引用本文： 景玉婷, 代水平, 李为民. 低龄肺癌患者临床及病理特征分析. 华西医学, 2016, 31(12): 1961-1966. doi: 10.7507/1002-0179.201600540 复制
肺癌是威胁人类健康最严重的疾病之一，其发病率和死亡率均居各恶性肿瘤之首。大部分肺癌普遍发生于中老年人群中，但近年来的一些研究发现低龄肺癌的发病率在全球范围内都有增长趋势。而目前的研究多为45岁以下肺癌患者的临床病理特点，35岁以下的低龄肺癌患者报道较少。因此，本研究旨在通过探究35岁以下低龄肺癌患者临床及病理特点，达到提高早期诊疗水平的目标。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
在四川大学华西医院病案科病历管理系统输入关键词“肺癌”，提取2008年1月1日-2014年12月31日于医院就诊的肺癌患者住院号；通过关键词“肺部良性占位”提取同时期于胸外科住院患者的住院号。登录住院部病历信息系统，回顾性收集患者病历信息。纳入标准：①年龄18~35岁；②明确病理诊断为肺癌，或经手术切除肺部占位的病理结果诊断为肺部良性占位。排除标准：①无明确的肺癌病理分型；②转移性肺癌；③纳入指标缺失超过15%者。剔除多次入院患者的重复入院信息。最终纳入符合标准低龄肺癌患者129例，肺部良性占位患者32例。
1.2 方法
收集所有患者以下资料：①一般情况：包括年龄、性别、既往史、吸烟史；②症状体征：首发症状（患者自觉最先出现的症状或患者就诊原因）、出现首发症状的时间、其他伴随症状和体征；③组织病理诊断及确诊时间；④治疗方式。对于肺癌患者进一步纳入肿瘤相关信息，包括TNM分期、有无肺癌远处转移、具体转移部位和肿瘤相关基因检测结果。其中，TNM分期依据2014年第8版国际肺癌研究协会（IASLC）指南[1]；肿瘤相关基因检测包括表皮生长因子受体（EGFR）基因、间变淋巴瘤激酶（ALK）基因、K-Ras基因、Ros基因突变检测，阳性定义为检测到上述至少1种基因突变。
1.3 统计学方法
使用SPSS 20.0统计软件进行数据统计分析。正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，两组组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析。计数资料采用例数（百分比）表示，通过χ2检验或Fisher确切概率法进行组间比较，组间两两比较采用χ2分割法。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 低龄肺癌组临床及病理特征
2.1.1 一般情况及病理类型
129例肺癌患者中，男57例（44.2%），女72例（55.8%），男女比例为0.79：1；年龄18~35岁，平均30.6岁；有吸烟史34例（26.4%），有肿瘤家族史者8例（6.2%）；肺癌的病理类型以腺癌为主（88例），其次为小细胞癌（18例）、鳞癌（13例）及其他类型肺癌（10例，包括类癌5例，黏液表皮样癌2例，肺母细胞瘤、腺样囊性癌、上皮源性肿瘤各1例）。
2.1.2 首发症状及体征
