引用本文： 耿瑶, 汪汉, 尹志良, 朱献忠. 强直性脊柱炎血脂谱特征及相关因素. 华西医学, 2017, 32(9): 1379-1382. doi: 10.7507/1002-0179.201610108 复制
强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种结缔组织疾病，主要侵犯骶髂关节、脊柱关节、椎旁软组织以及外周关节，导致脊柱畸形和关节强直时需手术治疗[1]。AS 常伴发关节外表现，累及肺、耳、神经系统以及眼部，严重者可引起心脏病变，如冠状动脉粥样硬化性心脏病、心律失常、充血性心力衰竭，甚至急性冠状动脉事件的发生[2-4]。研究显示 AS 患者病死及致残最主要的原因可能是心源性死亡[4]。血脂剩余风险与心血管疾病密切相关，主要表现为高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平降低和三酰甘油（triacylglycerol，TG）水平升高。在其他的一些骨关节疾病中，这种心血管疾病的“剩余风险”可能是促使疾病动脉粥样硬化加速发生、发展，导致心血管事件增加的重要原因[5]。但在国内，关于 AS 血脂谱特征的相关报道很少，且尚未见相关影响因素的研究。AS 是否存在类似的心血管疾病的“剩余风险”，目前尚不得而知。我们就 AS 血脂谱方面进行了一项病例对照研究，旨在探讨 AS 的血脂谱特征以及相关影响因素。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性纳入成飞医院骨科 2005 年 1 月—2015 年 1 月 10 年间收住院的 AS 患者 134 例，经查阅病历，数据缺失、不完整病例共 74 例，最终纳入 60 例。诊断标准：2012 年中华医学会骨科分会提出的《强直性脊柱炎的诊断与治疗骨科专家共识》[1]，该共识诊断标准与 2014 年国际脊柱关节炎评估协会制订的 AS 诊断标准相同[6]。纳入标准：① 入院前至少 3 个月未接受调脂药物、糖皮质激素及抗风湿类药物的治疗；② 无任何心血管疾病病史，也未曾服用任何心血管疾病相关药物。排除标准：罹患高血压、肾脏疾病、糖尿病、甲状腺功能异常、阻塞性肝脏疾病）、其他自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、系统性硬化病、特发性炎症性肌病及混合结缔组织疾病）的患者。
选择 2005 年 1 月—2015 年 1 月 10 年间同期入院进行体检的 60 名健康人作为对照组，要求对照组年龄与 AS 组年龄相差在 5 岁以内，性别均衡配对，且均为汉族。排除体检时发现罹患心脑疾病、结缔组织疾病、使用降脂药物或者可能存在恶性肿瘤者。
1.2 研究方法
1.2.1 收集一般资料 从病历资料中回顾性提取两组研究对象一般资料，如性别、年龄、体质量、身高、吸烟情况、饮酒情况等。体质量指数（body mass index，BMI）的计算依据体质量/身高2。
1.2.2 收集实验室检查结果 从病历资料中回顾性提取两组研究对象实验室检查结果，主要指标包括 TG、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、HDL-C 及 C 反应蛋白。非高密度脂蛋白胆固醇（non-low-density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C）=TC–HDL-C，极低密度脂蛋白胆固醇（very low-density lipoprotein cholesterol，VLDL-C）=TG/5。同时计算 VLDL-C/LDL-C 比值、TC/HDL-C 比值及 LDL-C/HDL-C[7]。血脂异常定义为以下任意一项：TC>5.7 mmol/L，TG>1.83 mmol/L，LDL-C>4.0 mmol/L，HDL-C<0.9 mmol/L。C 反应蛋白>10 mg/L 即为 C 反应蛋白阳性。
1.3 统计学方法
