引用本文： 何馥倩, 李晓冉, 黄晓丽. 双歧杆菌乳杆菌三联活菌片联合聚乙二醇4000 散治疗老年慢性便秘的临床研究. 华西医学, 2017, 32(12): 1872-1875. doi: 10.7507/1002-0179.201604244 复制
慢性便秘是临床常见的老年综合征之一。随着年龄的增加，便秘的程度逐渐加重，严重影响老年人的生活质量，同时也增加了社会经济负担。老年慢性便秘是肠道动力下降、多药共用、多病共存等多因素作用的结果[1]。而老年人慢性便秘多伴有肠道菌群失调，肠道菌群失调与老年便秘也有相关性，恢复患者正常肠道微生态环境可能是缓解老年慢性便秘的有效手段[2]。聚乙二醇对于便秘治疗的有效性和安全性均佳，是国内外指南治疗慢性便秘的推荐用药[3]。本研究观察临床已广泛应用的益生菌——双歧杆菌乳杆菌三联活菌片，联合聚乙二醇 4000 散治疗老年人慢性便秘的临床疗效，以期能优化治疗老年慢性便秘的方案，提高患者的生活质量。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
选择 2015 年 4 月—2016 年 4 月在我科门诊和住院的老年慢性便秘患者 120 例。
1.1.1 纳入标准
符合罗马Ⅲ便秘诊断标准[4]，或者患者自觉有便秘症状（如排便费力、排便不尽等）。
1.1.2 排除标准
① 由消化道器质性病变引起的便秘；② 有严重心脏、肝、肾及造血系统疾病患者；③ 预期寿命<3 个月者。
1.1.3 剔除标准
① 纳入后发现不符合纳入标准而被误纳入；② 虽符合纳入标准，但纳入后未曾服药或无任何随访记录；③ 试验中因各种原因泄盲的病例；④ 使用非规定范围药物，特别是影响试验药物有效性或安全性判定的药物。
1.1.4 脱落标准
① 发生并发症，不宜继续接受试验；② 受试者依从性差，不能按时按量用药；③ 不愿意继续接受试验自行退出，或失访；④ 资料不全影响安全性和有效性判断者。
1.2 研究设计
采用前瞻性随机双盲研究方法。参与的研究者就诊断、纳入、排除标准及实施方案等接受培训。采用 SAS 统计软件 PROC PLAN 过程语句，将研究对象按照 1∶1 随机分配为 A、B 两组，纳入的所有受试者均有同等机会进入 A 组或 B 组。随机方案隐藏，随机数字表根据 SAS PROC PLAN 程序步骤由计算机自动产生，随机号采用不透光信封密封并由专人管理。对受试者与研究者均实施盲法。
1.3 伦理审批
该研究得到四川大学华西医院生物医学伦理分委会的批准，所有患者均签署知情同意书。
1.4 治疗方法
A 组：在使用聚乙二醇 4000 散的基础上，联合使用安慰剂片。B 组：在使用聚乙二醇 4000 散的基础上，联合使用双歧杆菌乳杆菌三联活菌片。聚乙二醇 4000 散（博福-益普生工业公司生产，批号 H20030123）用法：10 g/次，口服，2 次/d。双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（内蒙古双奇药业股份有限公司生产，批号 S40099018）用法：2 g/次，口服，3 次/d。安慰剂片用法与双歧杆菌乳杆菌三联活菌片相同。疗程 4 周，治疗过程中不使用其他影响消化道功能的药物。
1.5 观察指标
每周由专人对患者大便情况进行评估，共评估 4 次。采用 Bristol 粪便性状评分（Bristol Stool Form Scale，BSFS）[5]评价大便性状。该量表将粪便性状分为 7 种：1 分为分离的硬团，2 分为团块状，3 分为干裂的香肠便，4 分为柔软的香肠便，5 分为软的团块，6 分为泥浆状，7 分为水样便。不同的粪便性状可以反映不同的肠道传输时间，得分越低，传输时间越长；得分越高，传输时间越短。
治疗前及治疗后采用便秘患者症状自评问卷（Patient Assessment of Constipation Symptom，PAC-SYM）[6]评价便秘症状。PAC-SYM 由粪便性状、直肠症状和腹部症状 3 个部分共 12 个条目构成。该量表采用 5 分法进行评价，按症状严重程度由无到非常严重分别计为 0～4 分，对排便次数减少、排便费力、排便疼痛、排便不尽感、粪质坚硬、粪量少、胃痛、腹部痉挛疼痛、腹部胀满、有便意而难以排出、直肠出血或撕裂、直肠烧灼感等症状进行评估。