11例（8.5%）患者就诊时无症状，为通过常规体检发现肺部异常后就诊；41例（31.8%）患者因顽固性干咳就诊，另有40例（31.0%）患者主要症状为咳嗽咳痰。此外，排在前5位的就诊症状还包括胸痛（32例，24.8%）、胸闷气紧（32例，24.8%）和咯血（31例，24.0%）。其余的首发症状还有背痛、骨痛、发现长大包块、发热和头晕头痛等症状。另外，在就诊过程中，有32例（24.8%）患者主诉中包括体质量减轻，其中有12例患者体质量下降超过5 kg，占所有患者的9.3%（12/129）。而对不同病理类型患者行进一步分析发现，不同病理类型的患者以咯血作为首发症状的比例不同（P=0.025），其余首发症状在不同病理类型的肺癌患者中差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 1。
表1
低龄肺癌患者首发症状及体征分析[例（%）]
2.1.3 就诊及分期转移情况
低龄肺癌患者从出现症状到确诊为肺癌，病程为1~7个月，平均4.6个月。29例（22.5%）患者首诊时有误诊情况，其中23例患者被误诊为肺结核并诊断性抗结核治疗2周~3个月；其他误诊为肺炎、支气管炎或消化系统疾病。当低龄肺癌患者被初次诊断时，Ⅰ期7例（5.4%），Ⅱ期15例（11.6%），Ⅲ期35例（27.1%），Ⅳ期72例（55.8%）。在72例Ⅳ期肺癌发生转移的患者中，30例患者有胸膜转移，其他较常发生的转移部位依次为骨（29例，22.5%）、脑（14例，10.9%）、肝（10例，7.8%）。腺癌患者在初诊时70.5%已为Ⅳ期，有远处转移，较鳞癌（4/13）患者比例高（P < 0.001）。转移部位方面，两两比较结果提示与小细胞肺癌相比，腺癌更倾向于胸膜转移（P=0.003），而脑、骨、肝转移率在各个肺癌病理类型中差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 2。
表2
低龄肺癌患者一般特征分析[例（%）]
2.1.4 基因突变与靶向治疗
进行基因突变检测的32例患者中，阳性突变者19例，其中ALK突变11例，EGFR突变7例，K-RAS突变1例。基因突变与吸烟或性别之间的差异均无统计学意义（P > 0.05）。而19例阳性突变患者中，仅有9例接受了靶向治疗，另有1例患者基因检测未见阳性突变仍接受了靶向治疗，5例患者未行基因检测即接受了靶向治疗。见表 3、4。
表3
低龄肺癌患者基因检测结果分析[例（%）]
表4
低龄肺癌患者接受靶向治疗情况[例（%）]
2.2 肺部良性占位组一般特征分析
同时期内接受肺部包块手术切除并诊断为患者32例，其中男17例，女15例；年龄18~35岁，平均27.6岁；结核16例，炎性假瘤8例，肉芽肿性炎5例，以及错构瘤、曲霉菌病、炎性肌纤维母细胞瘤各1例。9例患者无明显临床症状仅由体检发现肺部异常。以咳嗽咳痰为首发症状患者9例，占28.1%，其他常见的首发症状依次为咯血（6例）、发热（5例）、胸痛（4例）、干咳（3例），1例患者表现为腹胀、纳差，导致体质量轻度减轻。未发现体质量减轻超过5 kg者。
2.3 两组患者一般情况及首发症状比较
进一步对低龄肺癌组和肺部良性占位组患者进行分析，肺癌无症状患者显著多于肺部良性占位组（P=0.006）；肺癌组患者更容易出现干咳（P=0.011）、胸闷气紧（P=0.007）、体质量减轻（P=0.007）的症状，肺部良性占位组患者更易出现发热（P=0.040），而咳嗽咳痰、咯血症状两组比较差异无统计学意义（P > 0.05）；肺癌组与肺部良性占位组吸烟患者比例差异无统计学意义（P > 0.05）；肺癌组患者通过CT发现单侧或双侧胸腔积液者52例（占40.3%），高于肺部良性占位患者（3/32），差异有统计学意义（P < 0.001）。见表 5。
表5
两组患者一般情况及首发症状比较[例（%）]
3 讨论
