引用本文： 何素玉, 刘益均, 陈拥军, 唐毅, 徐建玉, 吴艳. 2 型糖尿病合并胃食管反流患者血清胃泌素水平分析. 华西医学, 2017, 32(3): 383-386. doi: 10.7507/1002-0179.201601117 复制
糖尿病是临床常见疾病之一，超过 95% 的糖尿病患者为 2 型糖尿病，其发病率在世界范围内迅速增加，预计在 2030 年，糖尿病患者将增加至 4.4 亿[1]。糖尿病不仅表现为血糖升高，机体免疫力下降，而且很容易并发其他疾病，降低患者的生活质量。同时，胃食管反流（gastroesophageal reflux disease，GERD）也是常见的上消化道疾病之一。在发达国家，人群中超过 40% 的人有 GERD 的相关症状[2]。虽然在亚洲人群中，GERD 的患病率在 5% 左右，但现在也在持续增长[3]。研究表明，在糖尿病患者中，GERD 的患病率明显增加。Wang 等[4]研究发现，在 2 型糖尿病患者中，GERD 的患病率为 40.7%。2012 年 Hirata 等[5]研究发现，在 2 型糖尿病患者中，GERD 患病率约为 23%。但目前我国的相关资料仍欠缺。糖尿病合并 GERD 在临床中虽然常见，但相当部分糖尿病合并 GERD 患者未能得到正规的诊治。临床多以“胃轻瘫”的模式进行治疗。目前其发病机制尚未完全明确[6]。研究显示，糖尿病患者胃肠激素对其食管运动有着较好的调节作用，并且在 GERD 的发生发展过程中具有重要的作用[7]。已有研究表明糖尿病合并“胃轻瘫”患者血清胃泌素水平分泌增加[6]。但目前对于胃泌素在糖尿病合并 GERD 的相关研究鲜有报道。本研究拟以胃肠激素为基础，通过检测胃泌素在 2 型糖尿病合并 GERD 患者中的分泌水平，进一步探讨胃泌素在 2 型糖尿病合并 GERD 中的作用及可能机制。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取 2013 年 1 月—2015 年 1 月遂宁市中心医院内分泌科及消化内科门诊或住院患者。所有患者均需行胃十二指肠镜检查、24 h pH 值检测及食管压力检测。纳入标准：① 无幽门螺杆菌感染。② 糖尿病患者诊断符合世界卫生组织（1985）诊断标准，明确诊断为 2 型糖尿病。③ GERD 患者诊断标准符合以下 3 项之一：A. GERDQ 问卷调查评分≥9 分[8]；B. 胃镜检查提示为反流性食管炎；C. 24 h pH 值监测提示病理性反流。排除标准：① 因急性并发症，如糖尿病酮症、高渗性昏迷入院或严重心肺疾病不能耐受相关检查；② 合并免疫结缔组织等其他系统性疾病；③ 幽门螺杆菌感染或入选前 1 个月内服用过阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑或铋剂等影响幽门螺杆菌检测的相关药物；④ 患有其他诊断明确的上消化系统疾病，如卓-艾综合征、慢性萎缩性胃炎、胃癌、消化性溃疡，明确诊断为“胃轻瘫”等；⑤ 食管压力检测提示原发性食管动力异常，如贲门失迟缓等其他非反流相关疾病；⑥ 近 3 个月内接受过抑制胃酸药物治疗，如质子泵抑制剂及 H2-受体拮抗剂；⑦ 有上消化道手术病史；⑧ 妊娠期妇女及不能配合相关检查的患者。所有研究对象均知情同意，并签署知情同意书。
入选的患者中，38 例 2 型糖尿病合并 GERD 患者作为 A 组，40 例单纯 2 型糖尿病无上消化道相关症状患者作为 B 组，36 例 GERD 患者（血糖正常）作为 C 组。另外选取同期医院体检中心的 40 名健康人员作为 D 组。4 组研究对象的性别、年龄、糖尿病病程、临床症状等基本资料比较差异均无统计学意义（P>0.05）。A 组的体质量指数（body mass index，BMI）较其他 3 组均高，差异有统计学意义（P<0.05），B、C 组比较差异无统计学意义（P>0.05），C、D 组比较差异也无统计学意义（P>0.05）。见表 1。
表1
各组研究对象的一般资料比较
1.2 血清胃泌素的测定
