病例介绍　患者，女，26 岁。因“全身皮疹 5⁺d，发热 4⁺d”于 2016 年 6 月 7 日入院。1⁺个月前患者于我院住院期间因皮肤红斑行右手皮肤活检（2016 年 4 月 27 日）：六胺银（–），革兰染色查见阳性球菌；抗酸染色查见较多抗酸杆菌（+++）。结核杆菌定量聚合酶链反应检测：第 1 次检测，查见少量可疑结核杆菌 DNA 片段；第 2 次重复检测，查见少量结核杆菌 DNA 片段。请结核科会诊后考虑为皮肤结核，于 2016 年 5 月 10 日给予异烟肼片 300 mg、口服、1 次/d，利福平胶囊 600 mg、口服、1 次/d，乙胺丁醇片 750 mg、口服、1 次/d，吡嗪酰胺片 750 mg、口服、2 次/d 抗结核治疗。服药期间患者因口服吡嗪酰胺片致尿酸明显升高，遂于 2016 年 5 月 16 日停用吡嗪酰胺片，于 2016 年 5 月 18 日带药出院。出院后继续服用异烟肼片 300 mg、口服、1 次/d，利福平胶囊 600 mg、口服、1 次/d，乙胺丁醇片 750 mg、口服、1 次/d 抗结核治疗。患者于本次入院 5⁺d 前右侧脸颊开始出现皮疹，色淡红，未突出皮肤，无瘙痒、疼痛等不适，无恶心、呕吐，无发热、寒战等，当时未在意。4⁺d 前皮疹进行性加重，额面部多发，局部出现小水疱、破溃，并出现发热，最高体温 38.6℃，自行口服退烧药（具体不详）及物理降温，体温下降至 36.7℃，为求治疗来我院急诊。留观期间皮疹蔓延至全身，以额面部及双上肢较重，皮肤破溃，表皮剥脱。并有寒战、高热，最高体温 41℃，偶有恶心，无头晕、头痛等其他不适，予以帕尼培南倍他米隆、静脉滴注人免疫球蛋白（PH4）、氢化可的松琥珀酸钠、维生素 C、聚维酮碘、布洛芬及物理降温退烧等处理。患者感皮疹较前好转，为求进一步治疗入住感染科。患者皮肌炎病史 12⁺年，平时规律口服醋酸泼尼松 40 mg，1 次/d；碳酸钙 D₃ 1 粒，1 次/d 治疗，病情控制可，定期风湿免疫科随访。入院体格检查：体温 38.3℃，脉搏 118 次/min，呼吸 23 次/min，血压 88/55 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；神志清楚，无病容，全身多发皮疹，双下肢散在斑片状色素沉着，额面部及双上肢表皮剥脱，呈烫伤样，巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未扪及肿大；颈静脉未见异常；心界不大，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音；胸廓未见异常，双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音；腹部外形正常，全腹软，无压痛及反跳痛，腹部未触及包块；肝、脾肋下未触及；肾脏未触及；左下肢水肿。辅助检查：白蛋白 23.4 g/L，钾 3.20 mmol/L，钠 130.0 mmol/L，钙 1.68 mmol/L，谷丙转氨酶 11 U/L，谷草转氨酶 14 U/L；免疫球蛋白 A 209.00 mg/L，免疫球蛋白 M 274.00 mg/L，C 反应蛋白 195.00 mg/L，降钙素原 0.55 ng/mL；血红蛋白 108 g/L，白细胞计数 8.12×10⁹/L，中性分叶核粒细胞百分率 91.6%。入院诊断为：① 发热待诊：剥脱性皮炎？② 皮肤结核；③ 皮肤真菌感染；④ 皮肌炎；⑤ 电解质紊乱：低钾血症；⑥ 低蛋白血症。入院后停用所有抗结核药物，给予帕尼培南倍他米隆、氯雷他定、复方甘草酸苷、维生素 C、葡萄糖酸钙、甲泼尼龙琥珀酸钠、氯化钾等治疗，6 月 12 日患者躯干皮疹已明显消退；6 月 13 日患者双下肢散在斑片状色素沉着，额面部、双上肢、双下肢表皮脱落，右上肢呈烫伤样，已结痂；6 月 16 日患者右前臂皮疹明显好转；6 月 20 日患者全身皮疹明显消退，结痂；6 月 27 日患者全身皮疹已消退，局部脱屑；6 月 29 日患者顺利出院。

