适度饮食节制、诱导基因突变或使用化学制剂降低对营养敏感信号通路的活性，均有助于生物延长寿命。对于啮齿动物，降低营养敏感通路的活性可减少包括肿瘤和神经退行性疾病在内的年龄相关疾病的发生率。对于人类，饮食节制可在增加寿命的同时，帮助预防心血管疾病、糖尿病和癌症。诱导生长激素、雷帕霉素受体相关的营养敏感通路突变则可减少糖尿病和肿瘤发生，促使寿命延长。可见控制饮食摄入和降低营养敏感通路的活性，两者减缓衰老的作用机制存在相似之处，且在进化中是相对保守的。该文将分析相关研究的结果，探讨饮食节制及相关营养敏感通路在干预生物衰老及年龄相关疾病方面的潜在应用价值。
引用本文： 林子嫱, 胡秀英. 饮食节制及营养敏感通路对生物寿命的影响. 华西医学, 2017, 32(7): 1116-1119. doi: 10.7507/1002-0179.201605105 复制
衰老是分子、细胞、组织损伤不断积累，导致机体功能丧失、疾病易感性增加的复杂过程。饮食规律可对包括酵母、果蝇、蠕虫、鱼类、啮齿类、恒河猴等多种生物的健康与寿命产生极大影响。肥胖及能量过度摄入能增加糖尿病、心血管疾病及癌症等的发生率[1]。在不引起营养不良的前提下，限制食物能量摄入有助于多种生物健康寿命延长、减缓年龄增加带来的器官功能减退[2-3]。良性的饮食节制通过减少哺乳动物葡萄糖、脂肪和蛋白的总摄入量，发挥降低年龄相关疾病风险的作用。某些基因突变后产生的生理状态与一段时间的食物短缺引起的生理状态相似。这些基因突变能引起营养敏感信号通路的活性降低，从而达到延长生物寿命的效果[4]。本文主要探讨了以热量限制为主的饮食节制对几条主要营养敏感信号通路产生的影响，及其对衰老相关疾病和机体功能丧失的延缓作用。
1 饮食节制和相关信号通路
饮食节制相关信号通路可通过基因突变产生的应答来测定。实验在蠕虫、果蝇和小鼠等模型中进行，采用可测定食物摄取量的饮食节制方法。一般当能量摄入减少的幅度控制在正常喂食量的 10%～50% 内，食物摄取量的减少可使寿命长度增加达到峰值；随着食物摄取量继续减少，寿命长度则迅速缩短[5-6]。这种能引起广泛信号通路应答，达到最大寿命长度的能量限制程度，可用于测量相关的遗传学效应[7]。调节饮食节制引起效应的信号通路都不是独立的、线性的。自然界中不同的生物有着不同的生长和繁殖速率，经历不同程度的食物短缺。因而，不同生物对饮食节制的反应也在机制和程度上有所不同。在已建立的衡量健康寿命长度的动物模型中，饮食节制被证明能引起一些营养敏感信号通路的活性降低。这些相关的信号通路包括：生长激素（growth hormone，GH）及胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）-1 相关信号通路[8]；活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）及 DNA 修复相关信号通路[9]；及雷帕霉素靶点（mammaliantarget of rapamycin，mTOR）通路的改变等[10]。在不引起营养不良的前提下，食物能量限制通过作用于上述通路，能有效延长啮齿类动物及人类寿命。与此同时，一些药物及天然食物，如雷帕霉素、茶多酚、白藜芦醇、儿茶素及二甲双胍等，也能通过干扰营养敏感通路对生物的寿命产生一定影响[11-14]。
2 啮齿类动物相关研究
啮齿类动物作为研究人类同源基因与寿命相关度最为常用的模式生物，被用于检测与延长寿命有关的基因和相关营养敏感通路，从而为进一步人类临床试验提供依据。降低下述营养敏感信号通路的活性被证明可以延长小鼠的寿命。
2.1 小鼠 GH-IGF-1 相关信号通路