研究对象于清晨空腹状态采取静脉血 5 mL，以 3 000 r/min，离心时间为 10 min，取血清 –20℃ 保存，采用中国原子能科学研究院生产的胃泌素放射免疫试剂盒，按照说明书应用 WIZARD 1470γ 自动计数仪器测定血清胃泌素水平。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 20.0 软件进行数据的统计分析与处理。采用 Shapiro-Wilk 检验法检验各变量的正态分布性。符合正态分布的计量资料采取均数±标准差表示，组间连续变量比较采取方差分析，组间多重比较采用 SNK 法。检验水准α=0.05。
2 结果
A 组空腹血清胃泌素水平呈高分泌状态，较 B、C、D 组明显升高，差异均有统计学意义（P<0.01）；B 组较 C、D 组胃泌素水平升高，差异有统计学意义（P<0.05）；C、D 组胃泌素水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表 2。
表2
各组胃泌素水平比较（pg/mL，
）
3 讨论
糖尿病患者易并发 GERD，既往相关研究已经表明 2 型糖尿病是 GERD 的独立危险因素[9-10]。但其发病机制仍不明确。研究显示，2 型糖尿病患者食管敏感性下降，食管动力低下，再加上长期高血糖等影响，以及腹型肥胖使其腹部压力升高等原因，均使其易于并发 GERD[11]。多数学者倾向于其可能与食管、胃动力异常和排空延缓相关[12-13]。研究显示，糖尿病患者胃肠激素对其食管运动有着较好的调节作用，并且在 GERD 的发生发展过程中具有重要作用。如吴祖荣等[7]研究发现 2 型糖尿病并发 GERD 患者血浆中 P 物质低表达，而血管活性肠肽高表达。
而胃泌素作为影响胃肠动力及腺体分泌的激素之一，可能在 2 型糖尿病患者并发 GERD 中起着重要作用。在正常生理情况下，胃泌素由胃窦 G 细胞分泌，其主要生理作用是促进胃酸和胃蛋白酶原分泌，使胃窦和幽门括约肌收缩，延缓胃排空，促进胃运动和消化道上皮生长。胃泌素刺激胃体壁细胞和主细胞分泌胃酸和胃蛋白酶，直接对胃酸的分泌进行调节，当出现胃黏膜萎缩时，胃泌素分泌可减少。可见，胃泌素对于消化道，尤其上消化道腺体分泌及胃肠道蠕动功能均具有重要的调节功能。已有研究显示，糖尿病患者存在胃泌素分泌异常，在糖尿病患者中的分泌水平较非糖尿病患者明显升高。而 GERD 患者中，胃泌素分泌水平可能有所降低。但在糖尿病合并 GERD 患者中胃泌素水平的分泌变化及对胃肠道的影响目前却不甚明确。本研究通过检测及对比研究发现，单纯2型糖尿病患者胃泌素分泌水平较正常对照组升高，为（101.89±20.76）pg/mL，差异有统计学意义（P<0.05）。且 2 型糖尿病合并 GERD 的患者胃泌素水平较单纯 2 型糖尿病患者及单纯 GERD 患者均明显升高，为（116.53±22.02）pg/mL。我们推测，可能是在糖尿病时，自主神经病变的损害会引起交感及副交感神经对胃肠激素的调节紊乱，如生长抑素的调节紊乱。一方面高血糖时生长抑素分泌减少，其对胃泌素的抑制作用亦减弱，从而使胃泌素分泌增加。另一方面，亦可能由于胃泌素细胞的分泌主要受迷走神经控制，当糖尿病伴迷走神经病变时，这一抑制作用减弱，故可出现空腹及餐后的高胃泌素血症。早期已经有学者对糖尿病患者的胃泌素分泌水平进行相关研究。张绍刚等[14]研究发现糖尿病患者的胃泌素高于正常人，我们的研究结果与其亦基本一致。但其研究仅对糖尿病患者与正常人的胃泌素分泌进行对比，而我们进一步对明确诊断为 GERD 的糖尿病患者的胃泌素分泌水平与单纯糖尿病及单纯 GERD 患者进行了对比，结果表明 2 型糖尿病人群胃泌素分泌水平较正常对照人群明显升高。而且 2 型糖尿病合并 GERD 患者较单纯 2 型糖尿病患者及单纯 GERD 患者及正常对照组人群胃泌素分泌水平均明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）。