讨论　《抗菌药物临床应用指导原则（2015 年版）》指出：结核分枝杆菌感染的治疗应贯彻抗结核化学药物治疗的“十字方针”，即早期、联合、适量、规则、全程。一线抗结核药物包括异烟肼、利福平、利福喷丁、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素。患者为初治结核患者，使用异烟肼片、利福平胶囊、乙胺丁醇片联合治疗是符合规定的。异烟肼片（规格：0.1 g）说明书推荐用于治疗结核病的剂量为：成人，按体质量每日口服 5 mg/kg，最高 3 片；或每日 15 mg/kg，最高 9 片，2～3 次/周。利福平胶囊（规格：0.15 g）说明书推荐用于抗结核治疗的剂量为：成人，0.45～0.60 g/d，每日不超过 1.2 g。乙胺丁醇片（规格：0.25 g）说明书推荐用于抗结核治疗的剂量为：成人，结核初治，按体质量 15 mg/kg，1 次/d，或每次口服 25～30 mg/kg，最高 10 片，3 次/周，或 50 mg/kg，最高 10 片，2 次/周；结核复治，按体质量 25 mg/kg，1 次/d，连续 60 d，继以按体质量 15 mg/kg，1 次/d。该患者考虑皮肤结核，体质量 50 kg，因此患者使用异烟肼片 300 mg、口服、1 次/d，利福平胶囊 600 mg、口服、1 次/d，乙胺丁醇片 750 mg、口服、1 次/d 是符合说明书规定的。

异烟肼不良反应包括精神障碍、躁狂、意识障碍、抑郁、惊厥、抽搐、癫痫、周围神经炎、血小板减少性紫癜、纯红细胞再生障碍性贫血、白细胞减少、过敏性休克、剥脱性皮炎、过敏性紫癜、药物性狼疮、银屑样皮疹、排尿困难、胃黏膜出血、腹泻、肝毒性、急性胰腺炎、呼吸急促、肺水肿、呼吸骤停等^[1-2]。利福平不良反应包括血小板减少性紫癜、急性溶血性贫血、血小板减少、再生障碍性贫血、白细胞减少、肾炎、急性肾功能衰竭、皮疹、斑丘疹、剥脱性皮炎、天疱疮、单纯性疱疹、脱发、肝毒性、腹痛、腹泻、上消化道出血、肠炎、胰腺炎、肺水肿、间质性肺炎、嗜睡、癫痫、头痛、眩晕等^[3-4]。乙胺丁醇不良反应包括视物模糊、视力减退、视野缺损、视敏度减低、红绿色盲、皮肤瘙痒、皮肤丘疹、荨麻疹、急性痛风、高尿酸血症、关节肿痛、周围神经炎、脱发等^[5-6]。

剥脱性皮炎为一种严重的、致死性的药物不良反应。一般用药后，最短 30 min，最长 4 个月发病，多数潜伏期较长^[7]。本例患者为使用抗结核药约 22 d 左右发生的剥脱性皮炎。药物引起剥脱性皮炎的发病机制复杂，有的尚不清楚，目前主要有以下 3 种机制：① 抗原-抗体反应；② 迟发（细胞介导）型过敏反应；③ 类过敏反应^[7]。发生剥脱性皮炎时，应立即停用致敏药物，糖皮质激素为治疗剥脱性皮炎的重要的也是首要的措施，其能抑制炎症反应，显著改善病情，缩短病程并降低病死率，初期使用较大剂量，后逐渐减量^[7-9]。静脉注射免疫球蛋白通过阻止 Fas/FasL 途径抑制角质形成细胞的凋亡，从而影响疾病进展，可以与糖皮质激素联合治疗^[8]。此外，维生素 C、抗组胺药的使用也有一定帮助^{[7, 9]}。本例患者入我院急诊科后给予氢化可的松琥珀酸钠 100 mg、静脉滴注、1 次/d，人免疫球蛋白（PH4）20 g、静脉滴注、1 次/d，维生素 C 3g、静脉滴注、1 次/d；转入感染科后，给予维生素 C 3g、静脉滴注、1 次/d，葡萄糖酸钙 20 mL、静脉滴注、1 次/d，复方甘草酸苷 60 mL、静脉滴注、1 次/d、氯雷他定 10 mg、口服、1 次/d，甲泼尼龙琥珀酸钠 80 mg、静脉滴注、1 次/d，使用甲泼尼龙琥珀酸钠 80 mg、静脉滴注、1 次/d，13 d 后，甲泼尼龙琥珀酸钠减量为 40 mg、静脉滴注、1 次/d，使用 2 d 后，换为醋酸泼尼松 40 mg、口服、1 次/d，使用 6 d 后患者顺利出院。嘱其定期门诊随访，醋酸泼尼松缓慢减量。