一般认为支气管肺癌高发于≥50岁年龄段，而近年来的各类流行病学研究提示支气管肺癌在低龄人群中的发病率有增高趋势[2]，尤以女性增多更为明显[3-6]。之前的研究显示，低龄肺癌患者中男性多于女性[7-17]，但本研究显示，低龄肺癌组患者中女性比例高于男性，男女性别比为0.79：1。其原因可能与近年来女性吸烟者增多，且对吸烟相关暴露因素更敏感，以及不同地区室内烹饪环境不同有关。Zang等[18]研究发现对总吸烟量控制相同的情况下，女性发生肿瘤的相对危险性高出男性1.5倍。同时，这些研究者认为，尽管女性较男性对吸烟的暴露度较低，但她们对尼古丁却更为敏感。因而当处于同样水平的危险因素暴露下时，女性发生肺癌的危险性较男性更大[18-20]。同时，由于社会文化背景原因国内女性对于烹饪油烟的暴露更多[21-30]，而烹饪时的油烟和室内空气污染同样有可能导致肺癌的增加。其可能的机制为烹饪油烟中含有多环芳烃复合物等致癌物质，这些物质能够与机体DNA共价结合形成脱嘌呤产物，引起氧化损伤后激活致癌过程[31-37]。
肺癌的发生机制非常复杂，致癌基因突变是肺癌发生的其中一个相关因素。目前已知的数十种致癌基因只是众多致癌基因中的一部分。Kris等[38]对1 000例肺腺癌肿瘤组织进行了基因突变检测，在10种目前已知的驱动基因检测中，有54%的肿瘤组织内检测到相关突变。而本研究中，在接受了基因检测的32例患者中亦有59%的患者检测到了阳性突变。有研究者发现，吸烟与某些基因突变存在相关性[39-41]，其中包括目前已知的一些致癌基因，如k-ras、p53[42-43]。尽管如此，我们的研究中并未提示吸烟与基因突变之间的相关性。另有研究报道吸烟也并非是基因突变的唯一诱因[38]。Li等[44]对来自亚洲的非吸烟肺癌患者进行了致癌基因检测，发现突变率亦高达89.3%。此外，有研究显示肺癌的发生有遗传易感性[45-49]。Kreuzer等[13]发现如果亲属中有肺癌病史的，低龄患者更有可能患肺癌，而在中老年患者组则未显示这种趋势。这可能预示在低龄肺癌患者中，除了吸烟作为诱发因素外，还可能存在某些内源性遗传易感性因素。
在本研究中，顽固性干咳为低龄肺癌患者就诊的首要原因，其次为咳嗽咳痰。与非肺癌组患者比较，肺癌组有更多患者出现干咳、胸闷气紧症状，且更易出现体质量减轻、胸腔积液体征。但这些症状大多轻微且不典型[2]，也无足够的诊断特异性。因此，当这些症状不能引起患者和医务工作者的足够重视时，很容易出现漏诊、误诊的情况[3, 8, 15-16]，其误诊率甚至可高达50%，明显延长肺癌所需的诊断时间。故低龄肺癌患者在初诊时即有大部分为晚期肺癌，且伴随远处转移[11]。这些不具特异性的非典型症状给低龄肺癌的早期诊断和治疗造成了很大的阻碍，影响预后，增加了疾病负担。
早期肺癌无远处转移的患者一般首选外科手术根治切除治疗，对于晚期肺癌患者基因检测阳性者可考虑靶向治疗。但本研究有6例患者尽管未行基因检测或未检测到基因突变仍使用了靶向药物治疗。而对于未检测到基因突变阳性而试验性靶向药物治疗的效果，在肺癌中暂无相关研究。而有研究显示，低龄肿瘤患者接受美国外科医师学会癌症委员会开展的关于低龄肿瘤患者的全国队列研究了更为激进的治疗方式，然而对于生存时间和生存质量并无明显获益[12]。这也给了我们提示，低龄肺癌患者是否有过度治疗而并无明显生存和生存质量获益，仍需更多的研究证实。
通过本研究我们认为，目前低龄肺癌患者发病率较以往增高，且因其早期症状轻微且不典型，易导致漏诊误诊而耽误肺癌的早期诊断和治疗。在临床工作中，医务工作者应警惕长期顽固性干咳和其他症状就诊的低龄患者，进行详尽的病史采集，提高对低龄患者肺癌的认识，缩短诊断时间，延长患者的生存时间和质量。