本研究在对各组研究对象临床资料进行统计分析比较时发现，2 型糖尿病合并 GERD 患者 BMI 较单纯 2 型糖尿病及单纯 GERD 患者均明显升高。BMI 在糖尿病并发 GERD 患者中的可能作用已经引起了学者们的关注。有学者研究认为 2 型糖尿病发生 GERD 与腹型肥胖或内脏脂肪积累有关，在糖尿病患者中，BMI 与 GERD 的发病呈正相关[2,15]。BMI 升高为糖尿病合并 GERD 的风险因素之一。尤其在腹型肥胖的糖尿病患者人群中，由于腹部压力升高，使得这部分患者易于并发 GERD。
本研究也存在不足，首先是样本量较小。其次，本研究仅纳入未感染幽门螺杆菌的人群进行研究。由于幽门螺杆菌感染会干扰胃泌素的分泌[16-17]，为了避免其影响，本研究未纳入幽门螺杆菌感染的人群。这有利于单独客观评估胃泌素在 2 型糖尿病合并 GERD 患者中的具体分泌水平。再次，本研究未对胃泌素对消化道动力的影响，如食管下括约肌（lower esophageal sphincter pressure，LESP）功能的影响进一步分析。早期的研究已经显示，胃泌素可调节 LESP 运动。但目前关于胃泌素在 GERD 发病中的机制研究，尤其对 LESP 的影响，目前结论尚不统一。有研究表明，胃泌素增加 LESP 可能是通过节后胆碱能神经元释放乙酰胆碱作用于 LESP 上的 M2 受体，明显增加 LESP，防止 GERD，促进食管平滑肌推进性蠕动[18-19]。但也有研究显示高胃泌素血症与 LESP 无明显关系，大多数患者 LESP 是正常的。Straathof 等[20]对正常人通过输注 17 肽胃泌素达到进餐刺激的水平，发现 LESP 明显降低。而冯桂建等[16]通过对 13 例确诊为 GERD 患者的研究发现，其空腹血清胃泌素水平与 LESP 无明显相关性。故胃泌素与 LESP 的相关性尚需进一步研究。我们拟在今后的研究中进一步探讨 2 型糖尿病合并 GERD 患者胃泌素水平与 LESP 功能的关系。这将有利于该病发病机制的进一步明确。
总之，2 型糖尿病合并 GERD 的患者空腹血清胃泌素水平较单纯 2 型糖尿病及单纯 GERD 患者明显升高。胃泌素分泌异常可能在 2 型糖尿病合并 GERD 中起着重要的作用。空腹血清胃泌素的检测，将有助于 2 型糖尿病合并 GERD 患者的诊断和治疗。
糖尿病是临床常见疾病之一，超过 95% 的糖尿病患者为 2 型糖尿病，其发病率在世界范围内迅速增加，预计在 2030 年，糖尿病患者将增加至 4.4 亿[1]。糖尿病不仅表现为血糖升高，机体免疫力下降，而且很容易并发其他疾病，降低患者的生活质量。同时，胃食管反流（gastroesophageal reflux disease，GERD）也是常见的上消化道疾病之一。在发达国家，人群中超过 40% 的人有 GERD 的相关症状[2]。虽然在亚洲人群中，GERD 的患病率在 5% 左右，但现在也在持续增长[3]。研究表明，在糖尿病患者中，GERD 的患病率明显增加。Wang 等[4]研究发现，在 2 型糖尿病患者中，GERD 的患病率为 40.7%。2012 年 Hirata 等[5]研究发现，在 2 型糖尿病患者中，GERD 患病率约为 23%。但目前我国的相关资料仍欠缺。糖尿病合并 GERD 在临床中虽然常见，但相当部分糖尿病合并 GERD 患者未能得到正规的诊治。临床多以“胃轻瘫”的模式进行治疗。目前其发病机制尚未完全明确[6]。研究显示，糖尿病患者胃肠激素对其食管运动有着较好的调节作用，并且在 GERD 的发生发展过程中具有重要的作用[7]。已有研究表明糖尿病合并“胃轻瘫”患者血清胃泌素水平分泌增加[6]。但目前对于胃泌素在糖尿病合并 GERD 的相关研究鲜有报道。本研究拟以胃肠激素为基础，通过检测胃泌素在 2 型糖尿病合并 GERD 患者中的分泌水平，进一步探讨胃泌素在 2 型糖尿病合并 GERD 中的作用及可能机制。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取 2013 年 1 月—2015 年 1 月遂宁市中心医院内分泌科及消化内科门诊或住院患者。所有患者均需行胃十二指肠镜检查、24 h pH 值检测及食管压力检测。纳入标准：① 无幽门螺杆菌感染。② 糖尿病患者诊断符合世界卫生组织（1985）诊断标准，明确诊断为 2 型糖尿病。