异烟肼、利福平、乙胺丁醇作为一线抗结核药物在临床上广泛使用，其所致剥脱性皮炎在国内也多有报道，我们检索中国学术期刊网络出版总库、维普期刊资源整合服务平台及万方数据知识服务平台，共检索异烟肼致剥脱性皮炎 10 例，利福平致剥脱性皮炎 20 例，乙胺丁醇致剥脱性皮炎 13 例，不良反应发生可在服药当天发生，也可在服药一段时间发生，甚至可在停药后发生；检索 PubMed 仅有少量上述 3 种结核药致剥脱性皮炎的相关报道^[10-11]。本例患者联合使用异烟肼片、利福平胶囊、乙胺丁醇片，并未明确是其中哪种药物导致其发生剥脱性皮炎，住院期间患者停用所有抗结核药，出院时考虑患者抗结核治疗的必要性，嘱其逐一加用抗结核药，一旦发生不良反应，立即停药。

剥脱性皮炎为抗结核药物严重的、致死性的不良反应，临床在使用抗结核药物进行治疗时，应高度警惕剥脱性皮炎的发生，并积极采取相应治疗措施，以避免造成不可挽回的后果。

病例介绍　患者，女，26 岁。因“全身皮疹 5⁺d，发热 4⁺d”于 2016 年 6 月 7 日入院。1⁺个月前患者于我院住院期间因皮肤红斑行右手皮肤活检（2016 年 4 月 27 日）：六胺银（–），革兰染色查见阳性球菌；抗酸染色查见较多抗酸杆菌（+++）。结核杆菌定量聚合酶链反应检测：第 1 次检测，查见少量可疑结核杆菌 DNA 片段；第 2 次重复检测，查见少量结核杆菌 DNA 片段。请结核科会诊后考虑为皮肤结核，于 2016 年 5 月 10 日给予异烟肼片 300 mg、口服、1 次/d，利福平胶囊 600 mg、口服、1 次/d，乙胺丁醇片 750 mg、口服、1 次/d，吡嗪酰胺片 750 mg、口服、2 次/d 抗结核治疗。服药期间患者因口服吡嗪酰胺片致尿酸明显升高，遂于 2016 年 5 月 16 日停用吡嗪酰胺片，于 2016 年 5 月 18 日带药出院。出院后继续服用异烟肼片 300 mg、口服、1 次/d，利福平胶囊 600 mg、口服、1 次/d，乙胺丁醇片 750 mg、口服、1 次/d 抗结核治疗。患者于本次入院 5⁺d 前右侧脸颊开始出现皮疹，色淡红，未突出皮肤，无瘙痒、疼痛等不适，无恶心、呕吐，无发热、寒战等，当时未在意。4⁺d 前皮疹进行性加重，额面部多发，局部出现小水疱、破溃，并出现发热，最高体温 38.6℃，自行口服退烧药（具体不详）及物理降温，体温下降至 36.7℃，为求治疗来我院急诊。留观期间皮疹蔓延至全身，以额面部及双上肢较重，皮肤破溃，表皮剥脱。并有寒战、高热，最高体温 41℃，偶有恶心，无头晕、头痛等其他不适，予以帕尼培南倍他米隆、静脉滴注人免疫球蛋白（PH4）、氢化可的松琥珀酸钠、维生素 C、聚维酮碘、布洛芬及物理降温退烧等处理。患者感皮疹较前好转，为求进一步治疗入住感染科。患者皮肌炎病史 12⁺年，平时规律口服醋酸泼尼松 40 mg，1 次/d；碳酸钙 D₃ 1 粒，1 次/d 治疗，病情控制可，定期风湿免疫科随访。