引用本文： 李庆. 右美托咪定复合亚麻醉剂量氯胺酮对老年股骨颈骨折手术后认知功能的影响. 华西医学, 2017, 32(8): 1212-1216. doi: 10.7507/1002-0179.201608151 复制
随着我国逐步步入老年化社会，高龄疾病日益成为临床多发疾病，而股骨颈骨折是高龄人群最为常见骨折类型之一，其占比超过髋部骨折的 50%[1]。股骨颈骨折后需要及时治疗，但是保守治疗具有恢复时间长、致残率高、并发症多、预后不理想等缺点，加之股骨颈位于髋关节的特殊解剖学位置，所以针对老年股骨颈骨折目前临床多采用积极的手术治疗。老年患者自身体质差、抵抗力弱，多数合并有高血压、糖尿病等疾病，再有手术本身对患者的打击，所以在全身麻醉（全麻）术后容易发生术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）[2]。POCD 可明显延迟术后恢复，降低患者术后生活质量，因此选择合适的麻醉方式和药物剂量对预防 POCD 发生有重要意义[3]。本研究对老年股骨颈骨折手术患者采取右美托咪定与亚麻醉剂量氯胺酮的麻醉方式，分析其对术后认知功能的影响。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择我院 2015 年 1 月—2016 年 6 月收治的老年股骨颈骨折并行手术治疗的患者 78 例为研究对象。纳入标准：① 病史及影像学检查支持股骨颈骨折诊断；② 单侧骨折；③ 患者本人及家属均同意手术治疗。 排除标准：① 合并有自身免疫疾病、血液疾病、恶性肿瘤等疾病；② 严重高血压、糖尿病等代谢性疾病；③ 严重心、肝、肾、肺等疾病。按照入院时间先后分为对照组（38 例）与研究组（40 例）。对照组男 24 例，女 14 例；年龄 60～78 岁，平均（68.9±6.2）岁；骨折到手术时间 1～4 d，平均（2.7±1.6）d。研究组男 28 例，女 12 例；年龄 60～78 岁，平均（69.5±7.6）岁；骨折到手术时间 1～5 d，平均（3.1±1.4）d。两组患者在性别、年龄、手术方式等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究取得医院伦理委员会批准、支持。患者及家属知晓本研究目的、过程和意义，同意参与，并签署知情同意书。
1.2 麻醉方法
所有患者均行全凭静脉麻醉，对照组采用右美托咪定，研究组采用右美托咪定复合亚麻醉剂量氯胺酮。
1.2.1 术前准备 患者术前常规禁食、禁水 8 h，于术前 30 min 肌肉注射阿托品 0.01～0.02 mg/kg。进入手术室后建立开放静脉通路，连接监护仪，常规监测血压、呼吸频率、心率、氧饱和度（oxygen saturation，SpO2）、心电图等。对照组患者予以盐酸右美托咪定（商品名：艾贝宁）起始剂量 1 μg/kg 静脉输注，随后以 0.5 μg/（kg·h）维持输注至术毕前 30 min；研究组患者予以 0.5 mg/kg 盐酸氯胺酮注射液静脉注射，同时予以盐酸右美托咪定输注，方法同对照组。
1.2.2 麻醉诱导及麻醉维持 予以患者咪达唑仑注射液（商品名：多美康）0.02 mg/kg 静脉注射，注射用盐酸瑞芬太尼（商品名：瑞捷）3～5 μg/kg 静脉注射，顺式阿曲库铵 0.15 mg/kg 静脉注射。麻醉维持：瑞芬 0.2～0.3 μg/（kg·min）恒速泵注，丙泊酚 4～8 mg/（kg·h）恒速泵注。气管插管予以机械通气：潮气量 8～10 mL/kg，呼吸频率 12～15 次/min，呼吸比 1∶2，氧流量 2 L/min，呼气末二氧化碳分压 35～45 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），SpO2 98% 以上，保持血流动力学稳定。
1.2.3 麻醉后 在术毕前 30 min 逐步减少麻醉用药剂量，术毕前 5 min 停止使用麻醉药物，待患者恢复吞咽反射后可拔除气管，予以 2% 利多卡因局部浸润麻醉手术切口，送回监护病房，持续生命体征监护≥24 h。
1.3 评价指标