治疗前及治疗后采用便秘相关残疾量表（Constipation Related Disability，CRDS）[7]评价便秘对日常生活的影响。分为工作/休闲能力和日常生活能力两部分进行。每个条目从没有困难到不可能完成，分别计 0～4 分，总分为 0～39 分，得分越高提示完成事件的难度越大，患者丧失的生活能力越多。
1.6 统计学方法
应用 SPSS 17.0 软件进行统计分析。数据采用均数±标准差表示，组间及组内比较符合参数检验的资料采用 t 检验，符合非参数检验的资料采用秩和检验；计数资料采用例数（百分比）表示，组间比较采用 χ2 检验。脱落、剔除或失访的数据采用意向性分析，即在做试验结果分析时，依旧将未能依从的试验对象归类到原计划的分组中。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 研究对象人口学和临床基线特征
共纳入老年便秘受试者 120 例，其中男 78 例，女 42 例；年龄 60～90 岁，平均（75.68±9.56）岁。A 组和 B 组均为 60 例，脱落、剔除或失访的数据为 A 组 2 例，B 组 3 例。其中 2 例为依从性差，不能按时按量用药；2 例为不愿继续接受试验自行退出；1 例因无法取得联系而失访。两组患者治疗前进行性别、年龄、合并疾病比较，A 组男 42 例，女 18 例，年龄（73.3±12.5）岁，合并疾病（7.2±2.4）种；B 组男 40 例，女 20 例，年龄（75.6±13.9）岁，合并疾病（6.9±2.7）种；两组性别、年龄、合并疾病种类差异无统计学意义（P>0.05）。治疗前两组 BSFS、PAC-SYM、CRDS 的评分差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表 1。
2.2 两组治疗前后临床指标改善情况
治疗后 A、B 两组 BSFS、PAC-SYM、CRDS 的评分均较治疗前明显改善，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后两组组间比较，B 组 BSFS、PAC-SYM、CRDS 较 A 组改善更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。见表 1。
表1
两组治疗前后临床观察指标情况比较（n=60，分，
）
2.3 不良反应
两组未观察到严重药物不良反应。A 组出现大便次数明显增多（>3 次/d）1 例，轻度腹痛 2 例，不良反应发生率为 5.0%。B 组出现大便次数增多 3 例，轻度腹痛 1 例，不良反应发生率为 6.7%。两组间不良反应发生率差异无统计学意义（χ2=0.000，P=1.000）。症状反应轻，多为一过性或短期症状，未作特殊处理。
3 讨论
便秘是世界性的常见病和慢性病，在正常人群的各个年龄组均可发病，但在老年人中更为常见。随着年龄的增加，便秘的发病率上升，严重程度逐渐加重。社区老人中慢性便秘的患病率约为 20%，长期照护机构老人中患病率达到 50%[8]。随着我国人口老龄化的加剧，老年慢性便秘人数将会进一步增加。慢性便秘不仅会导致患者生活质量严重下降，还可能在结直肠癌、乳腺疾病、肝性脑病、阿尔茨海默病等疾病的发生中起着重要作用；在患有心脑血管疾病的人群中，便秘会诱发或加重原有疾病，甚至导致生命意外[9]。部分患者滥用泻药或反复就医，增加了医疗费用。因此，合理治疗老年慢性便秘，将改善患者的生活质量，减少不良事件的发生，降低社会经济负担。