表达生长激素和胰岛素样信号的基因突变能对寿命长短产生重要影响[15]，尽管详细机制尚不明确。饮食节制使得血糖及血清胰岛素水平降低，从而下调生长激素-胰岛素信号轴，促使细胞由生长及增殖状态转化为维持与修复状态[16]。生长激素下调的小鼠被观察到抗氧化酶的表达上调，肌肉细胞和成纤维细胞获得更强的抗逆性，而将生长激素再注入小鼠，可降低抗氧化酶对于肝脏、肾脏、肌肉和心脏的保护作用，从而延长小鼠健康寿命[17-18]。
2.2 小鼠 ROS 及 mTOR 相关通路
较高的营养水平能提高机体新陈代谢，促使大量 ROS 释放，破坏脂质、蛋白质和 DNA 合成[9]。而能量限制能诱导细胞内的碱基切除修复，从而逆转衰老相关 DNA 破坏[19]。但还无证据表明，氧化应激的减少可作为影响寿命长度的单因素。除影响抗氧化酶活性，能量限制促使细胞内核转录因子（nuclear transcription factor，NF）-κB 的 RelA/p65 组分去乙酰化，从而控制其下游热休克蛋白、内质网应激和自噬蛋白、凋亡蛋白和其他与寿命长短调控相关的蛋白活性[20-21]。针对 mTOR 相关的信号通路，应用雷帕霉素处理或敲除核糖体 S6 蛋白酶，都能增加小鼠寿命长度，同时减少年龄相关骨骼系统、免疫系统、胰岛素缺陷相关疾病发病率[22-23]。
2.3 饮食节制对小鼠疾病发生的影响
饮食节制可减少啮齿动物慢性病的发生，并增加其寿命长达 60%[24]。在 GH-IGF-1 轴突变的小鼠中，30% 在死亡时未发现严重脏器病变的证据，而对照组仅 6% 无严重脏器病变[25]。在生长激素缺陷型同时采用饮食节制的小鼠中，IGF-1 信号减少可降低自发突变导致肾脏、小肠肿瘤的发生率，这种保护机制似乎是由转录因子 Nrf2 调节的[26]。对小鼠采取饮食节制，还可明显增加阿尔茨海默病模型中胰岛素的敏感度，减少 β 淀粉样蛋白沉淀物，发挥抗 β 样蛋白毒性效应[27-28]。某些情况下，严格的饮食节制也可用于疾病治疗，如帮助小鼠对付大剂量的化疗癌细胞。因其促衰老信号通路的固有活性阻碍了营养剥夺引起的抗逆性，而不能受保护[29]。然而，饮食节制会损伤某些机体功能，如免疫机能和伤口愈合机能。在长期处于饮食节制的小鼠中，皮肤创口的愈合功能下降，而在创口产生前给予短时间供养，创口愈合能力会大大增强[30]。尽管饮食节制可以减缓小鼠受年龄影响的免疫机能下降，但小鼠对细菌、病毒、蠕虫感染的易感性会增加[31]。
3 人类相关研究
饮食节制影响模式生物寿命的相关发现，已在灵长类动物和人类中展开验证。研究纳入了具有与寿命相关基因突变的个体，这些突变能通过干扰或抑制营养敏感通路，起到延缓衰老及降低老龄相关疾病发生率的作用。
3.1 GH-IGF 通路对人类寿命的影响
某些具有 GH-IGF-1 轴先天缺陷的个体，尽管未出现寿命延长，但其糖尿病和癌症发病率均有所降低[32]。生长激素受体缺陷增高了年轻个体的死亡率，降低了整体的平均寿命[33]。生长激素和胰岛素样生长因子的单独或一同缺失还会导致肥胖和血脂异常，但用生长激素治疗后以上两种情况都有改善。值得注意的是，补充生长激素会增加颈动脉内膜厚度和动脉粥样硬化斑块的数量。而由 GF-IGF-1 轴缺陷引起的血脂异常和肥胖并不会加剧血管老化。在德系犹太人的百岁老人中 IGF-1 受体的突变杂合子的比例较正常对照高[34]，而大部分长寿者的基因型可以减少血浆中游离 IGF-1 浓度[35]，说明下调 GH 和（或） IGF-1 信号的基因多态性也许可促进人类寿命延长。人类 GH-IGF-1 轴的缺陷亦降低了糖尿病及其前驱症状发生的风险，引起体脂大幅减少、高胰岛素敏感性、炎症反应和氧化损伤减少等，免疫衰老、少肌症和大脑灰质萎缩也被削弱了[24, 36-37]。与啮齿类动物不同，人类 IGF-1 水平并不单纯受能量节制影响，通过控制蛋白摄入量也可影响 GH-IGF 轴的水平，从而改善机体功能[38-39]。
3.2 ROS 及 mTOR 通路对人类寿命的影响
