引用本文： 贺丹, 付波. Graves眼病放射治疗三种不同照射技术的剂量学研究. 华西医学, 2016, 31(12): 2000-2003. doi: 10.7507/1002-0179.201600548 复制
Graves眼病（GO）是一种由自身免疫系统紊乱引起的球后及眼眶周围组织的浸润性病变，与甲状腺疾病密切相关[1]。对于中重度GO患者，适宜采取联合治疗[2]。放射治疗（放疗），即球后软组织照射（OR），已有几十年的历史，目前仍是中重度GO治疗可选择的重要手段[3]。具有疗效肯定、安全、无明显不良反应等优势，可有效缓解症状、阻止突眼发展，有效率为50%~70%[4-5]。放疗GO有良好的耐受性及安全性，但已有糖尿病性视网膜病变或高血压眼底病变和既往药物治疗造成的微血管病变可增加放射性视网膜病变的风险[6]。OR远期安全性的主要问题是诱发头颈部肿瘤，有研究者理论上推测其继发性肿瘤的危险为0.3%~1.2%[7-8]。本研究选取30例GO患者，经CT扫描获取图像，利用三维治疗计划系统（3D-TPS），对每例患者分别设计3种照射技术，根据显示的等剂量分布曲线及剂量体积直方图（DVH），对3种照射技术的剂量分布进行评价，以指导临床做出最佳选择。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2010年1月-2012年12月收治的30例GO患者。其中男13例，女17例；年龄36~62岁，平均44岁。纳入标准：①放疗前经常规眼部检查并根据NO-SPECS分级确诊为活动期中重度患者[9]，且为双眼发病；②既往接受过激素及其他内科治疗无效或不能接受激素治疗患者；③年龄≥35岁。排除标准：①孕妇；②眼眶或其附近区域曾接受过放疗；③严重糖尿病合并视网膜病变；④高血压出现眼底病变患者；⑤白细胞计数＜4.0×1010/L，血小板＜80×1010/L。本研究已获我院伦理委员会批准并获得患者知情同意。
1.2 方法
1.2.1 治疗设备
塑料头枕、头固定架及热塑网状记忆头膜，恒温水箱，GWXJ80型钴-60远距离治疗机，HMID-IB型放模拟机，STAR-2000全自动多叶准直器，3D-TPS。
1.2.2 固定患者及建立坐标体系
患者松解颈部衣扣，充分裸露颈部，仰卧位于CT-Sim床中轴上，用热塑网状记忆头膜固定头部，调整激光灯，标记参考点。
1.2.3 采集CT图像
设置扫描范围：颅底至头顶，轴位螺旋扫描，图像经网络输入3D-TPS。
1.2.4 CT影像重建
应用3D-TPS，以不同颜色描绘出头颅、双眼球、晶状体、视神经、垂体和脑组织及临床靶区（CTV）的外轮廓，从而获得重建的临床靶区与周围正常组织的三维立体图像。
1.2.5 照射野设计
每例患者分别设计常规照射野、适形照射野、半野适形照射3种照射技术。①常规照射野：双眼4 cm ×4 cm对穿球后照射，转机架水平87°/273°，使入射角度避开近侧和对侧晶状体及垂体窝，以双眼距离中心点计算，获取剂量分布图和DVH。②适形照射野技术：双眼球后对穿适形照射，调整机架、机头、床的角度，使射野入射角度避开晶状体及垂体窝，考虑靶体积适合度的同时降低晶状体、脑组织和垂体剂量，以双眼球后两靶区距离中心设置一个中心点进行剂量叠加计算，获取剂量分布曲线图和DVH。③半野适形照射技术：以双眼球后对穿适形照射的中心点为分界点，分别使射束的中心点位于靶区上界边缘，使用3D-TPS调整多叶准直器形成半野照射，机架角度为90°/270°，充分考虑靶体积适合度的同时减少正常组织受量。以双眼球后两靶区距离中心设置一个中心点进行剂量叠加计算，获取剂量分布曲线图和DVH。
1.3 评价指标
计划靶区（PTV）是在CTV基础上外放3 mm，设定靶区处方剂量为20 Gy/10次，根据剂量曲线图和DVH，计算3种放疗技术下各研究参数的标准差并进行比较和评价。这些参数包括PTV的平均剂量，接受95%的处方剂量所包含的PTV体积（V95），适形指数（CI），以及周围危及器官如左眼晶状体、右眼晶状体、垂体受量。
1.4 统计学方法
采用SPSS 16.0统计软件包进行统计分析。计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用方差分析。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 PTV剂量分布与CI值比较
