引用本文： 段红利, 刘骅, 张光伟. 阿替普酶治疗急性脑梗死的疗效及安全性观察. 华西医学, 2017, 32(8): 1255-1257. doi: 10.7507/1002-0179.201605073 复制
急性缺血性脑卒中（急性脑梗死）是最常见的卒中类型，约占全部脑卒中的 60%～80%，是重要的致残及致死原因。目前除超早期溶栓治疗有可能改善急性脑梗死患者的预后外，无特效治疗方法。但各种指南推荐首选阿替普酶静脉溶栓[1-2]。2008 年欧洲协作性急性卒中研究-3 （European Cooperative Acute Stroke Study-3，ECASS-3）发现重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rtPA） 将溶栓时间窗扩大了 1.5 h[2]。我国 2010 年中国缺血性脑卒中诊治指南修订，静脉溶栓时间窗扩大到 4.5 h[3]。现特将我科 2013 年 1 月—2015 年 12 月收治的发病 4.5 h 内的阿替普酶溶栓病例疗效、出血情况、再闭塞等进行分析[4-5]。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
采用回顾性研究方法，选择 2013 年 1 月—2015 年 12 月四川省宜宾市第二人民医院符合溶栓标准的 89 例急性脑梗死患者。
纳入标准：① 年龄>18 岁；② 发病时间在 4.5 h 内；③ 神经功能缺损持续存在超过 1 h；④ 头颅 CT 已排除脑出血，且无早期低密度灶；⑤ 患者及家属签署知情同意书。排除标准：① 既往有脑出血史，包括可疑蛛网膜下腔出血；② 近 3 个月有头颅外伤史，近 3 周内有胃肠或泌尿系统出血，近 2 周内进行过大的外科手术，近 1 周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺；③ 近 3 个月发生脑卒中或心肌梗死，但不包括陈旧小腔隙梗死而未遗留神经功能体征；④ 严重心、肝、肾功能不全或严重糖尿病患者，血糖<2.7 mmol/L；⑤ 收缩压>180 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），或舒张压>100 mm Hg；⑥ 正在使用抗凝剂或因卒中 48 h 曾用肝素治疗；⑦ 有血液系统疾病、出血体质、凝血功能障碍病史，检查凝血酶原时间>15 s，活化部分凝血活酶时间>40 s，国际标准化比值>1.4，血小板计数<100×109/L；⑧ 妊娠；⑨ 不合作者；⑩ 颅内肿瘤，动静脉畸形，动脉瘤，头颅 CT 提示多脑叶梗死（低密度影>1/3 大脑半球），症状快速改善的卒中，美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分[6-7]>25 分。
结合患者的经济承受能力及自愿选择，接受溶栓治疗的 46 例患者为溶栓组，其中男 25 例，女 21 例，年龄（68.75±14.38）岁，发病初始 NIHSS 评分（15.32±6.74）分；拒绝溶栓治疗的 43 例患者为对照组，其中男 21 例，女 22 例，年龄（67.70±13.93）岁，发病初始 NIHSS 评分（15.38±5.96）分。两组患者性别、年龄、发病初始 NIHSS 评分差异均无统计学意义（P>0.05），有可比性。
1.2 治疗方法
溶栓组于发病 4.5 h 内给予 rt-PA（德国勃林格殷格翰公司生产）0.9 mg/kg，总剂量≤90 mg，其中 10% 静脉推注，剩余 90% 在 60 min 内缓慢静脉滴注；对照组给予阿司匹林肠溶片（商品名：拜阿司匹林）等抗血小板聚集常规治疗。
1.3 观察指标