饮食节制能帮助对抗肥胖、炎症、氧化应激，降低血清胆固醇、C反应蛋白，这与其在啮齿类动物中引起的代谢功能改变一致[1, 40]。这些作用与能量限制状态激活的腺苷酸活化蛋白激酶，以及其调控的 mTOR-PI3K 信号通路有密切联系[41-43]。被激活的 TORC1 复合物能下游诱导缺氧诱导因子-1α、激活受体 PPAR-γ、转录因子 FOXO3a 的表达[44]。转录因子 FOXO3 表达上调，能产生对神经肌肉的保护作用，该基因遗传改变与人类寿命密切相关[45-46]。另外，接受雷帕霉素治疗的患者，其巨噬细胞中衰老相关的促炎因子肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6 表达明显下调[4, 47]。在体外培养的肺癌细胞及角膜内皮细胞中，雷帕霉素能通过上调超氧化物歧化酶 1 降低 ROS 带来的氧化应激损伤[48-50]。近期，靶向 mTOR 通路还被证明可延缓心血管疾病、早衰及神经退行性病变的进展[51-53]。
3.3 影响营养通路的药物及食物成分
除雷帕霉素外，多酚类也被证明可减少 ROS的中间产物，从而降低衰老相关的蛋白质、DNA 损伤[54]。葡萄及红酒中富含的白藜芦醇通过提高转录因子 FOXO 的活性，降低心血管疾病和肿瘤发病率[55-57]。儿茶素、二甲双胍及阿司匹林则可降低转录因子 NF-κB 介导的炎症反应，从而在一定程度上发挥延缓衰老的作用[58-60]。这些药物与食物成分通过作用于营养相关信号通路延长健康寿命的作用，与适度饮食节制所起的效用是相似的。
4 展望
适度的饮食节制能有效延缓衰老及老龄相关疾病的发生和进展；但过度的饮食节制会带来有害健康的效应，如闭经、不孕、少肌症和免疫缺陷等，需在进行饮食节制的过程中密切监测，避免营养不良。目前，依照年龄、性别、基因型和能量消耗，评估利于保持健康、减缓衰老的最佳卡路里摄入量及宏量和微量营养素摄取量的研究正在全面开展。虽调整食物摄取量和成分是现实的、有益的，许多严格的饮食节制也确实能带来益处，但这不受多数人喜爱。通过靶向营养敏感信号通路来获得和饮食节制相同的健康益处的药物更加实用，但长期服药造成的影响还需进一步研究。如雷帕霉素作为 TOR 抑制剂，可延长小鼠寿命，但具有一定的免疫抑制性，对于生存在充满病原体的环境中的人类不利[7, 22-23, 61]。我们对于饮食节制及相关药物潜在不良反应及副作用的研究仍不完善，更多关于饮食节制及营养敏感通路的研究正亟待开展。
衰老是分子、细胞、组织损伤不断积累，导致机体功能丧失、疾病易感性增加的复杂过程。饮食规律可对包括酵母、果蝇、蠕虫、鱼类、啮齿类、恒河猴等多种生物的健康与寿命产生极大影响。肥胖及能量过度摄入能增加糖尿病、心血管疾病及癌症等的发生率[1]。在不引起营养不良的前提下，限制食物能量摄入有助于多种生物健康寿命延长、减缓年龄增加带来的器官功能减退[2-3]。良性的饮食节制通过减少哺乳动物葡萄糖、脂肪和蛋白的总摄入量，发挥降低年龄相关疾病风险的作用。某些基因突变后产生的生理状态与一段时间的食物短缺引起的生理状态相似。这些基因突变能引起营养敏感信号通路的活性降低，从而达到延长生物寿命的效果[4]。本文主要探讨了以热量限制为主的饮食节制对几条主要营养敏感信号通路产生的影响，及其对衰老相关疾病和机体功能丧失的延缓作用。
1 饮食节制和相关信号通路
饮食节制相关信号通路可通过基因突变产生的应答来测定。实验在蠕虫、果蝇和小鼠等模型中进行，采用可测定食物摄取量的饮食节制方法。一般当能量摄入减少的幅度控制在正常喂食量的 10%～50% 内，食物摄取量的减少可使寿命长度增加达到峰值；随着食物摄取量继续减少，寿命长度则迅速缩短[5-6]。这种能引起广泛信号通路应答，达到最大寿命长度的能量限制程度，可用于测量相关的遗传学效应[7]。调节饮食节制引起效应的信号通路都不是独立的、线性的。自然界中不同的生物有着不同的生长和繁殖速率，经历不同程度的食物短缺。因而，不同生物对饮食节制的反应也在机制和程度上有所不同。