病例介绍　患者，女，52 岁。于 2016 年 4 月 5 日因“发现肝功能异常 2 年，尿液检查异常 4⁺ 个月”入住四川大学华西医院。既往体健，无结核、肝炎等传染病病史，无糖尿病、高血压等病史。10 余年前于当地医院行“右侧卵巢囊肿切除手术”，患者无吸烟、饮酒、放射物及毒物接触史。2 年前（2014 年 4 月）患者因治疗“霉菌性阴道炎”服用氟康唑后出现尿黄、面色发黄症状就诊于当地医院，肝功能检查：丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）1 939 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶 （alanine transnminase，AST）683 U/L，直接胆红素/总胆红素（direct bilirubin/total bilirubin，BILD/T）70/114 μmol/L，诊断不详，给予保肝、退黄治疗（具体药物名称及剂量不详）后就诊于四川大学华西医院，该院考虑患者因治疗“霉菌性阴道炎”服用氟康唑后出现尿黄、面黄等不适，且患者肝酶水平升高，诊断为“药物性肝损害”（未行肝脏穿刺），给予保肝、降酶、退黄等对症治疗后患者于 2014 年 5 月 10 日出院。出院后反复出现肝脏酶学增高，在当地医院进行免疫自身抗体检查示：抗核抗体（antinuclear factor，ANA）核均质并核颗粒型（1∶100）、抗平滑肌抗体（anti-smooth muscle antibody，SMA）1∶320，免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G 19.53 g/L（7.23～16.60 g/L），血清蛋白电泳示：γ 球蛋白 36.9%（13.1%～23.3%），EB 病毒，巨细胞病毒，甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒均为阴性；腹部超声及肝脏增强 MRI 检查示：肝实质弥漫性损害（肝硬化）、脾大、腹水；肝穿刺病理切片会诊示：自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH），不除外重叠药物性肝损伤，病变程度相当于 G3S3，即炎症 3 级纤维化 3 期，免疫组织化学检查：乙肝表面抗原（–），肝组织多发性骨髓瘤癌基因-1（易见阳性细胞）；胆管标志物细胞角蛋白 7、19 示小胆管增生。给予患者甲泼尼龙（48 mg，1 次/d）口服治疗并逐渐减量至 16 mg 进行长期维持治疗。在当地医院住院期间发现尿隐血（+++），尿蛋白（+），肌酐 132 μmol/L（53～97 μmol/L），为明确肾脏问题于 2016 年 4 月 5 日入住四川大学华西医院肾脏内科。体格检查：体温 36.6℃，脉搏 112 次/min，呼吸频率 20 次/min，血压 127/83 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。面色晦暗，皮肤巩膜轻度黄染，全身浅表淋巴结未扪及肿大，肝掌阳性，蜘蛛痣阴性，颈静脉无怒张，心肺体格检查未见明显异常，全腹软，腹壁未见静脉曲张，无压痛及反跳痛，肝、脾肋下未触及，双肾未触及，双下肢轻度凹陷性水肿。血常规检查示：血红蛋白 135 g/L，血小板计数 91×10⁹/L，白细胞计数 10.05×10⁹/L；尿常规检查示：尿蛋白（+），隐血（+），红细胞 246 /HP；尿白蛋白/肌酐 512.3 mg/g；24 h 尿蛋白量 0.99 g；肾功能检查示：尿素 5.40 mmol/L，肌酐 77.0 μmol/L，估算肾小球滤过率 77.27 mL/min，尿酸 502 μmol/L；肝功能检查示：ALT 19 U/L，AST 94 U/L，BILD/T 6.5/14.4 μmol/L，碱性磷酸酶 151 U/L，谷氨酰转肽酶 69 U/L；AIH 相关抗体未见明显异常；血清蛋白电泳 γ-球蛋白、α₁-球蛋白等均未见明显异常；免疫自身抗体检查示：ANA 核均质并核颗粒型（1∶100），抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophilcy- toplasmic antibodies，ANCA）、抗肾小球基底膜抗体未见异常；Ig 未见明显异常。双肾超声检查示：右肾大小约 10.0 cm×4.5 cm×3.8 cm，左肾大小约 11.5 cm×4.7 cm×5.1 cm，双肾实质回声稍增强，集合系统未见明显分离暗区及强回声团。肾穿刺活体组织检查（活检）（图 1a、1b）示：光学显微镜下 ① 肾小球总数 11～13 个，球性硬化 1 个，肾小囊纤维性增厚 2 个；系膜节段或球性细胞及基质轻度增生；基膜节段空泡变性；毛细血管腔病变不明显。② 约 8% 肾小管萎缩，小管上皮细胞轻度变性。③ 约 8% 间质纤维化伴淋巴细胞、单核细胞、浆细胞浸润。④ 小动脉壁轻度增厚。免疫荧光染色：Ig A、κ、λ：10～11 个小球系膜区（++），IgM、C3：11 个小球系膜区（+），C4、C1q、IgG：10～11 个小球（–）。病理诊断：符合 IgA 肾病（Lee 分级 2～3 级；牛津分类 M1EoSoTo）。最终诊断为 AIH 合并 IgA 肾病，入院后继续口服甲泼尼龙 16 mg，1 次/d，给予缬沙坦胶囊 80 mg 口服，1 次/d，同时给予保胃、护肝等对症治疗，复查 24 h 尿蛋白量 0.74 g，于 2016 年 4 月 12 日好转出院，每月定期门诊复查。