① 比较两组患者手术时间、术中出血量、血压及 SpO2 等术中一般指标差异。② 在术前及术后 1、3、7 d 对患者进行简易精神状态量表（Mini-mental State Examination，MMSE）评分：主要包含命名（3 分），定向力（6 分），视觉空间与执行力（5 分），语言（3 分），延迟回忆（5 分），抽象能力（2 分），注意力（6 分），满分 30 分，得分越高表明患者认知功能越好，<26 分视为认知功能障碍（轻度认知障碍：21～26 分，中度认知障碍：10～20 分，重度认知障碍：<10 分），比较 MMSE 评分及 POCD 发生率差异。③ 镇静程度比较：在术前及停麻醉药 1、3、6 h 时间点对患者进行 Ramsay 镇静评分，1～2 分为镇静效果较差，3～6 分为镇静效果较好，得分越高提示镇静效果越好[4]。④ 在术前、术后 1、3、7 d 采集患者空腹静脉血，促凝，于检验科 3 500 r/min 离心 5 min，取上层血清于 –80℃ 保存待测。采用酶联免疫吸附测定成品试剂盒（北京百奥莱博科技有限公司）测定血清白细胞介素（interleukin，IL）-6、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。
1.4 统计学方法
采用 SPSS 17.0 软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差描述，组间比较采用 t 检验；计数资料采用例数和百分比表示，组间比较采用 χ2 检验。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 患者一般术中指标比较
对照组与研究组患者在手术时间、术中出血量、平均收缩压及舒张压、SpO2 等一般术中指标的比较中差异无统计学意义（P>0.05）。见表 1。
表1
患者术中指标比较（
）
2.2 患者 POCD 发生率比较
术后 1、3 d 对照组 POCD 发生率明显高于研究组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表 2。
表2
患者 POCD 发生率比较 [例（%）]
2.3 患者 MMSE 评分、Ramsay 评分比较
术前两组患者 MMSE 评分差异无统计学意义（P=0.512），在术后 1、3、7 d 时研究组患者 MMSE 评分高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表 3。术前两组患者在 Ramsay 评分的比较中差异无统计学意义（P=0.486），但在停麻醉药物后 1、3、6 h 研究组 Ramsay 评分高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表 4。
表3
患者 MMSE 评分比较（分，
）
表4
患者 Ramsay 评分比较（分，
）
2.4 患者血清 TNF-α、IL-6 水平差异
在术前，两组患者血清 TNF-α、IL-6 水平差异无统计学意义（P>0.05）；在术后 1、3 d 时，研究组 TNF-α、IL-6 水平均明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；但到了术后 7 d 时，两组患者间 TNF-α、IL-6 水平差异无统计学意义（P>0.05）。见表 5。
表5
患者血清 TNF-α、IL-6 水平比较（pg/mL，
）
3 讨论
POCD 是指患者在完成麻醉、术后因多种原因导致神经认知功能受到损害，继而出现的空间思维、记忆力、定向力等意识障碍现象，易对患者造成术后并发症、延迟康复、生活质量下降等不利影响，少数严重患者甚至会出现永久性的认知功能缺失[5]。POCD 发病机制复杂，可能与中枢神经退化、神经递质与受体失衡、遗传因素及应激性炎症应答等因素有关，此外年龄、合并疾病、术后疼痛及激素水平也会导致 POCD 的发生，而麻醉药物及麻醉方式被认为是左右 POCD 发生的重要因素之一[6]。高龄患者由于自身抵抗力下降、代谢机能不足、中枢神经系统功能衰退等原因，在全麻后容易出现 POCD[7]。年龄>65 岁的高龄人群全麻术后 POCD 通常会在 1 周内出现，其发病率明显高于青年患者，并且认为年龄是 POCD 发生的高危因素[8]。60～69 岁行非心脏大手术患者术后 1 周内 POCD 发病率可以达到 23%[9]。股骨颈骨折是高龄人群多发疾病，多需要手术治疗。本研究选择老年股骨颈骨折手术患者为观察对象，探讨右美托咪定与亚麻醉剂量氯胺酮联合使用对术后认知功能的影响。