在已建立的衡量健康寿命长度的动物模型中，饮食节制被证明能引起一些营养敏感信号通路的活性降低。这些相关的信号通路包括：生长激素（growth hormone，GH）及胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）-1 相关信号通路[8]；活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）及 DNA 修复相关信号通路[9]；及雷帕霉素靶点（mammaliantarget of rapamycin，mTOR）通路的改变等[10]。在不引起营养不良的前提下，食物能量限制通过作用于上述通路，能有效延长啮齿类动物及人类寿命。与此同时，一些药物及天然食物，如雷帕霉素、茶多酚、白藜芦醇、儿茶素及二甲双胍等，也能通过干扰营养敏感通路对生物的寿命产生一定影响[11-14]。
2 啮齿类动物相关研究
啮齿类动物作为研究人类同源基因与寿命相关度最为常用的模式生物，被用于检测与延长寿命有关的基因和相关营养敏感通路，从而为进一步人类临床试验提供依据。降低下述营养敏感信号通路的活性被证明可以延长小鼠的寿命。
2.1 小鼠 GH-IGF-1 相关信号通路
表达生长激素和胰岛素样信号的基因突变能对寿命长短产生重要影响[15]，尽管详细机制尚不明确。饮食节制使得血糖及血清胰岛素水平降低，从而下调生长激素-胰岛素信号轴，促使细胞由生长及增殖状态转化为维持与修复状态[16]。生长激素下调的小鼠被观察到抗氧化酶的表达上调，肌肉细胞和成纤维细胞获得更强的抗逆性，而将生长激素再注入小鼠，可降低抗氧化酶对于肝脏、肾脏、肌肉和心脏的保护作用，从而延长小鼠健康寿命[17-18]。
2.2 小鼠 ROS 及 mTOR 相关通路
较高的营养水平能提高机体新陈代谢，促使大量 ROS 释放，破坏脂质、蛋白质和 DNA 合成[9]。而能量限制能诱导细胞内的碱基切除修复，从而逆转衰老相关 DNA 破坏[19]。但还无证据表明，氧化应激的减少可作为影响寿命长度的单因素。除影响抗氧化酶活性，能量限制促使细胞内核转录因子（nuclear transcription factor，NF）-κB 的 RelA/p65 组分去乙酰化，从而控制其下游热休克蛋白、内质网应激和自噬蛋白、凋亡蛋白和其他与寿命长短调控相关的蛋白活性[20-21]。针对 mTOR 相关的信号通路，应用雷帕霉素处理或敲除核糖体 S6 蛋白酶，都能增加小鼠寿命长度，同时减少年龄相关骨骼系统、免疫系统、胰岛素缺陷相关疾病发病率[22-23]。
2.3 饮食节制对小鼠疾病发生的影响
饮食节制可减少啮齿动物慢性病的发生，并增加其寿命长达 60%[24]。在 GH-IGF-1 轴突变的小鼠中，30% 在死亡时未发现严重脏器病变的证据，而对照组仅 6% 无严重脏器病变[25]。在生长激素缺陷型同时采用饮食节制的小鼠中，IGF-1 信号减少可降低自发突变导致肾脏、小肠肿瘤的发生率，这种保护机制似乎是由转录因子 Nrf2 调节的[26]。对小鼠采取饮食节制，还可明显增加阿尔茨海默病模型中胰岛素的敏感度，减少 β 淀粉样蛋白沉淀物，发挥抗 β 样蛋白毒性效应[27-28]。某些情况下，严格的饮食节制也可用于疾病治疗，如帮助小鼠对付大剂量的化疗癌细胞。因其促衰老信号通路的固有活性阻碍了营养剥夺引起的抗逆性，而不能受保护[29]。然而，饮食节制会损伤某些机体功能，如免疫机能和伤口愈合机能。在长期处于饮食节制的小鼠中，皮肤创口的愈合功能下降，而在创口产生前给予短时间供养，创口愈合能力会大大增强[30]。尽管饮食节制可以减缓小鼠受年龄影响的免疫机能下降，但小鼠对细菌、病毒、蠕虫感染的易感性会增加[31]。
3 人类相关研究
饮食节制影响模式生物寿命的相关发现，已在灵长类动物和人类中展开验证。研究纳入了具有与寿命相关基因突变的个体，这些突变能通过干扰或抑制营养敏感通路，起到延缓衰老及降低老龄相关疾病发生率的作用。