肺癌是威胁人类健康最严重的疾病之一，其发病率和死亡率均居各恶性肿瘤之首。大部分肺癌普遍发生于中老年人群中，但近年来的一些研究发现低龄肺癌的发病率在全球范围内都有增长趋势。而目前的研究多为45岁以下肺癌患者的临床病理特点，35岁以下的低龄肺癌患者报道较少。因此，本研究旨在通过探究35岁以下低龄肺癌患者临床及病理特点，达到提高早期诊疗水平的目标。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
在四川大学华西医院病案科病历管理系统输入关键词“肺癌”，提取2008年1月1日-2014年12月31日于医院就诊的肺癌患者住院号；通过关键词“肺部良性占位”提取同时期于胸外科住院患者的住院号。登录住院部病历信息系统，回顾性收集患者病历信息。纳入标准：①年龄18~35岁；②明确病理诊断为肺癌，或经手术切除肺部占位的病理结果诊断为肺部良性占位。排除标准：①无明确的肺癌病理分型；②转移性肺癌；③纳入指标缺失超过15%者。剔除多次入院患者的重复入院信息。最终纳入符合标准低龄肺癌患者129例，肺部良性占位患者32例。
1.2 方法
收集所有患者以下资料：①一般情况：包括年龄、性别、既往史、吸烟史；②症状体征：首发症状（患者自觉最先出现的症状或患者就诊原因）、出现首发症状的时间、其他伴随症状和体征；③组织病理诊断及确诊时间；④治疗方式。对于肺癌患者进一步纳入肿瘤相关信息，包括TNM分期、有无肺癌远处转移、具体转移部位和肿瘤相关基因检测结果。其中，TNM分期依据2014年第8版国际肺癌研究协会（IASLC）指南[1]；肿瘤相关基因检测包括表皮生长因子受体（EGFR）基因、间变淋巴瘤激酶（ALK）基因、K-Ras基因、Ros基因突变检测，阳性定义为检测到上述至少1种基因突变。
1.3 统计学方法
使用SPSS 20.0统计软件进行数据统计分析。正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，两组组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析。计数资料采用例数（百分比）表示，通过χ2检验或Fisher确切概率法进行组间比较，组间两两比较采用χ2分割法。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 低龄肺癌组临床及病理特征
2.1.1 一般情况及病理类型
129例肺癌患者中，男57例（44.2%），女72例（55.8%），男女比例为0.79：1；年龄18~35岁，平均30.6岁；有吸烟史34例（26.4%），有肿瘤家族史者8例（6.2%）；肺癌的病理类型以腺癌为主（88例），其次为小细胞癌（18例）、鳞癌（13例）及其他类型肺癌（10例，包括类癌5例，黏液表皮样癌2例，肺母细胞瘤、腺样囊性癌、上皮源性肿瘤各1例）。
2.1.2 首发症状及体征
11例（8.5%）患者就诊时无症状，为通过常规体检发现肺部异常后就诊；41例（31.8%）患者因顽固性干咳就诊，另有40例（31.0%）患者主要症状为咳嗽咳痰。此外，排在前5位的就诊症状还包括胸痛（32例，24.8%）、胸闷气紧（32例，24.8%）和咯血（31例，24.0%）。其余的首发症状还有背痛、骨痛、发现长大包块、发热和头晕头痛等症状。另外，在就诊过程中，有32例（24.8%）患者主诉中包括体质量减轻，其中有12例患者体质量下降超过5 kg，占所有患者的9.3%（12/129）。而对不同病理类型患者行进一步分析发现，不同病理类型的患者以咯血作为首发症状的比例不同（P=0.025），其余首发症状在不同病理类型的肺癌患者中差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 1。