图1 肾穿刺活检病理结果

a. 可见肾小管萎缩，小管上皮细胞轻度变性，同时可看到硬化的肾小球及淋巴细胞的浸润（HE ×10）；b. 可见系膜节段或球性细胞及基质轻度增生，基膜节段空泡变性，小动脉壁轻度增厚（HE ×40）

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讨论　AIH 以血清转氨酶水平升高、循环中存在自身抗体、高 γ-球蛋白血症、肝组织学特征性改变（界面性肝炎、汇管区淋巴浆细胞浸润和玫瑰花结样变）以及对免疫抑制治疗应答为特点^[1]。本例患者临床特征符合上述诊断标准，诊断为 AIH。通常 AIH 并发的肝外表现有甲状腺炎、溃疡性结肠炎及类风湿性关节炎，此外还有 1 型糖尿病及白癜风，均与免疫紊乱有关，此类报道较多^[2]，然而 AIH 并发的肾脏病理改变目前国内外研究较少。国外研究显示 AIH 并发肾脏病理改变类型有膜性肾病、新月体性肾小球肾炎、IgA 肾病以及冷球蛋白血症肾小球肾炎等^[3-5]。国内有 1 篇 AIH 合并膜性肾病的报道^[6]。

lgA 肾病是一病理诊断名词，其主要病理特征为活检示在肾小球系膜区以 IgA 为主的免疫复合物沉积，以肾小球系膜增生为基本组织学改变，光学显微镜下病变多样，也可有肾小球新月体的形成。IgA 肾病的临床表现多种多样，主要表现为血尿，可伴有不同程度的蛋白尿、高血压和肾脏功能损害^[7]。目前 IgA 肾病的发病机制仍不清楚，研究表明遗传和环境因素均会导致该病的发生。而 IgA 肾病的发病与 AIH 是否有相关性至今仍不明确。目前国外关于 AIH 并发膜性肾病的报道居多，但是是否 AIH 与膜性肾病的发病为共同免疫机制所致依然不明确^[8]。有些患者在治疗 AIH 的过程中服用了免疫抑制剂，是免疫抑制剂导致肾脏损害的发生亦或是免疫机制破坏所致肾脏损害，目前仍无定论。Sunder 等^[2]报道了 1 例 AIH 合并甲状腺炎、新月体性肾小球肾炎的患者，通过系列检查及肾穿刺活检认为其共同的病理机制为 ANCA 所致，给予患者口服糖皮质激素及硫唑嘌呤后，患者症状好转出院。Chen 等^[9]报道 2 例 IgA 肾病患者，其中 1 例合并 AIH 及干燥综合征，作者认为该病例中 IgA 肾病及 AIH 均继发于干燥综合征，即干燥综合征累及肾脏、肝脏，认为重要的发病机制为高 γ 球蛋白血症及低补体（尤其补体 C4）血症所致，肾活检免疫荧光染色示补体 C4 和（或）C1q 在肾小球的沉积，这也可能是继发于干燥综合征的 IgA 肾病免疫荧光染色的特点。而本例患者无口干、眼干等相关症状，也不存在口腔溃疡、颜面部红斑等表现，且自身抗体只有 ANA、SMA 阳性，其余 ANCA、抗 SSA、抗 SSB 等其他抗体均为阴性，肾小球免疫荧光染色未见补体 C4 和 C1q 的沉积，故暂不考虑诊断干燥综合征或系统性红斑狼疮。

综上，本文报道了 1 例 AIH 合并 IgA 肾病的患者，患者既往体健，且未曾服用免疫抑制剂及其他肾毒性药物，故排除其他疾病、免疫抑制剂、药物所致肾脏损害的可能，且排除了干燥综合征及系统性红斑狼疮引起发病的可能。是否其自身免疫性肝炎与 IgA 肾病的发病为同一免疫机制所致，又或二者发病机制无关，有待于进一步研究证实。