3.1 GH-IGF 通路对人类寿命的影响
某些具有 GH-IGF-1 轴先天缺陷的个体，尽管未出现寿命延长，但其糖尿病和癌症发病率均有所降低[32]。生长激素受体缺陷增高了年轻个体的死亡率，降低了整体的平均寿命[33]。生长激素和胰岛素样生长因子的单独或一同缺失还会导致肥胖和血脂异常，但用生长激素治疗后以上两种情况都有改善。值得注意的是，补充生长激素会增加颈动脉内膜厚度和动脉粥样硬化斑块的数量。而由 GF-IGF-1 轴缺陷引起的血脂异常和肥胖并不会加剧血管老化。在德系犹太人的百岁老人中 IGF-1 受体的突变杂合子的比例较正常对照高[34]，而大部分长寿者的基因型可以减少血浆中游离 IGF-1 浓度[35]，说明下调 GH 和（或） IGF-1 信号的基因多态性也许可促进人类寿命延长。人类 GH-IGF-1 轴的缺陷亦降低了糖尿病及其前驱症状发生的风险，引起体脂大幅减少、高胰岛素敏感性、炎症反应和氧化损伤减少等，免疫衰老、少肌症和大脑灰质萎缩也被削弱了[24, 36-37]。与啮齿类动物不同，人类 IGF-1 水平并不单纯受能量节制影响，通过控制蛋白摄入量也可影响 GH-IGF 轴的水平，从而改善机体功能[38-39]。
3.2 ROS 及 mTOR 通路对人类寿命的影响
饮食节制能帮助对抗肥胖、炎症、氧化应激，降低血清胆固醇、C反应蛋白，这与其在啮齿类动物中引起的代谢功能改变一致[1, 40]。这些作用与能量限制状态激活的腺苷酸活化蛋白激酶，以及其调控的 mTOR-PI3K 信号通路有密切联系[41-43]。被激活的 TORC1 复合物能下游诱导缺氧诱导因子-1α、激活受体 PPAR-γ、转录因子 FOXO3a 的表达[44]。转录因子 FOXO3 表达上调，能产生对神经肌肉的保护作用，该基因遗传改变与人类寿命密切相关[45-46]。另外，接受雷帕霉素治疗的患者，其巨噬细胞中衰老相关的促炎因子肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6 表达明显下调[4, 47]。在体外培养的肺癌细胞及角膜内皮细胞中，雷帕霉素能通过上调超氧化物歧化酶 1 降低 ROS 带来的氧化应激损伤[48-50]。近期，靶向 mTOR 通路还被证明可延缓心血管疾病、早衰及神经退行性病变的进展[51-53]。
3.3 影响营养通路的药物及食物成分
除雷帕霉素外，多酚类也被证明可减少 ROS的中间产物，从而降低衰老相关的蛋白质、DNA 损伤[54]。葡萄及红酒中富含的白藜芦醇通过提高转录因子 FOXO 的活性，降低心血管疾病和肿瘤发病率[55-57]。儿茶素、二甲双胍及阿司匹林则可降低转录因子 NF-κB 介导的炎症反应，从而在一定程度上发挥延缓衰老的作用[58-60]。这些药物与食物成分通过作用于营养相关信号通路延长健康寿命的作用，与适度饮食节制所起的效用是相似的。
4 展望
适度的饮食节制能有效延缓衰老及老龄相关疾病的发生和进展；但过度的饮食节制会带来有害健康的效应，如闭经、不孕、少肌症和免疫缺陷等，需在进行饮食节制的过程中密切监测，避免营养不良。目前，依照年龄、性别、基因型和能量消耗，评估利于保持健康、减缓衰老的最佳卡路里摄入量及宏量和微量营养素摄取量的研究正在全面开展。虽调整食物摄取量和成分是现实的、有益的，许多严格的饮食节制也确实能带来益处，但这不受多数人喜爱。通过靶向营养敏感信号通路来获得和饮食节制相同的健康益处的药物更加实用，但长期服药造成的影响还需进一步研究。如雷帕霉素作为 TOR 抑制剂，可延长小鼠寿命，但具有一定的免疫抑制性，对于生存在充满病原体的环境中的人类不利[7, 22-23, 61]。我们对于饮食节制及相关药物潜在不良反应及副作用的研究仍不完善，更多关于饮食节制及营养敏感通路的研究正亟待开展。