表1
低龄肺癌患者首发症状及体征分析[例（%）]
2.1.3 就诊及分期转移情况
低龄肺癌患者从出现症状到确诊为肺癌，病程为1~7个月，平均4.6个月。29例（22.5%）患者首诊时有误诊情况，其中23例患者被误诊为肺结核并诊断性抗结核治疗2周~3个月；其他误诊为肺炎、支气管炎或消化系统疾病。当低龄肺癌患者被初次诊断时，Ⅰ期7例（5.4%），Ⅱ期15例（11.6%），Ⅲ期35例（27.1%），Ⅳ期72例（55.8%）。在72例Ⅳ期肺癌发生转移的患者中，30例患者有胸膜转移，其他较常发生的转移部位依次为骨（29例，22.5%）、脑（14例，10.9%）、肝（10例，7.8%）。腺癌患者在初诊时70.5%已为Ⅳ期，有远处转移，较鳞癌（4/13）患者比例高（P < 0.001）。转移部位方面，两两比较结果提示与小细胞肺癌相比，腺癌更倾向于胸膜转移（P=0.003），而脑、骨、肝转移率在各个肺癌病理类型中差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 2。
表2
低龄肺癌患者一般特征分析[例（%）]
2.1.4 基因突变与靶向治疗
进行基因突变检测的32例患者中，阳性突变者19例，其中ALK突变11例，EGFR突变7例，K-RAS突变1例。基因突变与吸烟或性别之间的差异均无统计学意义（P > 0.05）。而19例阳性突变患者中，仅有9例接受了靶向治疗，另有1例患者基因检测未见阳性突变仍接受了靶向治疗，5例患者未行基因检测即接受了靶向治疗。见表 3、4。
表3
低龄肺癌患者基因检测结果分析[例（%）]
表4
低龄肺癌患者接受靶向治疗情况[例（%）]
2.2 肺部良性占位组一般特征分析
同时期内接受肺部包块手术切除并诊断为患者32例，其中男17例，女15例；年龄18~35岁，平均27.6岁；结核16例，炎性假瘤8例，肉芽肿性炎5例，以及错构瘤、曲霉菌病、炎性肌纤维母细胞瘤各1例。9例患者无明显临床症状仅由体检发现肺部异常。以咳嗽咳痰为首发症状患者9例，占28.1%，其他常见的首发症状依次为咯血（6例）、发热（5例）、胸痛（4例）、干咳（3例），1例患者表现为腹胀、纳差，导致体质量轻度减轻。未发现体质量减轻超过5 kg者。
2.3 两组患者一般情况及首发症状比较
进一步对低龄肺癌组和肺部良性占位组患者进行分析，肺癌无症状患者显著多于肺部良性占位组（P=0.006）；肺癌组患者更容易出现干咳（P=0.011）、胸闷气紧（P=0.007）、体质量减轻（P=0.007）的症状，肺部良性占位组患者更易出现发热（P=0.040），而咳嗽咳痰、咯血症状两组比较差异无统计学意义（P > 0.05）；肺癌组与肺部良性占位组吸烟患者比例差异无统计学意义（P > 0.05）；肺癌组患者通过CT发现单侧或双侧胸腔积液者52例（占40.3%），高于肺部良性占位患者（3/32），差异有统计学意义（P < 0.001）。见表 5。
表5
两组患者一般情况及首发症状比较[例（%）]
3 讨论