本研究分析了两组患者 POCD 发生率差异，结果显示采用右美托咪定复合亚麻醉剂量氯胺酮的研究组患者在术后 1、3 d 时间点 POCD 发生率低于使用右美托咪定的对照组患者，表明右美托咪定与亚麻醉剂量氯胺酮联合使用可以显著降低 POCD 发生。在本研究结果中，对照组术后 1 周 POCD 发生率为 15% 左右。据相关文献报道，非心脏手术后高龄患者 POCD 发生率为 10% 左右[10]，这可能与 POCD 评价方法和标准、纳入研究病例数量及手术种类有一定关系[11]，胫骨骨折手术对患者打击较大，使得患者有较为严重的应激反应，干预麻醉效果[12]。MMSE 是目前临床最为常用的评价 POCD 的指标，其注重精神功能认知能力测评，有效排除神志异常及负性情绪等干扰因素[10, 13]，具有可信度高、简单易行等特征，尤其适用于老年患者全麻术后认知功能测评。本研究结果显示研究组患者在术后 1、3、7 d 时间点 MMSE 评分均明显高于对照组。Ramsay 镇静评分也显示在停用麻醉药物后研究组镇静情况要明显好于对照组。这些结果均提示亚麻醉剂量氯胺酮可以有效提高高龄患者术后认知能力，与已有研究结果[14]相符。氯胺酮是非竞争性的 N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体拮抗剂，但亚剂量氯胺酮对 NMDA 受体拮抗程度较弱，不能引起认知功能改变，而与右美托咪定联合使用可以降低患者意识障碍发生所需要的氯胺酮浓度，进一步减弱对认知功能损害程度[15]。此外，虽氯胺酮可阻滞 NMDA 受体，但同时可促进前脑多巴胺合成及转运，增加脑内多巴胺浓度，以此维持患者学习和记忆能力[16]。
手术损伤及应激性的炎症应答，导致外周炎症因子进入中枢神经系统，也易导致 POCD 发生。外周炎症因子可以跨越血脑屏障或者通过迷走神经传入纤维激活中枢神经系统小胶质细胞，导致神经炎症应答而释放 TNF-α、IL-6、IL-β 等炎性介质，进一步促进中枢神经系统炎症反应，干扰记忆及神经活动，促进 POCD 发生及进展[17]。有研究以转基因小鼠为实验载体，使小鼠过度表达热休克蛋白 72 以减轻小鼠术后炎症反应，进一步研究发现减轻炎症应答后可以明显改善小鼠认知功能[18]。本研究也发现，术后认知功能较好的研究组患者血清 TNF-α、IL-6 水平要明显低于对照组，表明右美托咪定与亚麻醉剂量氯胺酮联合使用改善患者认知功能可能与抑制体内炎症应答有关。
综上所述，右美托咪定与亚麻醉剂量氯胺酮联合使用可以降低老年股骨颈骨折手术患者 POCD 的发生率，改善患者认知功能，并且对术中指标无明显影响，安全可行。
随着我国逐步步入老年化社会，高龄疾病日益成为临床多发疾病，而股骨颈骨折是高龄人群最为常见骨折类型之一，其占比超过髋部骨折的 50%[1]。股骨颈骨折后需要及时治疗，但是保守治疗具有恢复时间长、致残率高、并发症多、预后不理想等缺点，加之股骨颈位于髋关节的特殊解剖学位置，所以针对老年股骨颈骨折目前临床多采用积极的手术治疗。老年患者自身体质差、抵抗力弱，多数合并有高血压、糖尿病等疾病，再有手术本身对患者的打击，所以在全身麻醉（全麻）术后容易发生术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）[2]。POCD 可明显延迟术后恢复，降低患者术后生活质量，因此选择合适的麻醉方式和药物剂量对预防 POCD 发生有重要意义[3]。本研究对老年股骨颈骨折手术患者采取右美托咪定与亚麻醉剂量氯胺酮的麻醉方式，分析其对术后认知功能的影响。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择我院 2015 年 1 月—2016 年 6 月收治的老年股骨颈骨折并行手术治疗的患者 78 例为研究对象。纳入标准：① 病史及影像学检查支持股骨颈骨折诊断；② 单侧骨折；③ 患者本人及家属均同意手术治疗。 排除标准：① 合并有自身免疫疾病、血液疾病、恶性肿瘤等疾病；② 严重高血压、糖尿病等代谢性疾病；③ 严重心、肝、肾、肺等疾病。按照入院时间先后分为对照组（38 例）与研究组（40 例）。对照组男 24 例，女 14 例；年龄 60～78 岁，平均（68.9±6.2）岁；骨折到手术时间 1～4 d，平均（2.7±1.6）d。研究组男 28 例，女 12 例；年龄 60～78 岁，平均（69.5±7.6）岁；骨折到手术时间 1～5 d，平均（3.1±1.4）d。两组患者在性别、年龄、手术方式等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究取得医院伦理委员会批准、支持。患者及家属知晓本研究目的、过程和意义，同意参与，并签署知情同意书。
1.2 麻醉方法