肠道菌群与人的健康休戚相关，正常状况下肠道菌群保持稳态，在促进营养物质消化吸收、维持肠道正常生理功能、调节机体免疫等众多生命活动中发挥重要的作用[10]。然而，进入老龄阶段后，肠道菌群多样性逐渐衰退，定植菌菌量和菌种发生变化，双歧杆菌、乳酸杆菌等益生菌数量减少，大肠埃希菌、肠球菌等有害菌数量增加[11]。这使肠道稳定性下降，平衡极易被打破。近年的研究发现，慢性功能性便秘多伴有肠道正常菌群失调[12]。因此，调节肠道菌群可能有益于改善老年人便秘症状。益生菌的作用具有特异性，特定益生菌对不同人群、不同病症的作用有所差别。双歧杆菌乳杆菌三联活菌片是临床研究较多的益生菌，能够补充双歧杆菌、保加利亚乳杆菌、嗜热链球菌 3 种活菌。双歧杆菌可诱导神经递质多巴胺、5-羟色胺血浆浓度升高，反作用于脑肠轴，加快肠平滑肌收缩，加强肠蠕动[13]。乳杆菌可促进胃动素、胃泌素、乙酰胆碱酯酶、P 物质等分泌，增加胃肠传输距离[14]。这些研究结果为双歧杆菌乳杆菌三联活菌片治疗便秘提供了有利依据。
聚乙二醇是 2010 版《世界胃肠组织全球便秘指南》推荐的新型渗透性泻剂，证据等级Ⅰ级，推荐水平 A 级[8]。其成分为长链高分子聚合物，能够锁定外源性水分，软化大便及增加大便重量，促进大便在肠道内运动，恢复正常的排便规律。因其为惰性化合物，在消化道内不被吸收和代谢，不影响脂溶性维生素的吸收，具有较高的安全性和临床疗效，适用于治疗老年便秘。本研究结果表明，双歧杆菌乳杆菌三联活菌片与聚乙二醇有协调作用，改善便秘的效果优于单独使用聚乙二醇。
国内外便秘的临床研究观察指标多为排便次数、大便性状等客观指标，而忽略患者自身感受。本研究在客观评价时，也重视便秘对老年人主观感受、生活质量以及活动能力的影响。因此我们采用国际上通用的、效信度和反应度均较高的量表[15]——BSFS、PAC-SYM、CRDS，较全面地评估了双歧杆菌乳杆菌三联活菌片与聚乙二醇联合应用对老年慢性便秘的影响。本研究结果显示，单用聚乙二醇 4000 散和双歧杆菌乳杆菌三联活菌片联合聚乙二醇 4000 散治疗均可改善老年慢性便秘患者的粪便性状、便秘症状和日常生活活动功能，且后者对上述指标的改善作用更明显。
总之，慢性便秘是常见的老年综合征之一，可并发其他的老年疾病。如何做好老年便秘的管理，缓解便秘症状、减少便秘的疾病和经济负担，是老年专业医务人员需重点关注的内容。益生菌与老年人健康密切相关，其联合有效性和安全性均佳的聚乙二醇，可有效改善便秘症状，改善老年患者生活质量，具有一定的应用价值，但还需要大样本前瞻性随机对照研究的进一步证实。
慢性便秘是临床常见的老年综合征之一。随着年龄的增加，便秘的程度逐渐加重，严重影响老年人的生活质量，同时也增加了社会经济负担。老年慢性便秘是肠道动力下降、多药共用、多病共存等多因素作用的结果[1]。而老年人慢性便秘多伴有肠道菌群失调，肠道菌群失调与老年便秘也有相关性，恢复患者正常肠道微生态环境可能是缓解老年慢性便秘的有效手段[2]。聚乙二醇对于便秘治疗的有效性和安全性均佳，是国内外指南治疗慢性便秘的推荐用药[3]。本研究观察临床已广泛应用的益生菌——双歧杆菌乳杆菌三联活菌片，联合聚乙二醇 4000 散治疗老年人慢性便秘的临床疗效，以期能优化治疗老年慢性便秘的方案，提高患者的生活质量。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
选择 2015 年 4 月—2016 年 4 月在我科门诊和住院的老年慢性便秘患者 120 例。
1.1.1 纳入标准
符合罗马Ⅲ便秘诊断标准[4]，或者患者自觉有便秘症状（如排便费力、排便不尽等）。
1.1.2 排除标准
① 由消化道器质性病变引起的便秘；② 有严重心脏、肝、肾及造血系统疾病患者；③ 预期寿命<3 个月者。
1.1.3 剔除标准
① 纳入后发现不符合纳入标准而被误纳入；② 虽符合纳入标准，但纳入后未曾服药或无任何随访记录；③ 试验中因各种原因泄盲的病例；④ 使用非规定范围药物，特别是影响试验药物有效性或安全性判定的药物。
1.1.4 脱落标准
① 发生并发症，不宜继续接受试验；② 受试者依从性差，不能按时按量用药；③ 不愿意继续接受试验自行退出，或失访；④ 资料不全影响安全性和有效性判断者。
1.2 研究设计