一般认为支气管肺癌高发于≥50岁年龄段，而近年来的各类流行病学研究提示支气管肺癌在低龄人群中的发病率有增高趋势[2]，尤以女性增多更为明显[3-6]。之前的研究显示，低龄肺癌患者中男性多于女性[7-17]，但本研究显示，低龄肺癌组患者中女性比例高于男性，男女性别比为0.79：1。其原因可能与近年来女性吸烟者增多，且对吸烟相关暴露因素更敏感，以及不同地区室内烹饪环境不同有关。Zang等[18]研究发现对总吸烟量控制相同的情况下，女性发生肿瘤的相对危险性高出男性1.5倍。同时，这些研究者认为，尽管女性较男性对吸烟的暴露度较低，但她们对尼古丁却更为敏感。因而当处于同样水平的危险因素暴露下时，女性发生肺癌的危险性较男性更大[18-20]。同时，由于社会文化背景原因国内女性对于烹饪油烟的暴露更多[21-30]，而烹饪时的油烟和室内空气污染同样有可能导致肺癌的增加。其可能的机制为烹饪油烟中含有多环芳烃复合物等致癌物质，这些物质能够与机体DNA共价结合形成脱嘌呤产物，引起氧化损伤后激活致癌过程[31-37]。
肺癌的发生机制非常复杂，致癌基因突变是肺癌发生的其中一个相关因素。目前已知的数十种致癌基因只是众多致癌基因中的一部分。Kris等[38]对1 000例肺腺癌肿瘤组织进行了基因突变检测，在10种目前已知的驱动基因检测中，有54%的肿瘤组织内检测到相关突变。而本研究中，在接受了基因检测的32例患者中亦有59%的患者检测到了阳性突变。有研究者发现，吸烟与某些基因突变存在相关性[39-41]，其中包括目前已知的一些致癌基因，如k-ras、p53[42-43]。尽管如此，我们的研究中并未提示吸烟与基因突变之间的相关性。另有研究报道吸烟也并非是基因突变的唯一诱因[38]。Li等[44]对来自亚洲的非吸烟肺癌患者进行了致癌基因检测，发现突变率亦高达89.3%。此外，有研究显示肺癌的发生有遗传易感性[45-49]。Kreuzer等[13]发现如果亲属中有肺癌病史的，低龄患者更有可能患肺癌，而在中老年患者组则未显示这种趋势。这可能预示在低龄肺癌患者中，除了吸烟作为诱发因素外，还可能存在某些内源性遗传易感性因素。
在本研究中，顽固性干咳为低龄肺癌患者就诊的首要原因，其次为咳嗽咳痰。与非肺癌组患者比较，肺癌组有更多患者出现干咳、胸闷气紧症状，且更易出现体质量减轻、胸腔积液体征。但这些症状大多轻微且不典型[2]，也无足够的诊断特异性。因此，当这些症状不能引起患者和医务工作者的足够重视时，很容易出现漏诊、误诊的情况[3, 8, 15-16]，其误诊率甚至可高达50%，明显延长肺癌所需的诊断时间。故低龄肺癌患者在初诊时即有大部分为晚期肺癌，且伴随远处转移[11]。这些不具特异性的非典型症状给低龄肺癌的早期诊断和治疗造成了很大的阻碍，影响预后，增加了疾病负担。
早期肺癌无远处转移的患者一般首选外科手术根治切除治疗，对于晚期肺癌患者基因检测阳性者可考虑靶向治疗。但本研究有6例患者尽管未行基因检测或未检测到基因突变仍使用了靶向药物治疗。而对于未检测到基因突变阳性而试验性靶向药物治疗的效果，在肺癌中暂无相关研究。而有研究显示，低龄肿瘤患者接受美国外科医师学会癌症委员会开展的关于低龄肿瘤患者的全国队列研究了更为激进的治疗方式，然而对于生存时间和生存质量并无明显获益[12]。这也给了我们提示，低龄肺癌患者是否有过度治疗而并无明显生存和生存质量获益，仍需更多的研究证实。
通过本研究我们认为，目前低龄肺癌患者发病率较以往增高，且因其早期症状轻微且不典型，易导致漏诊误诊而耽误肺癌的早期诊断和治疗。在临床工作中，医务工作者应警惕长期顽固性干咳和其他症状就诊的低龄患者，进行详尽的病史采集，提高对低龄患者肺癌的认识，缩短诊断时间，延长患者的生存时间和质量。