病例介绍　患者，女，52 岁。于 2016 年 4 月 5 日因“发现肝功能异常 2 年，尿液检查异常 4⁺ 个月”入住四川大学华西医院。既往体健，无结核、肝炎等传染病病史，无糖尿病、高血压等病史。10 余年前于当地医院行“右侧卵巢囊肿切除手术”，患者无吸烟、饮酒、放射物及毒物接触史。2 年前（2014 年 4 月）患者因治疗“霉菌性阴道炎”服用氟康唑后出现尿黄、面色发黄症状就诊于当地医院，肝功能检查：丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）1 939 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶 （alanine transnminase，AST）683 U/L，直接胆红素/总胆红素（direct bilirubin/total bilirubin，BILD/T）70/114 μmol/L，诊断不详，给予保肝、退黄治疗（具体药物名称及剂量不详）后就诊于四川大学华西医院，该院考虑患者因治疗“霉菌性阴道炎”服用氟康唑后出现尿黄、面黄等不适，且患者肝酶水平升高，诊断为“药物性肝损害”（未行肝脏穿刺），给予保肝、降酶、退黄等对症治疗后患者于 2014 年 5 月 10 日出院。出院后反复出现肝脏酶学增高，在当地医院进行免疫自身抗体检查示：抗核抗体（antinuclear factor，ANA）核均质并核颗粒型（1∶100）、抗平滑肌抗体（anti-smooth muscle antibody，SMA）1∶320，免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G 19.53 g/L（7.23～16.60 g/L），血清蛋白电泳示：γ 球蛋白 36.9%（13.1%～23.3%），EB 病毒，巨细胞病毒，甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒均为阴性；腹部超声及肝脏增强 MRI 检查示：肝实质弥漫性损害（肝硬化）、脾大、腹水；肝穿刺病理切片会诊示：自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH），不除外重叠药物性肝损伤，病变程度相当于 G3S3，即炎症 3 级纤维化 3 期，免疫组织化学检查：乙肝表面抗原（–），肝组织多发性骨髓瘤癌基因-1（易见阳性细胞）；胆管标志物细胞角蛋白 7、19 示小胆管增生。给予患者甲泼尼龙（48 mg，1 次/d）口服治疗并逐渐减量至 16 mg 进行长期维持治疗。在当地医院住院期间发现尿隐血（+++），尿蛋白（+），肌酐 132 μmol/L（53～97 μmol/L），为明确肾脏问题于 2016 年 4 月 5 日入住四川大学华西医院肾脏内科。体格检查：体温 36.6℃，脉搏 112 次/min，呼吸频率 20 次/min，血压 127/83 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。面色晦暗，皮肤巩膜轻度黄染，全身浅表淋巴结未扪及肿大，肝掌阳性，蜘蛛痣阴性，颈静脉无怒张，心肺体格检查未见明显异常，全腹软，腹壁未见静脉曲张，无压痛及反跳痛，肝、脾肋下未触及，双肾未触及，双下肢轻度凹陷性水肿。血常规检查示：血红蛋白 135 g/L，血小板计数 91×10⁹/L，白细胞计数 10.05×10⁹/L；尿常规检查示：尿蛋白（+），隐血（+），红细胞 246 /HP；尿白蛋白/肌酐 512.3 mg/g；24 h 尿蛋白量 0.99 g；肾功能检查示：尿素 5.40 mmol/L，肌酐 77.0 μmol/L，估算肾小球滤过率 77.27 mL/min，尿酸 502 μmol/L；肝功能检查示：ALT 19 U/L，AST 94 U/L，BILD/T 6.5/14.4 μmol/L，碱性磷酸酶 151 U/L，谷氨酰转肽酶 69 U/L；AIH 相关抗体未见明显异常；血清蛋白电泳 γ-球蛋白、α₁-球蛋白等均未见明显异常；免疫自身抗体检查示：ANA 核均质并核颗粒型（1∶100），抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophilcy- toplasmic antibodies，ANCA）、抗肾小球基底膜抗体未见异常；Ig 未见明显异常。双肾超声检查示：右肾大小约 10.0 cm×4.5 cm×3.8 cm，左肾大小约 11.5 cm×4.7 cm×5.1 cm，双肾实质回声稍增强，集合系统未见明显分离暗区及强回声团。肾穿刺活体组织检查（活检）（图 1a、1b）示：光学显微镜下 ① 肾小球总数 11～13 个，球性硬化 1 个，肾小囊纤维性增厚 2 个；系膜节段或球性细胞及基质轻度增生；基膜节段空泡变性；毛细血管腔病变不明显。② 约 8% 肾小管萎缩，小管上皮细胞轻度变性。③ 约 8% 间质纤维化伴淋巴细胞、单核细胞、浆细胞浸润。④ 小动脉壁轻度增厚。免疫荧光染色：Ig A、κ、λ：10～11 个小球系膜区（++），IgM、C3：11 个小球系膜区（+），C4、C1q、IgG：10～11 个小球（–）。病理诊断：符合 IgA 肾病（Lee 分级 2～3 级；牛津分类 M1EoSoTo）。最终诊断为 AIH 合并 IgA 肾病，入院后继续口服甲泼尼龙 16 mg，1 次/d，给予缬沙坦胶囊 80 mg 口服，1 次/d，同时给予保胃、护肝等对症治疗，复查 24 h 尿蛋白量 0.74 g，于 2016 年 4 月 12 日好转出院，每月定期门诊复查。