① 观察两组患者治疗前及治疗后 24 h、7 d 和 14 d 的 NIHSS 评分。② 于治疗后14 d 进行疗效评定，治疗后 NIHSS 评分减少≥91% 为痊愈，减少 46%～90% 为显效，减少 18%～45% 为有效，减少或增加<17% 为无变化，增加>18% 为恶化，并记录 14 d 内死亡情况。总有效率=（痊愈+显效+有效）/该组总例数×100%。③ 原有症状消失后 2 d 内再次出现或较之前加重为再栓塞。④ 观察溶栓组不同年龄、NIHSS 评分、梗死面积及急性卒中治疗低分子肝素试验病因分型法（trial of org 10172 in acute stroke treatment，TOAST）分型患者的溶栓效果、颅内出血转化情况。
1.4 统计学方法
使用 SPSS 17.0 软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示，采用方差分析或独立样本 t 检验；计数资料采用例数和百分比表示，总有效率和病死率比较采用 χ2检验。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 两组不同时间点 NIHSS 评分变化
两组治疗前 NIHSS 评分差异无统计学意义（P>0.05），治疗后随时间延长 NIHSS 评分逐渐降低，且溶栓组较对照组评分更低，治疗后各时点两组 NIHSS 评分差异有统计学意义（P<0.05）。见表 1。
表1
两组治疗前后 NIHSS 评分比较（分，
）
2.2 两组疗效比较
治疗后 14 d 时，溶栓组的总有效率（63.0%）高于对照组（41.9%），差异有统计学意义 （χ2=4.002，P=0.045）。见表 2。
表2
两组治疗后 14 d 疗效比较 [例（%）]
2.3 两组安全性分析
溶栓组死亡 2 例，病死率 4.3%；对照组死亡 3 例，病死率 7.0%；两组病死率差异无统计学意义（χ2=0.006，P=0.938）。溶栓组颅内出血转化 2 例，牙龈出血 3 例，皮肤出血 4 例；对照组颅内出血转化 1 例；两组均未出现明显的全身性出血。
2.4 溶栓组再栓塞情况
2 例患者溶栓后出现再栓塞。1 例为 59 岁男性患者，TOAST 分型为小动脉闭塞型，入院时表现为突发语言障碍、右侧肢体无力 1+ h 入院，有高血压病史，入院时血压 159/72 mm Hg，基线 NIHSS 评分 10 分，溶栓后病情明显好转，NIHSS 评分减少 7 分，约 8 h 后患者右侧肢体无力再次加重，NIHSS 评分 8 分，复查头颅 CT 提升右侧额颞叶、基底节区多发点片状脑梗死，头颈部数字减影血管造影提示左侧颈内动脉起始端重度狭窄。1 例为 65 岁男性患者，TOAST 分型为大动脉粥样硬化型，因突发右侧肢体无力麻木伴吐词不清 30 min 入院，有糖尿病、高血压病史，入院时测血糖 10.8 mmol/L，血压 146/82 mm Hg ，基线 NIHSS 评分 8 分，溶栓后症状消失，约 1 d 后再次出现吐词不清、右侧肢体麻木无力加重，NIHSS 评分 10 分，头颅 MRI 提示左侧基底节区脑梗死，头颈部 CT血管动脉成像提示：左侧颈内动脉中度狭窄，左侧大脑中动脉 M3 段重度狭窄，双侧颈动脉、锁骨下多发粥样硬化斑块。
2.5 溶栓预后因素分析
年龄：溶栓组中年龄>80 岁者 5 例，其基线 NIHSS 评分分别为9、12、18、20、 23 分。经溶栓治疗后 24 h 2 例症状较前明显缓解，治疗有明显效果，其基线 NIHSS 评分为 9、12 分，溶栓后 24 hNIHSS 评分下降约 7 分和 9 分；1 例经溶栓治疗后症状有部分缓解，其基线 NIHSS 评分为 18 分，溶栓后 24 h NIHSS 评分下降约 5 分；1 例治疗无效，其基线 NIHSS 评分为 20 分；1 例病情恶化死亡，其基线 NIHSS 评分为 23 分。出血情况：皮肤牙龈出血 3 例，但未出现颅内出血。
梗死面积：溶栓组涉及 2 个及以上脑叶梗死者 10 例。其中 3 例溶栓后无变化，2 例死亡，5 例溶栓后病情继续恶化。颅内出血转化情况：溶栓后颅内出血转化 2 例，均为大脑半球大面积梗死，1 例为左侧额颞、基底节区脑梗死，1 例为右侧额颞顶枕脑梗死。