3种照射技术的靶区内平均剂量比较差异无统计学意义（P > 0.05），适形照射及半野适形照射的V95及CI值均优于常规照射，但适形照射及半野适形照射之间比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 1。
表1
3种照射技术靶区内平均剂量、V95、CI比较（n=30，x±s）
2.2 危及器官受量
3种照射技术下双眼晶状体受量差异有统计学意义（P < 0.05），常规照射受量最大，半野适形照射受量最小。垂体受量的比较，常规照射垂体受量最大，适形照射及半野适形照射对垂体受量差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 2。
表2
3种照射技术危及器官受量（n=30，x±s，Gy)
3 讨论
GO是一种器官特异性自身免疫性疾病，其组织学变化是淋巴细胞和巨噬细胞浸润，糖胺多糖堆集，眼外直肌、内直肌、下直肌肌腹肿胀，球后脂肪细胞增加，后期结缔组织增生并发生纤维化[10]。射线的非特异性抗炎作用和淋巴细胞对其高敏感性是放疗GO的作用原理[11]。近期的随机临床研究均证实OR是治疗GO患者有效而安全的治疗手段[12-14]。斯坦福大学的回顾性临床研究结果显示，453例GO患者球后放疗（20 Gy）安全有效，总有效率为96%，患者的满意率达98%，经过近30年的随访，在照射区域发生的不良反应和损伤均可恢复，也无发生肿瘤的报道[4]。
3.1 靶区适合度与剂量分布
早期的OR因为无治疗计划系统，不能评价球后靶区及周围正常组织所受剂量，随着计算机技术以及放疗设备的发展和普及，国内开始出现3D-TPS和多叶准直器，使得照射区域在立体形态上与靶区形态更接近。3D-TPS能够使医生和物理治疗师对靶区及周围正常组织的受量有整体的了解，并可以根据治疗的需要对照射野的大小、形态，投照角度、射线种类和能量等物理参数进行调整。多叶准直器可以根据实际照射的范围设计靶区的立体形状，使周围正常组织得到更有效的保护[15]。本研究3种照射技术下，靶区内的平均剂量比较差异无统计学意义，但V95比较，表明适形照射和半野适形照射均比常规照射更能较好地覆盖PTV而获得较为满意的PTV照射剂量，在适形度方面提示适形放疗及半野适形均优于常规照射（P < 0.001），但2种适形放疗技术间比较差异无统计学意义。
3.2 放射损伤
GO放疗中最常见的放射损伤是白内障，
Marcooci等[16]发现204例患者放疗后白内障总发生率为10.3%，中位形成时间为放疗后12年。其中仅有半数具有放疗后典型的晶状体改变，即后极性白内障，另一半为成熟型，不能肯定与放疗有关。
Marquez等[17]报道453例GO患者，放疗后12%发生了白内障（中位时间11年）。而Tsujino等[18]报道121例GO患者，放疗后未发生与放疗有关的不良反应。白内障的发生与照射剂量有关，晶状体受量超过其耐受剂量即可诱发白内障。有研究表明，晶状体一次照射2 Gy就可能发生白内障，分次照射晶状体可耐受10~15 Gy。按照目前大多数学者对OR的推荐剂量20 Gy/10次，本研究左眼晶状体及右眼晶状体在常规照射时分别为（1.51±0.15）、（1.52±0.14）Gy，适形照射时为（0.60±0.08）、（0.59±0.07）Gy，半野适形照射时为（0.13±0.04）、（0.14±0.05）Gy，差异有统计学意义，适形及半野适形照射均优于常规（P < 0.001），适形与半野照射比较，也有明显差异（P < 0.001），可见半野适形照射比常规适形照射对晶状体有更好的保护作用。
过去认为突眼与垂体分泌有关，所以设计的照射野包括垂体区在内。在认识到GO是自身免疫性疾病以后，照射野改为只包括球后组织，并尽量减轻周围正常组织的受量。本研究中，常规野照射时垂体累积剂量为（2.93±0.32）Gy，适形照射时垂体累积受量为（0.87±0.10）Gy，半野适形照射垂体累积剂量为（0.83±0.08）Gy，适形及半野适形与常规照射差异有统计学意义（P < 0.001），适形照射技术比常规照射更能减少垂体的剂量，普通适形与半野适形照射相比，差异无统计学意义（P > 0.05）。
综上所述，我们认为适形放疗技术由于其精确性和个体化特点，使得病变组织的剂量分布较常规照射更为理想，半野适形照射技术，与常规适形放疗技术比较，在确保PTV获得满意剂量分布的同时，能更好地保护周围正常组织器官，值得临床推广应用。