图1 肾穿刺活检病理结果

a. 可见肾小管萎缩，小管上皮细胞轻度变性，同时可看到硬化的肾小球及淋巴细胞的浸润（HE ×10）；b. 可见系膜节段或球性细胞及基质轻度增生，基膜节段空泡变性，小动脉壁轻度增厚（HE ×40）

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讨论　AIH 以血清转氨酶水平升高、循环中存在自身抗体、高 γ-球蛋白血症、肝组织学特征性改变（界面性肝炎、汇管区淋巴浆细胞浸润和玫瑰花结样变）以及对免疫抑制治疗应答为特点^[1]。本例患者临床特征符合上述诊断标准，诊断为 AIH。通常 AIH 并发的肝外表现有甲状腺炎、溃疡性结肠炎及类风湿性关节炎，此外还有 1 型糖尿病及白癜风，均与免疫紊乱有关，此类报道较多^[2]，然而 AIH 并发的肾脏病理改变目前国内外研究较少。国外研究显示 AIH 并发肾脏病理改变类型有膜性肾病、新月体性肾小球肾炎、IgA 肾病以及冷球蛋白血症肾小球肾炎等^[3-5]。国内有 1 篇 AIH 合并膜性肾病的报道^[6]。

lgA 肾病是一病理诊断名词，其主要病理特征为活检示在肾小球系膜区以 IgA 为主的免疫复合物沉积，以肾小球系膜增生为基本组织学改变，光学显微镜下病变多样，也可有肾小球新月体的形成。IgA 肾病的临床表现多种多样，主要表现为血尿，可伴有不同程度的蛋白尿、高血压和肾脏功能损害^[7]。目前 IgA 肾病的发病机制仍不清楚，研究表明遗传和环境因素均会导致该病的发生。而 IgA 肾病的发病与 AIH 是否有相关性至今仍不明确。目前国外关于 AIH 并发膜性肾病的报道居多，但是是否 AIH 与膜性肾病的发病为共同免疫机制所致依然不明确^[8]。有些患者在治疗 AIH 的过程中服用了免疫抑制剂，是免疫抑制剂导致肾脏损害的发生亦或是免疫机制破坏所致肾脏损害，目前仍无定论。Sunder 等^[2]报道了 1 例 AIH 合并甲状腺炎、新月体性肾小球肾炎的患者，通过系列检查及肾穿刺活检认为其共同的病理机制为 ANCA 所致，给予患者口服糖皮质激素及硫唑嘌呤后，患者症状好转出院。Chen 等^[9]报道 2 例 IgA 肾病患者，其中 1 例合并 AIH 及干燥综合征，作者认为该病例中 IgA 肾病及 AIH 均继发于干燥综合征，即干燥综合征累及肾脏、肝脏，认为重要的发病机制为高 γ 球蛋白血症及低补体（尤其补体 C4）血症所致，肾活检免疫荧光染色示补体 C4 和（或）C1q 在肾小球的沉积，这也可能是继发于干燥综合征的 IgA 肾病免疫荧光染色的特点。而本例患者无口干、眼干等相关症状，也不存在口腔溃疡、颜面部红斑等表现，且自身抗体只有 ANA、SMA 阳性，其余 ANCA、抗 SSA、抗 SSB 等其他抗体均为阴性，肾小球免疫荧光染色未见补体 C4 和 C1q 的沉积，故暂不考虑诊断干燥综合征或系统性红斑狼疮。

综上，本文报道了 1 例 AIH 合并 IgA 肾病的患者，患者既往体健，且未曾服用免疫抑制剂及其他肾毒性药物，故排除其他疾病、免疫抑制剂、药物所致肾脏损害的可能，且排除了干燥综合征及系统性红斑狼疮引起发病的可能。是否其自身免疫性肝炎与 IgA 肾病的发病为同一免疫机制所致，又或二者发病机制无关，有待于进一步研究证实。