入院体格检查：体温 38.3℃，脉搏 118 次/min，呼吸 23 次/min，血压 88/55 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；神志清楚，无病容，全身多发皮疹，双下肢散在斑片状色素沉着，额面部及双上肢表皮剥脱，呈烫伤样，巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未扪及肿大；颈静脉未见异常；心界不大，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音；胸廓未见异常，双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音；腹部外形正常，全腹软，无压痛及反跳痛，腹部未触及包块；肝、脾肋下未触及；肾脏未触及；左下肢水肿。辅助检查：白蛋白 23.4 g/L，钾 3.20 mmol/L，钠 130.0 mmol/L，钙 1.68 mmol/L，谷丙转氨酶 11 U/L，谷草转氨酶 14 U/L；免疫球蛋白 A 209.00 mg/L，免疫球蛋白 M 274.00 mg/L，C 反应蛋白 195.00 mg/L，降钙素原 0.55 ng/mL；血红蛋白 108 g/L，白细胞计数 8.12×10⁹/L，中性分叶核粒细胞百分率 91.6%。入院诊断为：① 发热待诊：剥脱性皮炎？② 皮肤结核；③ 皮肤真菌感染；④ 皮肌炎；⑤ 电解质紊乱：低钾血症；⑥ 低蛋白血症。入院后停用所有抗结核药物，给予帕尼培南倍他米隆、氯雷他定、复方甘草酸苷、维生素 C、葡萄糖酸钙、甲泼尼龙琥珀酸钠、氯化钾等治疗，6 月 12 日患者躯干皮疹已明显消退；6 月 13 日患者双下肢散在斑片状色素沉着，额面部、双上肢、双下肢表皮脱落，右上肢呈烫伤样，已结痂；6 月 16 日患者右前臂皮疹明显好转；6 月 20 日患者全身皮疹明显消退，结痂；6 月 27 日患者全身皮疹已消退，局部脱屑；6 月 29 日患者顺利出院。

讨论　《抗菌药物临床应用指导原则（2015 年版）》指出：结核分枝杆菌感染的治疗应贯彻抗结核化学药物治疗的“十字方针”，即早期、联合、适量、规则、全程。一线抗结核药物包括异烟肼、利福平、利福喷丁、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素。患者为初治结核患者，使用异烟肼片、利福平胶囊、乙胺丁醇片联合治疗是符合规定的。异烟肼片（规格：0.1 g）说明书推荐用于治疗结核病的剂量为：成人，按体质量每日口服 5 mg/kg，最高 3 片；或每日 15 mg/kg，最高 9 片，2～3 次/周。利福平胶囊（规格：0.15 g）说明书推荐用于抗结核治疗的剂量为：成人，0.45～0.60 g/d，每日不超过 1.2 g。乙胺丁醇片（规格：0.25 g）说明书推荐用于抗结核治疗的剂量为：成人，结核初治，按体质量 15 mg/kg，1 次/d，或每次口服 25～30 mg/kg，最高 10 片，3 次/周，或 50 mg/kg，最高 10 片，2 次/周；结核复治，按体质量 25 mg/kg，1 次/d，连续 60 d，继以按体质量 15 mg/kg，1 次/d。该患者考虑皮肤结核，体质量 50 kg，因此患者使用异烟肼片 300 mg、口服、1 次/d，利福平胶囊 600 mg、口服、1 次/d，乙胺丁醇片 750 mg、口服、1 次/d 是符合说明书规定的。