Graves眼病（GO）是一种由自身免疫系统紊乱引起的球后及眼眶周围组织的浸润性病变，与甲状腺疾病密切相关[1]。对于中重度GO患者，适宜采取联合治疗[2]。放射治疗（放疗），即球后软组织照射（OR），已有几十年的历史，目前仍是中重度GO治疗可选择的重要手段[3]。具有疗效肯定、安全、无明显不良反应等优势，可有效缓解症状、阻止突眼发展，有效率为50%~70%[4-5]。放疗GO有良好的耐受性及安全性，但已有糖尿病性视网膜病变或高血压眼底病变和既往药物治疗造成的微血管病变可增加放射性视网膜病变的风险[6]。OR远期安全性的主要问题是诱发头颈部肿瘤，有研究者理论上推测其继发性肿瘤的危险为0.3%~1.2%[7-8]。本研究选取30例GO患者，经CT扫描获取图像，利用三维治疗计划系统（3D-TPS），对每例患者分别设计3种照射技术，根据显示的等剂量分布曲线及剂量体积直方图（DVH），对3种照射技术的剂量分布进行评价，以指导临床做出最佳选择。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2010年1月-2012年12月收治的30例GO患者。其中男13例，女17例；年龄36~62岁，平均44岁。纳入标准：①放疗前经常规眼部检查并根据NO-SPECS分级确诊为活动期中重度患者[9]，且为双眼发病；②既往接受过激素及其他内科治疗无效或不能接受激素治疗患者；③年龄≥35岁。排除标准：①孕妇；②眼眶或其附近区域曾接受过放疗；③严重糖尿病合并视网膜病变；④高血压出现眼底病变患者；⑤白细胞计数＜4.0×1010/L，血小板＜80×1010/L。本研究已获我院伦理委员会批准并获得患者知情同意。
1.2 方法
1.2.1 治疗设备
塑料头枕、头固定架及热塑网状记忆头膜，恒温水箱，GWXJ80型钴-60远距离治疗机，HMID-IB型放模拟机，STAR-2000全自动多叶准直器，3D-TPS。
1.2.2 固定患者及建立坐标体系
患者松解颈部衣扣，充分裸露颈部，仰卧位于CT-Sim床中轴上，用热塑网状记忆头膜固定头部，调整激光灯，标记参考点。
1.2.3 采集CT图像
设置扫描范围：颅底至头顶，轴位螺旋扫描，图像经网络输入3D-TPS。
1.2.4 CT影像重建
应用3D-TPS，以不同颜色描绘出头颅、双眼球、晶状体、视神经、垂体和脑组织及临床靶区（CTV）的外轮廓，从而获得重建的临床靶区与周围正常组织的三维立体图像。
1.2.5 照射野设计
每例患者分别设计常规照射野、适形照射野、半野适形照射3种照射技术。①常规照射野：双眼4 cm ×4 cm对穿球后照射，转机架水平87°/273°，使入射角度避开近侧和对侧晶状体及垂体窝，以双眼距离中心点计算，获取剂量分布图和DVH。②适形照射野技术：双眼球后对穿适形照射，调整机架、机头、床的角度，使射野入射角度避开晶状体及垂体窝，考虑靶体积适合度的同时降低晶状体、脑组织和垂体剂量，以双眼球后两靶区距离中心设置一个中心点进行剂量叠加计算，获取剂量分布曲线图和DVH。③半野适形照射技术：以双眼球后对穿适形照射的中心点为分界点，分别使射束的中心点位于靶区上界边缘，使用3D-TPS调整多叶准直器形成半野照射，机架角度为90°/270°，充分考虑靶体积适合度的同时减少正常组织受量。以双眼球后两靶区距离中心设置一个中心点进行剂量叠加计算，获取剂量分布曲线图和DVH。
1.3 评价指标
计划靶区（PTV）是在CTV基础上外放3 mm，设定靶区处方剂量为20 Gy/10次，根据剂量曲线图和DVH，计算3种放疗技术下各研究参数的标准差并进行比较和评价。这些参数包括PTV的平均剂量，接受95%的处方剂量所包含的PTV体积（V95），适形指数（CI），以及周围危及器官如左眼晶状体、右眼晶状体、垂体受量。
1.4 统计学方法
采用SPSS 16.0统计软件包进行统计分析。计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用方差分析。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 PTV剂量分布与CI值比较