所有患者均行全凭静脉麻醉，对照组采用右美托咪定，研究组采用右美托咪定复合亚麻醉剂量氯胺酮。
1.2.1 术前准备 患者术前常规禁食、禁水 8 h，于术前 30 min 肌肉注射阿托品 0.01～0.02 mg/kg。进入手术室后建立开放静脉通路，连接监护仪，常规监测血压、呼吸频率、心率、氧饱和度（oxygen saturation，SpO2）、心电图等。对照组患者予以盐酸右美托咪定（商品名：艾贝宁）起始剂量 1 μg/kg 静脉输注，随后以 0.5 μg/（kg·h）维持输注至术毕前 30 min；研究组患者予以 0.5 mg/kg 盐酸氯胺酮注射液静脉注射，同时予以盐酸右美托咪定输注，方法同对照组。
1.2.2 麻醉诱导及麻醉维持 予以患者咪达唑仑注射液（商品名：多美康）0.02 mg/kg 静脉注射，注射用盐酸瑞芬太尼（商品名：瑞捷）3～5 μg/kg 静脉注射，顺式阿曲库铵 0.15 mg/kg 静脉注射。麻醉维持：瑞芬 0.2～0.3 μg/（kg·min）恒速泵注，丙泊酚 4～8 mg/（kg·h）恒速泵注。气管插管予以机械通气：潮气量 8～10 mL/kg，呼吸频率 12～15 次/min，呼吸比 1∶2，氧流量 2 L/min，呼气末二氧化碳分压 35～45 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），SpO2 98% 以上，保持血流动力学稳定。
1.2.3 麻醉后 在术毕前 30 min 逐步减少麻醉用药剂量，术毕前 5 min 停止使用麻醉药物，待患者恢复吞咽反射后可拔除气管，予以 2% 利多卡因局部浸润麻醉手术切口，送回监护病房，持续生命体征监护≥24 h。
1.3 评价指标
① 比较两组患者手术时间、术中出血量、血压及 SpO2 等术中一般指标差异。② 在术前及术后 1、3、7 d 对患者进行简易精神状态量表（Mini-mental State Examination，MMSE）评分：主要包含命名（3 分），定向力（6 分），视觉空间与执行力（5 分），语言（3 分），延迟回忆（5 分），抽象能力（2 分），注意力（6 分），满分 30 分，得分越高表明患者认知功能越好，<26 分视为认知功能障碍（轻度认知障碍：21～26 分，中度认知障碍：10～20 分，重度认知障碍：<10 分），比较 MMSE 评分及 POCD 发生率差异。③ 镇静程度比较：在术前及停麻醉药 1、3、6 h 时间点对患者进行 Ramsay 镇静评分，1～2 分为镇静效果较差，3～6 分为镇静效果较好，得分越高提示镇静效果越好[4]。④ 在术前、术后 1、3、7 d 采集患者空腹静脉血，促凝，于检验科 3 500 r/min 离心 5 min，取上层血清于 –80℃ 保存待测。采用酶联免疫吸附测定成品试剂盒（北京百奥莱博科技有限公司）测定血清白细胞介素（interleukin，IL）-6、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。
1.4 统计学方法
采用 SPSS 17.0 软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差描述，组间比较采用 t 检验；计数资料采用例数和百分比表示，组间比较采用 χ2 检验。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 患者一般术中指标比较
对照组与研究组患者在手术时间、术中出血量、平均收缩压及舒张压、SpO2 等一般术中指标的比较中差异无统计学意义（P>0.05）。见表 1。
表1
患者术中指标比较（
）
2.2 患者 POCD 发生率比较
术后 1、3 d 对照组 POCD 发生率明显高于研究组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表 2。
表2
患者 POCD 发生率比较 [例（%）]
2.3 患者 MMSE 评分、Ramsay 评分比较
术前两组患者 MMSE 评分差异无统计学意义（P=0.512），在术后 1、3、7 d 时研究组患者 MMSE 评分高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表 3。术前两组患者在 Ramsay 评分的比较中差异无统计学意义（P=0.486），但在停麻醉药物后 1、3、6 h 研究组 Ramsay 评分高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表 4。