基线 NIHSS 评分：基线 NIHSS 评分≤10 分者 17 例，其中痊愈 4 例，显效 11 例，有效 2 例； 1 例出现皮肤瘀斑，1 例出现牙龈出血，无颅内出血转化。基线 NIHSS 评分>10 分者 29 例，其中痊愈 1 例，显效 4 例，有效 7 例，无变化 9 例，恶化 6 例，14 d 内死亡 2 例；牙龈出血 2 例，皮肤出血 3 例，颅内出血转化 2 例。基线 NIHSS 评分≤10 分者总有效率优于基线 NIHSS 评分>10 分者，差异有统计学意义（χ2=15.807，P<0.001）。
TOAST 分型：大动脉粥样硬化型 14 例，治疗后痊愈/显效 6 例，有效 2 例，无变化 3 例，恶化 3 例；小动脉闭塞型 17 例，治疗后治愈/显效 12 例， 有效 5 例； 心源性脑栓塞 14 例，治疗后痊愈/显效 1 例，有效 2 例，无变化 6 例，恶化 3 例，死亡 2 例； 其他类型 1 例，治疗后痊愈。
3 讨论
脑梗死的发病机制是急性血栓形成或其他部位栓子转移所致局部脑血管闭塞。为避免脑组织的不可逆性坏死，应尽早消除血栓，恢复再灌注。4.5 h 内溶栓是有效的，可改善脑梗死患者的预后。
通过对溶栓组的分析我们发现：① 高龄并未明显增加溶栓的症状性出血风险，溶栓也可改善高龄患者预后，但本研究样本量小，有待进一步研究。② NIHSS 评分低的轻型患者各种出血的发生率远小于 NIHSS 评分高的重型患者，预后也好于重型患者，说明轻型卒中从静脉溶栓中获益较多[8-9]。③ TOAST 分型：心源性脑栓塞溶栓效果差，出血风险大，对于基线 NIHSS 评分低的溶栓仍有效果[10]；大动脉粥样硬化型基础 NIHSS 评分高，效果差，出血风险大；小动脉闭塞型溶栓效果好，出血风险小。④ 再栓塞：本次研究有 2 例患者短期出现再栓塞，1 例为大动脉粥样硬化型，1 例为小动脉闭塞型，高危因素均为高血压，年龄 65、59 岁。因病例少，对于再梗死原因有待进一步分析。
综上，对发病 4.5 h 内的大部分急性脑梗死患者阿替普酶可促进神经功能恢复，改善预后。本研究中溶栓组症状性颅内出血发生率较低，只有 4.3%，可能是因为样本数量较少，还需加大样本量，开展进一步分析。
急性缺血性脑卒中（急性脑梗死）是最常见的卒中类型，约占全部脑卒中的 60%～80%，是重要的致残及致死原因。目前除超早期溶栓治疗有可能改善急性脑梗死患者的预后外，无特效治疗方法。但各种指南推荐首选阿替普酶静脉溶栓[1-2]。2008 年欧洲协作性急性卒中研究-3 （European Cooperative Acute Stroke Study-3，ECASS-3）发现重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rtPA） 将溶栓时间窗扩大了 1.5 h[2]。我国 2010 年中国缺血性脑卒中诊治指南修订，静脉溶栓时间窗扩大到 4.5 h[3]。现特将我科 2013 年 1 月—2015 年 12 月收治的发病 4.5 h 内的阿替普酶溶栓病例疗效、出血情况、再闭塞等进行分析[4-5]。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
采用回顾性研究方法，选择 2013 年 1 月—2015 年 12 月四川省宜宾市第二人民医院符合溶栓标准的 89 例急性脑梗死患者。
纳入标准：① 年龄>18 岁；② 发病时间在 4.5 h 内；③ 神经功能缺损持续存在超过 1 h；④ 头颅 CT 已排除脑出血，且无早期低密度灶；⑤ 患者及家属签署知情同意书。