3种照射技术的靶区内平均剂量比较差异无统计学意义（P > 0.05），适形照射及半野适形照射的V95及CI值均优于常规照射，但适形照射及半野适形照射之间比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 1。
表1
3种照射技术靶区内平均剂量、V95、CI比较（n=30，x±s）
2.2 危及器官受量
3种照射技术下双眼晶状体受量差异有统计学意义（P < 0.05），常规照射受量最大，半野适形照射受量最小。垂体受量的比较，常规照射垂体受量最大，适形照射及半野适形照射对垂体受量差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 2。
表2
3种照射技术危及器官受量（n=30，x±s，Gy)
3 讨论
GO是一种器官特异性自身免疫性疾病，其组织学变化是淋巴细胞和巨噬细胞浸润，糖胺多糖堆集，眼外直肌、内直肌、下直肌肌腹肿胀，球后脂肪细胞增加，后期结缔组织增生并发生纤维化[10]。射线的非特异性抗炎作用和淋巴细胞对其高敏感性是放疗GO的作用原理[11]。近期的随机临床研究均证实OR是治疗GO患者有效而安全的治疗手段[12-14]。斯坦福大学的回顾性临床研究结果显示，453例GO患者球后放疗（20 Gy）安全有效，总有效率为96%，患者的满意率达98%，经过近30年的随访，在照射区域发生的不良反应和损伤均可恢复，也无发生肿瘤的报道[4]。
3.1 靶区适合度与剂量分布
早期的OR因为无治疗计划系统，不能评价球后靶区及周围正常组织所受剂量，随着计算机技术以及放疗设备的发展和普及，国内开始出现3D-TPS和多叶准直器，使得照射区域在立体形态上与靶区形态更接近。3D-TPS能够使医生和物理治疗师对靶区及周围正常组织的受量有整体的了解，并可以根据治疗的需要对照射野的大小、形态，投照角度、射线种类和能量等物理参数进行调整。多叶准直器可以根据实际照射的范围设计靶区的立体形状，使周围正常组织得到更有效的保护[15]。本研究3种照射技术下，靶区内的平均剂量比较差异无统计学意义，但V95比较，表明适形照射和半野适形照射均比常规照射更能较好地覆盖PTV而获得较为满意的PTV照射剂量，在适形度方面提示适形放疗及半野适形均优于常规照射（P < 0.001），但2种适形放疗技术间比较差异无统计学意义。
3.2 放射损伤
GO放疗中最常见的放射损伤是白内障，
Marcooci等[16]发现204例患者放疗后白内障总发生率为10.3%，中位形成时间为放疗后12年。其中仅有半数具有放疗后典型的晶状体改变，即后极性白内障，另一半为成熟型，不能肯定与放疗有关。
Marquez等[17]报道453例GO患者，放疗后12%发生了白内障（中位时间11年）。而Tsujino等[18]报道121例GO患者，放疗后未发生与放疗有关的不良反应。白内障的发生与照射剂量有关，晶状体受量超过其耐受剂量即可诱发白内障。有研究表明，晶状体一次照射2 Gy就可能发生白内障，分次照射晶状体可耐受10~15 Gy。按照目前大多数学者对OR的推荐剂量20 Gy/10次，本研究左眼晶状体及右眼晶状体在常规照射时分别为（1.51±0.15）、（1.52±0.14）Gy，适形照射时为（0.60±0.08）、（0.59±0.07）Gy，半野适形照射时为（0.13±0.04）、（0.14±0.05）Gy，差异有统计学意义，适形及半野适形照射均优于常规（P < 0.001），适形与半野照射比较，也有明显差异（P < 0.001），可见半野适形照射比常规适形照射对晶状体有更好的保护作用。
过去认为突眼与垂体分泌有关，所以设计的照射野包括垂体区在内。在认识到GO是自身免疫性疾病以后，照射野改为只包括球后组织，并尽量减轻周围正常组织的受量。本研究中，常规野照射时垂体累积剂量为（2.93±0.32）Gy，适形照射时垂体累积受量为（0.87±0.10）Gy，半野适形照射垂体累积剂量为（0.83±0.08）Gy，适形及半野适形与常规照射差异有统计学意义（P < 0.001），适形照射技术比常规照射更能减少垂体的剂量，普通适形与半野适形照射相比，差异无统计学意义（P > 0.05）。
综上所述，我们认为适形放疗技术由于其精确性和个体化特点，使得病变组织的剂量分布较常规照射更为理想，半野适形照射技术，与常规适形放疗技术比较，在确保PTV获得满意剂量分布的同时，能更好地保护周围正常组织器官，值得临床推广应用。