③ GERD 患者诊断标准符合以下 3 项之一：A. GERDQ 问卷调查评分≥9 分[8]；B. 胃镜检查提示为反流性食管炎；C. 24 h pH 值监测提示病理性反流。排除标准：① 因急性并发症，如糖尿病酮症、高渗性昏迷入院或严重心肺疾病不能耐受相关检查；② 合并免疫结缔组织等其他系统性疾病；③ 幽门螺杆菌感染或入选前 1 个月内服用过阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑或铋剂等影响幽门螺杆菌检测的相关药物；④ 患有其他诊断明确的上消化系统疾病，如卓-艾综合征、慢性萎缩性胃炎、胃癌、消化性溃疡，明确诊断为“胃轻瘫”等；⑤ 食管压力检测提示原发性食管动力异常，如贲门失迟缓等其他非反流相关疾病；⑥ 近 3 个月内接受过抑制胃酸药物治疗，如质子泵抑制剂及 H2-受体拮抗剂；⑦ 有上消化道手术病史；⑧ 妊娠期妇女及不能配合相关检查的患者。所有研究对象均知情同意，并签署知情同意书。
入选的患者中，38 例 2 型糖尿病合并 GERD 患者作为 A 组，40 例单纯 2 型糖尿病无上消化道相关症状患者作为 B 组，36 例 GERD 患者（血糖正常）作为 C 组。另外选取同期医院体检中心的 40 名健康人员作为 D 组。4 组研究对象的性别、年龄、糖尿病病程、临床症状等基本资料比较差异均无统计学意义（P>0.05）。A 组的体质量指数（body mass index，BMI）较其他 3 组均高，差异有统计学意义（P<0.05），B、C 组比较差异无统计学意义（P>0.05），C、D 组比较差异也无统计学意义（P>0.05）。见表 1。
表1
各组研究对象的一般资料比较
1.2 血清胃泌素的测定
研究对象于清晨空腹状态采取静脉血 5 mL，以 3 000 r/min，离心时间为 10 min，取血清 –20℃ 保存，采用中国原子能科学研究院生产的胃泌素放射免疫试剂盒，按照说明书应用 WIZARD 1470γ 自动计数仪器测定血清胃泌素水平。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 20.0 软件进行数据的统计分析与处理。采用 Shapiro-Wilk 检验法检验各变量的正态分布性。符合正态分布的计量资料采取均数±标准差表示，组间连续变量比较采取方差分析，组间多重比较采用 SNK 法。检验水准α=0.05。
2 结果
A 组空腹血清胃泌素水平呈高分泌状态，较 B、C、D 组明显升高，差异均有统计学意义（P<0.01）；B 组较 C、D 组胃泌素水平升高，差异有统计学意义（P<0.05）；C、D 组胃泌素水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表 2。
表2
各组胃泌素水平比较（pg/mL，
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3 讨论
糖尿病患者易并发 GERD，既往相关研究已经表明 2 型糖尿病是 GERD 的独立危险因素[9-10]。但其发病机制仍不明确。研究显示，2 型糖尿病患者食管敏感性下降，食管动力低下，再加上长期高血糖等影响，以及腹型肥胖使其腹部压力升高等原因，均使其易于并发 GERD[11]。多数学者倾向于其可能与食管、胃动力异常和排空延缓相关[12-13]。研究显示，糖尿病患者胃肠激素对其食管运动有着较好的调节作用，并且在 GERD 的发生发展过程中具有重要作用。如吴祖荣等[7]研究发现 2 型糖尿病并发 GERD 患者血浆中 P 物质低表达，而血管活性肠肽高表达。