采用前瞻性随机双盲研究方法。参与的研究者就诊断、纳入、排除标准及实施方案等接受培训。采用 SAS 统计软件 PROC PLAN 过程语句，将研究对象按照 1∶1 随机分配为 A、B 两组，纳入的所有受试者均有同等机会进入 A 组或 B 组。随机方案隐藏，随机数字表根据 SAS PROC PLAN 程序步骤由计算机自动产生，随机号采用不透光信封密封并由专人管理。对受试者与研究者均实施盲法。
1.3 伦理审批
该研究得到四川大学华西医院生物医学伦理分委会的批准，所有患者均签署知情同意书。
1.4 治疗方法
A 组：在使用聚乙二醇 4000 散的基础上，联合使用安慰剂片。B 组：在使用聚乙二醇 4000 散的基础上，联合使用双歧杆菌乳杆菌三联活菌片。聚乙二醇 4000 散（博福-益普生工业公司生产，批号 H20030123）用法：10 g/次，口服，2 次/d。双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（内蒙古双奇药业股份有限公司生产，批号 S40099018）用法：2 g/次，口服，3 次/d。安慰剂片用法与双歧杆菌乳杆菌三联活菌片相同。疗程 4 周，治疗过程中不使用其他影响消化道功能的药物。
1.5 观察指标
每周由专人对患者大便情况进行评估，共评估 4 次。采用 Bristol 粪便性状评分（Bristol Stool Form Scale，BSFS）[5]评价大便性状。该量表将粪便性状分为 7 种：1 分为分离的硬团，2 分为团块状，3 分为干裂的香肠便，4 分为柔软的香肠便，5 分为软的团块，6 分为泥浆状，7 分为水样便。不同的粪便性状可以反映不同的肠道传输时间，得分越低，传输时间越长；得分越高，传输时间越短。
治疗前及治疗后采用便秘患者症状自评问卷（Patient Assessment of Constipation Symptom，PAC-SYM）[6]评价便秘症状。PAC-SYM 由粪便性状、直肠症状和腹部症状 3 个部分共 12 个条目构成。该量表采用 5 分法进行评价，按症状严重程度由无到非常严重分别计为 0～4 分，对排便次数减少、排便费力、排便疼痛、排便不尽感、粪质坚硬、粪量少、胃痛、腹部痉挛疼痛、腹部胀满、有便意而难以排出、直肠出血或撕裂、直肠烧灼感等症状进行评估。
治疗前及治疗后采用便秘相关残疾量表（Constipation Related Disability，CRDS）[7]评价便秘对日常生活的影响。分为工作/休闲能力和日常生活能力两部分进行。每个条目从没有困难到不可能完成，分别计 0～4 分，总分为 0～39 分，得分越高提示完成事件的难度越大，患者丧失的生活能力越多。
1.6 统计学方法
应用 SPSS 17.0 软件进行统计分析。数据采用均数±标准差表示，组间及组内比较符合参数检验的资料采用 t 检验，符合非参数检验的资料采用秩和检验；计数资料采用例数（百分比）表示，组间比较采用 χ2 检验。脱落、剔除或失访的数据采用意向性分析，即在做试验结果分析时，依旧将未能依从的试验对象归类到原计划的分组中。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 研究对象人口学和临床基线特征
共纳入老年便秘受试者 120 例，其中男 78 例，女 42 例；年龄 60～90 岁，平均（75.68±9.56）岁。A 组和 B 组均为 60 例，脱落、剔除或失访的数据为 A 组 2 例，B 组 3 例。其中 2 例为依从性差，不能按时按量用药；2 例为不愿继续接受试验自行退出；1 例因无法取得联系而失访。两组患者治疗前进行性别、年龄、合并疾病比较，A 组男 42 例，女 18 例，年龄（73.3±12.5）岁，合并疾病（7.2±2.4）种；B 组男 40 例，女 20 例，年龄（75.6±13.9）岁，合并疾病（6.9±2.7）种；两组性别、年龄、合并疾病种类差异无统计学意义（P>0.05）。治疗前两组 BSFS、PAC-SYM、CRDS 的评分差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表 1。
2.2 两组治疗前后临床指标改善情况
