-0761给药剂量为1.0 mg/kg，每周给药1次，持续8周，结果显示ORR为35%，CR率为14%[25]。Utsunomiya等[26]报道的一项多中心Ⅱ期临床试验中，入组28例CCR4阳性的T细胞淋巴瘤患者，其中27例至少接受了1次KW-0671的静脉输注治疗，有26例可评估疗效；结果显示其ORR为50%（8例CR，5例PR），药物毒副作用主要为血液学毒性、皮疹和肝功异常，多可耐受。
3.2 融合蛋白
地尼白细胞介素（DD）是白细胞介素-2（IL-2）与白喉毒素的融合物，可与T细胞上IL-2受体（CD25）结合诱导细胞凋亡。Foss等[20]的一项Ⅱ期临床试验采用DD与CHOP方案联合治疗41例PTCL患者，DD18 μg/（kg·d）（第1 ～ 2天用药），CHOP（第3天用药），21 d为1个疗程，疗程不超过8个周期。结果显示其ORR为65%，CR率为55%，中位PFS为12个月，主要不良反应为疲劳、恶心呕吐及血液学毒性。
3.3 抗叶酸药物
普拉曲沙为新型抗叶酸类药物。美国FDA已批准其用于PTCL的治疗。它通过抑制二氢叶酸还原酶和竞争性抑制叶酰聚谷氨酰合成酶的聚麸胺作用来阻断胸腺嘧啶及其他依赖单碳转移的生物分子的合成，从而干扰DNA的合成，促进肿瘤细胞死亡。一项Ⅱ期临床研究纳入115例复发/难治性PTCL患者，其中111例接受了普拉曲沙治疗，结果显示其ORR为29%，CR率为11%，反应持续时间为12个月；另外111例患者中有15例接受了以普拉曲沙为二线药物的治疗，结果显示其ORR为47%（CR率为20%）；该药物主要不良反应为黏膜炎[27]。
3.4 组蛋白去乙酰化酶抑制剂
3.4.1 罗米地辛
罗米地辛于2011年被FDA批准用于治疗PTCL。本品进入体内后由谷胱甘肽还原二硫键生成RedFK228[28]发挥抗肿瘤作用。一项多中心Ⅱ期临床试验入组46例复发性PTCL患者，罗米地辛给药剂量为14 mg/m2（第1、8、15天用药），28 d为1个周期，平均6.8个周期；结果显示ORR为33%，反应持续的中位时间为9个月，3级以上最常见的毒性反应包括血小板减少、恶心及疲劳[29]。
3.4.2 伏立诺他
伏立诺他已获得FDA批准用于CTCL的治疗。Duvic等[30]报道，18例血液高肿瘤负荷的CTCL患者接受伏立诺他治疗，其中11例为赛塞里综合征；结果表明28%的患者出现血液系统的改善，44%的患者出现皮肤改善，17%的患者出现血液系统和皮肤的改善。一项Ⅱ期临床试验联合伏立诺他和（R）ICE（异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷±利妥昔单抗）方案治疗29例难治或复发性淋巴瘤患者，其中3例为T细胞淋巴瘤患者，伏立诺他给药剂量从400 mg/d逐步增加至700 mg/d；结果显示3例T细胞淋巴瘤患者中有1例CR[31]。
3.4.3 贝利司他
2014年FDA批准贝利司他用于治疗PTCL。Foss等[32]的Ⅱ期临床试验，入组24例复发或难治性PTCL患者，给药剂量为1 000 mg/（m2·d），第1 ～ 5天用药，21 d为1个周期；如无2级以上毒性反应，剂量从第3周期开始增加至1 200 ～1400 mg/（m2·d）；2个周期后对治疗有反应或疾病稳定者可再行6个周期（共8个周期）治疗，直至病情进展。结果显示ORR为25%（6例），其中4例中位疗效持续时间为109 d；5例发生3级不良事件，1例发生4级不良事件，7例发生严重不良事件，包括外周水肿、失用症、血栓、血小板减少、心室纤颤、肺炎和肠梗阻。
3.4.4 西达本胺
通过抑制相关组蛋白去乙酰化酶亚型以增加染色质组蛋白的乙酰化水平来引发染色质重塑，从而改变多条信号传递通路基因表达以抑制肿瘤细胞周期，诱导和增强自然杀伤细胞介导的肿瘤杀伤作用。在一项注册性临床试验中，共入组83例复发或难治性PTCL患者接受西达本胺单药治疗，剂量为30 mg/次，2次/周，最终79例被纳入评价；结果ORR为29.1%（CR率为13.9%，PR率为15.2%），其主要毒性反应为血液学不良反应，其他不良反应包括乏力、发热、食欲下降、胃肠道反应等[33]。
3.5 蛋白酶体抑制剂