而胃泌素作为影响胃肠动力及腺体分泌的激素之一，可能在 2 型糖尿病患者并发 GERD 中起着重要作用。在正常生理情况下，胃泌素由胃窦 G 细胞分泌，其主要生理作用是促进胃酸和胃蛋白酶原分泌，使胃窦和幽门括约肌收缩，延缓胃排空，促进胃运动和消化道上皮生长。胃泌素刺激胃体壁细胞和主细胞分泌胃酸和胃蛋白酶，直接对胃酸的分泌进行调节，当出现胃黏膜萎缩时，胃泌素分泌可减少。可见，胃泌素对于消化道，尤其上消化道腺体分泌及胃肠道蠕动功能均具有重要的调节功能。已有研究显示，糖尿病患者存在胃泌素分泌异常，在糖尿病患者中的分泌水平较非糖尿病患者明显升高。而 GERD 患者中，胃泌素分泌水平可能有所降低。但在糖尿病合并 GERD 患者中胃泌素水平的分泌变化及对胃肠道的影响目前却不甚明确。本研究通过检测及对比研究发现，单纯2型糖尿病患者胃泌素分泌水平较正常对照组升高，为（101.89±20.76）pg/mL，差异有统计学意义（P<0.05）。且 2 型糖尿病合并 GERD 的患者胃泌素水平较单纯 2 型糖尿病患者及单纯 GERD 患者均明显升高，为（116.53±22.02）pg/mL。我们推测，可能是在糖尿病时，自主神经病变的损害会引起交感及副交感神经对胃肠激素的调节紊乱，如生长抑素的调节紊乱。一方面高血糖时生长抑素分泌减少，其对胃泌素的抑制作用亦减弱，从而使胃泌素分泌增加。另一方面，亦可能由于胃泌素细胞的分泌主要受迷走神经控制，当糖尿病伴迷走神经病变时，这一抑制作用减弱，故可出现空腹及餐后的高胃泌素血症。早期已经有学者对糖尿病患者的胃泌素分泌水平进行相关研究。张绍刚等[14]研究发现糖尿病患者的胃泌素高于正常人，我们的研究结果与其亦基本一致。但其研究仅对糖尿病患者与正常人的胃泌素分泌进行对比，而我们进一步对明确诊断为 GERD 的糖尿病患者的胃泌素分泌水平与单纯糖尿病及单纯 GERD 患者进行了对比，结果表明 2 型糖尿病人群胃泌素分泌水平较正常对照人群明显升高。而且 2 型糖尿病合并 GERD 患者较单纯 2 型糖尿病患者及单纯 GERD 患者及正常对照组人群胃泌素分泌水平均明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）。
本研究在对各组研究对象临床资料进行统计分析比较时发现，2 型糖尿病合并 GERD 患者 BMI 较单纯 2 型糖尿病及单纯 GERD 患者均明显升高。BMI 在糖尿病并发 GERD 患者中的可能作用已经引起了学者们的关注。有学者研究认为 2 型糖尿病发生 GERD 与腹型肥胖或内脏脂肪积累有关，在糖尿病患者中，BMI 与 GERD 的发病呈正相关[2,15]。BMI 升高为糖尿病合并 GERD 的风险因素之一。尤其在腹型肥胖的糖尿病患者人群中，由于腹部压力升高，使得这部分患者易于并发 GERD。
本研究也存在不足，首先是样本量较小。其次，本研究仅纳入未感染幽门螺杆菌的人群进行研究。由于幽门螺杆菌感染会干扰胃泌素的分泌[16-17]，为了避免其影响，本研究未纳入幽门螺杆菌感染的人群。这有利于单独客观评估胃泌素在 2 型糖尿病合并 GERD 患者中的具体分泌水平。再次，本研究未对胃泌素对消化道动力的影响，如食管下括约肌（lower esophageal sphincter pressure，LESP）功能的影响进一步分析。早期的研究已经显示，胃泌素可调节 LESP 运动。但目前关于胃泌素在 GERD 发病中的机制研究，尤其对 LESP 的影响，目前结论尚不统一。有研究表明，胃泌素增加 LESP 可能是通过节后胆碱能神经元释放乙酰胆碱作用于 LESP 上的 M2 受体，明显增加 LESP，防止 GERD，促进食管平滑肌推进性蠕动[18-19]。但也有研究显示高胃泌素血症与 LESP 无明显关系，大多数患者 LESP 是正常的。Straathof 等[20]对正常人通过输注 17 肽胃泌素达到进餐刺激的水平，发现 LESP 明显降低。而冯桂建等[16]通过对 13 例确诊为 GERD 患者的研究发现，其空腹血清胃泌素水平与 LESP 无明显相关性。故胃泌素与 LESP 的相关性尚需进一步研究。我们拟在今后的研究中进一步探讨 2 型糖尿病合并 GERD 患者胃泌素水平与 LESP 功能的关系。这将有利于该病发病机制的进一步明确。
总之，2 型糖尿病合并 GERD 的患者空腹血清胃泌素水平较单纯 2 型糖尿病及单纯 GERD 患者明显升高。胃泌素分泌异常可能在 2 型糖尿病合并 GERD 中起着重要的作用。空腹血清胃泌素的检测，将有助于 2 型糖尿病合并 GERD 患者的诊断和治疗。