表3
患者 MMSE 评分比较（分，
）
表4
患者 Ramsay 评分比较（分，
）
2.4 患者血清 TNF-α、IL-6 水平差异
在术前，两组患者血清 TNF-α、IL-6 水平差异无统计学意义（P>0.05）；在术后 1、3 d 时，研究组 TNF-α、IL-6 水平均明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；但到了术后 7 d 时，两组患者间 TNF-α、IL-6 水平差异无统计学意义（P>0.05）。见表 5。
表5
患者血清 TNF-α、IL-6 水平比较（pg/mL，
）
3 讨论
POCD 是指患者在完成麻醉、术后因多种原因导致神经认知功能受到损害，继而出现的空间思维、记忆力、定向力等意识障碍现象，易对患者造成术后并发症、延迟康复、生活质量下降等不利影响，少数严重患者甚至会出现永久性的认知功能缺失[5]。POCD 发病机制复杂，可能与中枢神经退化、神经递质与受体失衡、遗传因素及应激性炎症应答等因素有关，此外年龄、合并疾病、术后疼痛及激素水平也会导致 POCD 的发生，而麻醉药物及麻醉方式被认为是左右 POCD 发生的重要因素之一[6]。高龄患者由于自身抵抗力下降、代谢机能不足、中枢神经系统功能衰退等原因，在全麻后容易出现 POCD[7]。年龄>65 岁的高龄人群全麻术后 POCD 通常会在 1 周内出现，其发病率明显高于青年患者，并且认为年龄是 POCD 发生的高危因素[8]。60～69 岁行非心脏大手术患者术后 1 周内 POCD 发病率可以达到 23%[9]。股骨颈骨折是高龄人群多发疾病，多需要手术治疗。本研究选择老年股骨颈骨折手术患者为观察对象，探讨右美托咪定与亚麻醉剂量氯胺酮联合使用对术后认知功能的影响。
本研究分析了两组患者 POCD 发生率差异，结果显示采用右美托咪定复合亚麻醉剂量氯胺酮的研究组患者在术后 1、3 d 时间点 POCD 发生率低于使用右美托咪定的对照组患者，表明右美托咪定与亚麻醉剂量氯胺酮联合使用可以显著降低 POCD 发生。在本研究结果中，对照组术后 1 周 POCD 发生率为 15% 左右。据相关文献报道，非心脏手术后高龄患者 POCD 发生率为 10% 左右[10]，这可能与 POCD 评价方法和标准、纳入研究病例数量及手术种类有一定关系[11]，胫骨骨折手术对患者打击较大，使得患者有较为严重的应激反应，干预麻醉效果[12]。MMSE 是目前临床最为常用的评价 POCD 的指标，其注重精神功能认知能力测评，有效排除神志异常及负性情绪等干扰因素[10, 13]，具有可信度高、简单易行等特征，尤其适用于老年患者全麻术后认知功能测评。本研究结果显示研究组患者在术后 1、3、7 d 时间点 MMSE 评分均明显高于对照组。Ramsay 镇静评分也显示在停用麻醉药物后研究组镇静情况要明显好于对照组。这些结果均提示亚麻醉剂量氯胺酮可以有效提高高龄患者术后认知能力，与已有研究结果[14]相符。氯胺酮是非竞争性的 N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体拮抗剂，但亚剂量氯胺酮对 NMDA 受体拮抗程度较弱，不能引起认知功能改变，而与右美托咪定联合使用可以降低患者意识障碍发生所需要的氯胺酮浓度，进一步减弱对认知功能损害程度[15]。此外，虽氯胺酮可阻滞 NMDA 受体，但同时可促进前脑多巴胺合成及转运，增加脑内多巴胺浓度，以此维持患者学习和记忆能力[16]。
手术损伤及应激性的炎症应答，导致外周炎症因子进入中枢神经系统，也易导致 POCD 发生。外周炎症因子可以跨越血脑屏障或者通过迷走神经传入纤维激活中枢神经系统小胶质细胞，导致神经炎症应答而释放 TNF-α、IL-6、IL-β 等炎性介质，进一步促进中枢神经系统炎症反应，干扰记忆及神经活动，促进 POCD 发生及进展[17]。有研究以转基因小鼠为实验载体，使小鼠过度表达热休克蛋白 72 以减轻小鼠术后炎症反应，进一步研究发现减轻炎症应答后可以明显改善小鼠认知功能[18]。本研究也发现，术后认知功能较好的研究组患者血清 TNF-α、IL-6 水平要明显低于对照组，表明右美托咪定与亚麻醉剂量氯胺酮联合使用改善患者认知功能可能与抑制体内炎症应答有关。
综上所述，右美托咪定与亚麻醉剂量氯胺酮联合使用可以降低老年股骨颈骨折手术患者 POCD 的发生率，改善患者认知功能，并且对术中指标无明显影响，安全可行。