排除标准：① 既往有脑出血史，包括可疑蛛网膜下腔出血；② 近 3 个月有头颅外伤史，近 3 周内有胃肠或泌尿系统出血，近 2 周内进行过大的外科手术，近 1 周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺；③ 近 3 个月发生脑卒中或心肌梗死，但不包括陈旧小腔隙梗死而未遗留神经功能体征；④ 严重心、肝、肾功能不全或严重糖尿病患者，血糖<2.7 mmol/L；⑤ 收缩压>180 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），或舒张压>100 mm Hg；⑥ 正在使用抗凝剂或因卒中 48 h 曾用肝素治疗；⑦ 有血液系统疾病、出血体质、凝血功能障碍病史，检查凝血酶原时间>15 s，活化部分凝血活酶时间>40 s，国际标准化比值>1.4，血小板计数<100×109/L；⑧ 妊娠；⑨ 不合作者；⑩ 颅内肿瘤，动静脉畸形，动脉瘤，头颅 CT 提示多脑叶梗死（低密度影>1/3 大脑半球），症状快速改善的卒中，美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分[6-7]>25 分。
结合患者的经济承受能力及自愿选择，接受溶栓治疗的 46 例患者为溶栓组，其中男 25 例，女 21 例，年龄（68.75±14.38）岁，发病初始 NIHSS 评分（15.32±6.74）分；拒绝溶栓治疗的 43 例患者为对照组，其中男 21 例，女 22 例，年龄（67.70±13.93）岁，发病初始 NIHSS 评分（15.38±5.96）分。两组患者性别、年龄、发病初始 NIHSS 评分差异均无统计学意义（P>0.05），有可比性。
1.2 治疗方法
溶栓组于发病 4.5 h 内给予 rt-PA（德国勃林格殷格翰公司生产）0.9 mg/kg，总剂量≤90 mg，其中 10% 静脉推注，剩余 90% 在 60 min 内缓慢静脉滴注；对照组给予阿司匹林肠溶片（商品名：拜阿司匹林）等抗血小板聚集常规治疗。
1.3 观察指标
① 观察两组患者治疗前及治疗后 24 h、7 d 和 14 d 的 NIHSS 评分。② 于治疗后14 d 进行疗效评定，治疗后 NIHSS 评分减少≥91% 为痊愈，减少 46%～90% 为显效，减少 18%～45% 为有效，减少或增加<17% 为无变化，增加>18% 为恶化，并记录 14 d 内死亡情况。总有效率=（痊愈+显效+有效）/该组总例数×100%。③ 原有症状消失后 2 d 内再次出现或较之前加重为再栓塞。④ 观察溶栓组不同年龄、NIHSS 评分、梗死面积及急性卒中治疗低分子肝素试验病因分型法（trial of org 10172 in acute stroke treatment，TOAST）分型患者的溶栓效果、颅内出血转化情况。
1.4 统计学方法
使用 SPSS 17.0 软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示，采用方差分析或独立样本 t 检验；计数资料采用例数和百分比表示，总有效率和病死率比较采用 χ2检验。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 两组不同时间点 NIHSS 评分变化
两组治疗前 NIHSS 评分差异无统计学意义（P>0.05），治疗后随时间延长 NIHSS 评分逐渐降低，且溶栓组较对照组评分更低，治疗后各时点两组 NIHSS 评分差异有统计学意义（P<0.05）。见表 1。
表1
两组治疗前后 NIHSS 评分比较（分，
）
2.2 两组疗效比较
治疗后 14 d 时，溶栓组的总有效率（63.0%）高于对照组（41.9%），差异有统计学意义 （χ2=4.002，P=0.045）。见表 2。
表2
两组治疗后 14 d 疗效比较 [例（%）]
2.3 两组安全性分析
溶栓组死亡 2 例，病死率 4.3%；对照组死亡 3 例，病死率 7.0%；两组病死率差异无统计学意义（χ2=0.006，P=0.938）。溶栓组颅内出血转化 2 例，牙龈出血 3 例，皮肤出血 4 例；对照组颅内出血转化 1 例；两组均未出现明显的全身性出血。
2.4 溶栓组再栓塞情况