异烟肼不良反应包括精神障碍、躁狂、意识障碍、抑郁、惊厥、抽搐、癫痫、周围神经炎、血小板减少性紫癜、纯红细胞再生障碍性贫血、白细胞减少、过敏性休克、剥脱性皮炎、过敏性紫癜、药物性狼疮、银屑样皮疹、排尿困难、胃黏膜出血、腹泻、肝毒性、急性胰腺炎、呼吸急促、肺水肿、呼吸骤停等^[1-2]。利福平不良反应包括血小板减少性紫癜、急性溶血性贫血、血小板减少、再生障碍性贫血、白细胞减少、肾炎、急性肾功能衰竭、皮疹、斑丘疹、剥脱性皮炎、天疱疮、单纯性疱疹、脱发、肝毒性、腹痛、腹泻、上消化道出血、肠炎、胰腺炎、肺水肿、间质性肺炎、嗜睡、癫痫、头痛、眩晕等^[3-4]。乙胺丁醇不良反应包括视物模糊、视力减退、视野缺损、视敏度减低、红绿色盲、皮肤瘙痒、皮肤丘疹、荨麻疹、急性痛风、高尿酸血症、关节肿痛、周围神经炎、脱发等^[5-6]。

剥脱性皮炎为一种严重的、致死性的药物不良反应。一般用药后，最短 30 min，最长 4 个月发病，多数潜伏期较长^[7]。本例患者为使用抗结核药约 22 d 左右发生的剥脱性皮炎。药物引起剥脱性皮炎的发病机制复杂，有的尚不清楚，目前主要有以下 3 种机制：① 抗原-抗体反应；② 迟发（细胞介导）型过敏反应；③ 类过敏反应^[7]。发生剥脱性皮炎时，应立即停用致敏药物，糖皮质激素为治疗剥脱性皮炎的重要的也是首要的措施，其能抑制炎症反应，显著改善病情，缩短病程并降低病死率，初期使用较大剂量，后逐渐减量^[7-9]。静脉注射免疫球蛋白通过阻止 Fas/FasL 途径抑制角质形成细胞的凋亡，从而影响疾病进展，可以与糖皮质激素联合治疗^[8]。此外，维生素 C、抗组胺药的使用也有一定帮助^{[7, 9]}。本例患者入我院急诊科后给予氢化可的松琥珀酸钠 100 mg、静脉滴注、1 次/d，人免疫球蛋白（PH4）20 g、静脉滴注、1 次/d，维生素 C 3g、静脉滴注、1 次/d；转入感染科后，给予维生素 C 3g、静脉滴注、1 次/d，葡萄糖酸钙 20 mL、静脉滴注、1 次/d，复方甘草酸苷 60 mL、静脉滴注、1 次/d、氯雷他定 10 mg、口服、1 次/d，甲泼尼龙琥珀酸钠 80 mg、静脉滴注、1 次/d，使用甲泼尼龙琥珀酸钠 80 mg、静脉滴注、1 次/d，13 d 后，甲泼尼龙琥珀酸钠减量为 40 mg、静脉滴注、1 次/d，使用 2 d 后，换为醋酸泼尼松 40 mg、口服、1 次/d，使用 6 d 后患者顺利出院。嘱其定期门诊随访，醋酸泼尼松缓慢减量。

异烟肼、利福平、乙胺丁醇作为一线抗结核药物在临床上广泛使用，其所致剥脱性皮炎在国内也多有报道，我们检索中国学术期刊网络出版总库、维普期刊资源整合服务平台及万方数据知识服务平台，共检索异烟肼致剥脱性皮炎 10 例，利福平致剥脱性皮炎 20 例，乙胺丁醇致剥脱性皮炎 13 例，不良反应发生可在服药当天发生，也可在服药一段时间发生，甚至可在停药后发生；检索 PubMed 仅有少量上述 3 种结核药致剥脱性皮炎的相关报道^[10-11]。本例患者联合使用异烟肼片、利福平胶囊、乙胺丁醇片，并未明确是其中哪种药物导致其发生剥脱性皮炎，住院期间患者停用所有抗结核药，出院时考虑患者抗结核治疗的必要性，嘱其逐一加用抗结核药，一旦发生不良反应，立即停药。

剥脱性皮炎为抗结核药物严重的、致死性的不良反应，临床在使用抗结核药物进行治疗时，应高度警惕剥脱性皮炎的发生，并积极采取相应治疗措施，以避免造成不可挽回的后果。