治疗后 A、B 两组 BSFS、PAC-SYM、CRDS 的评分均较治疗前明显改善，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后两组组间比较，B 组 BSFS、PAC-SYM、CRDS 较 A 组改善更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。见表 1。
表1
两组治疗前后临床观察指标情况比较（n=60，分，
）
2.3 不良反应
两组未观察到严重药物不良反应。A 组出现大便次数明显增多（>3 次/d）1 例，轻度腹痛 2 例，不良反应发生率为 5.0%。B 组出现大便次数增多 3 例，轻度腹痛 1 例，不良反应发生率为 6.7%。两组间不良反应发生率差异无统计学意义（χ2=0.000，P=1.000）。症状反应轻，多为一过性或短期症状，未作特殊处理。
3 讨论
便秘是世界性的常见病和慢性病，在正常人群的各个年龄组均可发病，但在老年人中更为常见。随着年龄的增加，便秘的发病率上升，严重程度逐渐加重。社区老人中慢性便秘的患病率约为 20%，长期照护机构老人中患病率达到 50%[8]。随着我国人口老龄化的加剧，老年慢性便秘人数将会进一步增加。慢性便秘不仅会导致患者生活质量严重下降，还可能在结直肠癌、乳腺疾病、肝性脑病、阿尔茨海默病等疾病的发生中起着重要作用；在患有心脑血管疾病的人群中，便秘会诱发或加重原有疾病，甚至导致生命意外[9]。部分患者滥用泻药或反复就医，增加了医疗费用。因此，合理治疗老年慢性便秘，将改善患者的生活质量，减少不良事件的发生，降低社会经济负担。
肠道菌群与人的健康休戚相关，正常状况下肠道菌群保持稳态，在促进营养物质消化吸收、维持肠道正常生理功能、调节机体免疫等众多生命活动中发挥重要的作用[10]。然而，进入老龄阶段后，肠道菌群多样性逐渐衰退，定植菌菌量和菌种发生变化，双歧杆菌、乳酸杆菌等益生菌数量减少，大肠埃希菌、肠球菌等有害菌数量增加[11]。这使肠道稳定性下降，平衡极易被打破。近年的研究发现，慢性功能性便秘多伴有肠道正常菌群失调[12]。因此，调节肠道菌群可能有益于改善老年人便秘症状。益生菌的作用具有特异性，特定益生菌对不同人群、不同病症的作用有所差别。双歧杆菌乳杆菌三联活菌片是临床研究较多的益生菌，能够补充双歧杆菌、保加利亚乳杆菌、嗜热链球菌 3 种活菌。双歧杆菌可诱导神经递质多巴胺、5-羟色胺血浆浓度升高，反作用于脑肠轴，加快肠平滑肌收缩，加强肠蠕动[13]。乳杆菌可促进胃动素、胃泌素、乙酰胆碱酯酶、P 物质等分泌，增加胃肠传输距离[14]。这些研究结果为双歧杆菌乳杆菌三联活菌片治疗便秘提供了有利依据。
聚乙二醇是 2010 版《世界胃肠组织全球便秘指南》推荐的新型渗透性泻剂，证据等级Ⅰ级，推荐水平 A 级[8]。其成分为长链高分子聚合物，能够锁定外源性水分，软化大便及增加大便重量，促进大便在肠道内运动，恢复正常的排便规律。因其为惰性化合物，在消化道内不被吸收和代谢，不影响脂溶性维生素的吸收，具有较高的安全性和临床疗效，适用于治疗老年便秘。本研究结果表明，双歧杆菌乳杆菌三联活菌片与聚乙二醇有协调作用，改善便秘的效果优于单独使用聚乙二醇。
国内外便秘的临床研究观察指标多为排便次数、大便性状等客观指标，而忽略患者自身感受。本研究在客观评价时，也重视便秘对老年人主观感受、生活质量以及活动能力的影响。因此我们采用国际上通用的、效信度和反应度均较高的量表[15]——BSFS、PAC-SYM、CRDS，较全面地评估了双歧杆菌乳杆菌三联活菌片与聚乙二醇联合应用对老年慢性便秘的影响。本研究结果显示，单用聚乙二醇 4000 散和双歧杆菌乳杆菌三联活菌片联合聚乙二醇 4000 散治疗均可改善老年慢性便秘患者的粪便性状、便秘症状和日常生活活动功能，且后者对上述指标的改善作用更明显。
总之，慢性便秘是常见的老年综合征之一，可并发其他的老年疾病。如何做好老年便秘的管理，缓解便秘症状、减少便秘的疾病和经济负担，是老年专业医务人员需重点关注的内容。益生菌与老年人健康密切相关，其联合有效性和安全性均佳的聚乙二醇，可有效改善便秘症状，改善老年患者生活质量，具有一定的应用价值，但还需要大样本前瞻性随机对照研究的进一步证实。