2 例患者溶栓后出现再栓塞。1 例为 59 岁男性患者，TOAST 分型为小动脉闭塞型，入院时表现为突发语言障碍、右侧肢体无力 1+ h 入院，有高血压病史，入院时血压 159/72 mm Hg，基线 NIHSS 评分 10 分，溶栓后病情明显好转，NIHSS 评分减少 7 分，约 8 h 后患者右侧肢体无力再次加重，NIHSS 评分 8 分，复查头颅 CT 提升右侧额颞叶、基底节区多发点片状脑梗死，头颈部数字减影血管造影提示左侧颈内动脉起始端重度狭窄。1 例为 65 岁男性患者，TOAST 分型为大动脉粥样硬化型，因突发右侧肢体无力麻木伴吐词不清 30 min 入院，有糖尿病、高血压病史，入院时测血糖 10.8 mmol/L，血压 146/82 mm Hg ，基线 NIHSS 评分 8 分，溶栓后症状消失，约 1 d 后再次出现吐词不清、右侧肢体麻木无力加重，NIHSS 评分 10 分，头颅 MRI 提示左侧基底节区脑梗死，头颈部 CT血管动脉成像提示：左侧颈内动脉中度狭窄，左侧大脑中动脉 M3 段重度狭窄，双侧颈动脉、锁骨下多发粥样硬化斑块。
2.5 溶栓预后因素分析
年龄：溶栓组中年龄>80 岁者 5 例，其基线 NIHSS 评分分别为9、12、18、20、 23 分。经溶栓治疗后 24 h 2 例症状较前明显缓解，治疗有明显效果，其基线 NIHSS 评分为 9、12 分，溶栓后 24 hNIHSS 评分下降约 7 分和 9 分；1 例经溶栓治疗后症状有部分缓解，其基线 NIHSS 评分为 18 分，溶栓后 24 h NIHSS 评分下降约 5 分；1 例治疗无效，其基线 NIHSS 评分为 20 分；1 例病情恶化死亡，其基线 NIHSS 评分为 23 分。出血情况：皮肤牙龈出血 3 例，但未出现颅内出血。
梗死面积：溶栓组涉及 2 个及以上脑叶梗死者 10 例。其中 3 例溶栓后无变化，2 例死亡，5 例溶栓后病情继续恶化。颅内出血转化情况：溶栓后颅内出血转化 2 例，均为大脑半球大面积梗死，1 例为左侧额颞、基底节区脑梗死，1 例为右侧额颞顶枕脑梗死。
基线 NIHSS 评分：基线 NIHSS 评分≤10 分者 17 例，其中痊愈 4 例，显效 11 例，有效 2 例； 1 例出现皮肤瘀斑，1 例出现牙龈出血，无颅内出血转化。基线 NIHSS 评分>10 分者 29 例，其中痊愈 1 例，显效 4 例，有效 7 例，无变化 9 例，恶化 6 例，14 d 内死亡 2 例；牙龈出血 2 例，皮肤出血 3 例，颅内出血转化 2 例。基线 NIHSS 评分≤10 分者总有效率优于基线 NIHSS 评分>10 分者，差异有统计学意义（χ2=15.807，P<0.001）。
TOAST 分型：大动脉粥样硬化型 14 例，治疗后痊愈/显效 6 例，有效 2 例，无变化 3 例，恶化 3 例；小动脉闭塞型 17 例，治疗后治愈/显效 12 例， 有效 5 例； 心源性脑栓塞 14 例，治疗后痊愈/显效 1 例，有效 2 例，无变化 6 例，恶化 3 例，死亡 2 例； 其他类型 1 例，治疗后痊愈。
3 讨论
脑梗死的发病机制是急性血栓形成或其他部位栓子转移所致局部脑血管闭塞。为避免脑组织的不可逆性坏死，应尽早消除血栓，恢复再灌注。4.5 h 内溶栓是有效的，可改善脑梗死患者的预后。
通过对溶栓组的分析我们发现：① 高龄并未明显增加溶栓的症状性出血风险，溶栓也可改善高龄患者预后，但本研究样本量小，有待进一步研究。② NIHSS 评分低的轻型患者各种出血的发生率远小于 NIHSS 评分高的重型患者，预后也好于重型患者，说明轻型卒中从静脉溶栓中获益较多[8-9]。③ TOAST 分型：心源性脑栓塞溶栓效果差，出血风险大，对于基线 NIHSS 评分低的溶栓仍有效果[10]；大动脉粥样硬化型基础 NIHSS 评分高，效果差，出血风险大；小动脉闭塞型溶栓效果好，出血风险小。④ 再栓塞：本次研究有 2 例患者短期出现再栓塞，1 例为大动脉粥样硬化型，1 例为小动脉闭塞型，高危因素均为高血压，年龄 65、59 岁。因病例少，对于再梗死原因有待进一步分析。
综上，对发病 4.5 h 内的大部分急性脑梗死患者阿替普酶可促进神经功能恢复，改善预后。本研究中溶栓组症状性颅内出血发生率较低，只有 4.3%，可能是因为样本数量较少，还需加大样本量，开展进一步分析。