泛素-蛋白酶体通路是生物体内进行蛋白质选择性降解的重要途径之一，它参与了细胞内许多重要的生理生化过程。蛋白酶体抑制剂通过阻断大量调节蛋白的降解，引起细胞内信号系统的紊乱，从而诱导细胞凋亡。硼替佐米为小分子靶点药物蛋白酶抑制剂，能特异性抑制细胞内26S蛋白酶体的类胰凝乳蛋白酶活性，对细胞信号通路产生影响，最终诱导细胞凋亡。Kim等[34]报道，给予46例PTCL患者硼替佐米（1.6 mg/m2，第1、8天用药）+CHOP联合治疗，3周为1个周期，共6个周期。结果显示ORR为76%，CR率为65%，3年总生存率及PFS率分别为47%、35%。但10例自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤患者中仅3例获CR。Delmer等[35]报道，硼替佐米联合ABVCP（多柔比星+博来霉素+长春新碱+环磷酰胺+泼尼松龙）治疗57例PTCL患者的试验中，硼替佐米剂量为1.5 mg/m2，第1、5天用药，2个月为1个周期，共4个周期，结果显示其CR率为35%。该药主要不良反应为血液学毒性，但可耐受。
3.6 Aurora A激酶抑制剂
Aurora激酶于1995年被发现，并于1998年被首次观察到在人类肿瘤组织中表达。Aurora激酶家族包含3种高度同源的丝/苏氨酸蛋白激酶，即Aurora A、Aurora B和Aurora C。Aurora A激酶在有丝分裂的染色体排列及分离、细胞质分裂中起作用。它的过度表达能导致细胞转化成潜在的癌症。Alisertib （MLN8237） 是一种选择性Aurora A抑制剂，其抗肿瘤活性依赖于激活凋亡及增加基因组的不稳定性。一项Ⅱ期临床试验中入组8例PTCL患者，给予Alisertib 50 mg/次，2次/d，连续7 d，21 d为1个周期，最初用药时间允许达1年；结果显示ORR为50% （4例），常见毒副反应为血液学毒性和口腔炎[36]。
3.7 来那度胺
来那度胺是沙利度胺的衍生物，是一种肿瘤坏死因子α抑制剂，具有免疫调节、抗血管生成和抗肿瘤特性。一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验评估了来那度胺联合伏立诺他、地塞米松治疗8例复发或难治性PTCL患者的疗效[37]。该研究中，来那度胺剂量从10 mg/d 逐步增加至25 mg/d，第1 ～ 21天用药；伏立诺他400 mg/d，第1 ～ 21天用药；地塞米松40 mg/d，第1 ～21天用药；28 d为1个周期，共8个周期。结果显示1例获得CR，1例获得PR，中位PFS时间为2.2个月，中位OS时间为6.7个月。由于疗效欠佳，该试验在Ⅰ期结束后即被终止。Morschhauser等[38]报道的一项Ⅱ期临床试验纳入54例复发或难治性PTCL患者，给予来那度胺单药治疗，用法为：25 mg/d，
第1 ～ 21天用药，28 d为1个周期，最长使用时间为24个月。结果显示其ORR为22%，中位PFS时间为2.5个月，疗效持续中位时间为3.6个月；药物主要不良反应为血液学毒性和胃肠功能紊乱，54%的患者出现了严重药物不良反应，死亡12例。
3.8 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂
mTOR是将外界刺激信号转化为细胞生长或代谢反应的重要信号通路，临床研究表明mTOR抑制剂在淋巴瘤中单一用药具有一定疗效。依维莫司是一种口服的mTOR抑制剂，Kim等[39]报道，将依维莫司联合CHOP方案用于PTCL和CTCL患者，其ORR为93%，CR率为47%。Foss等[40]将依维莫司用于25例淋巴瘤患者，其中霍奇金淋巴瘤患者17例，PTCL患者8例，其总反应率分别为53%和56%。
4 结语
PTCL是一组恶性程度高、侵袭性强的异质性疾病。该病预后差，目前尚缺乏标准的治疗方案。传统的CHOP方案或CHOP样方案疗效欠佳。文献报道，ASCT对PTCL有较好疗效，但半数左右的患者因疾病进展等原因而失去治疗机会。近年来随着对分子生物学的深入研究，治疗相关靶点和通路被不断发现，针对这些靶点和通路的药物也得以研发，其中部分药物显示出了良好的疗效。相信以新型生物靶向治疗药物为主要研究方向，联合现有的有效治疗方法进行综合和个体化治疗研究，PTCL的疗效及临床预后将得到改善。