数据统计由 SPSS 16.0 软件执行。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析；计数资料以百分率表示，组间比较采用 χ2 检验或 Fisher 确切概率法计算。血脂相关指标与 C 反应蛋白的相关关系采用 Spearman 相关分析，运用多重线性回归计算 HDL-C 与 C 反应蛋白的回归关系。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 基线特征
共纳入 AS 患者 60 例及健康对照人群 60 例。两组均为男 42 例，女 18 例；民族均为汉族；年龄分别为（42.85±12.48）、（41.71±11.71）岁，差异无统计学意义（F=0.266，P=0.607）。
2.2 AS 患者与对照组血脂及 C 反应蛋白的比较
在 AS 组中，TG 升高、TC 升高、LDL-C 升高及 HDL-C 下降比率依次为 46.7%（28/60）、5.0%（3/60）、0.0%（0/60）以及 50.0%（30/60），而 C 反应蛋白阳性率则为 60.0%（36/60）。与对照组相比，AS 患者 TG、VLDL-C、VLDL-C/LDL-C 比值、TC/HDL-C 比值及 LDL-C/HDL-C 比值偏高，TC、LDL-C 及 HDL-C 偏低，差异均有统计学意义（P<0.05）；而两组 non-HDL-C 比值差异无统计学意义（P=0.236）。见表 1。
表1
AS 组与对照组的血脂特征及 C 反应蛋白比较（n=60，
）
2.3 AS 患者血脂与炎症相关指标的 Spearman 相关分析
AS 患者 HDL-C 与 C 反应蛋白呈负相关（rs=–0.359，P=0.005），其他血脂相关指标与 C 反应蛋白的相关性均无统计学意义（P>0.05）。
2.4 AS 患者 HDL-C 水平的多重线性回归分析
考虑性别、年龄、吸烟、饮酒以及 BMI 等可能与 C 反应蛋白以及血脂相关，因此，我们将以上因素带入模型。纠正性别、年龄、吸烟、饮酒以及 BMI 后，仅 C 反应蛋白水平与 HDL-C 水平相关（P=0.019），该线性回归方程模型中 R2=0.321，P=0.003，表明模型拟合优度可。见表 2。
表2
AS 患者 HDL-C 水平的多重线性回归分析
3 讨论
AS 是以骶髂关节和脊柱骨突关节等慢性炎性改变为主的全身性疾病。随着病情的进展，AS 可累及全身多个系统，心脏是经常被侵犯的重要脏器之一。有研究报道，AS 累及的心脏病变可能是 AS 疾病的重要死亡原因之一[4]。对于多数风湿免疫疾病而言，心脏病变的原因不仅在于其自身伴随的非经典心血管疾病危险因素，也在于一些传统的心血管疾病危险因素[8]。其中，血脂相关性心血管剩余风险近年来受到广泛重视[9]，越来越多的研究显示，诸如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎患者均存在这种以 TG 水平升高、HDL-C 水平降低为特征的心血管剩余风险[10-11]。本研究结果与之前的结果类似，AS 患者血脂异常并不罕见，常以 TG 升高、HDL-C 降低为特征，且炎症与之相关。这种剩余风险提示 AS 患者中动脉粥样硬化及相关心血管疾病发生风险高。
目前，国内外对于 AS 血脂谱研究的相关试验较少。Mathieu 等[4]在 2011 年进行了一项系统评价，研究共纳入了 15 项病例对照研究，结果发现 AS 患者血脂存在异常，主要表现为 TG 升高及 HDL-C 下降。这个结果与我们研究的结果大致相同，均类似于系统性红斑狼疮中的“狼疮模式”，即 TG 升高，而 HDL-C 下降[5, 10]。这种模式常与疾病的炎症及疾病活动性有关，多见于未治疗过的系统性红斑狼疮患者。本研究患者在进入研究时均未服用激素等药物，与“狼疮模式”极为相似。此外，在代谢综合征和糖尿病患者中，这种血脂异常的模式也是相当常见的，这也可能提示 AS 有代谢性疾病的某些特征，如现在越来越多的研究认为类风湿关节炎是冠状动脉粥样硬化性心脏病的独立危险因素[12]。
AS 血脂异常的原因目前尚不完全清楚。本研究发现炎症的替代指标 C 反应蛋白与血脂相关。事实上，大量的炎症介质都被证明与血脂息息相关。因为这些炎症分子可作用于脂肪组织、骨骼肌以及肝脏，促进代谢改变，导致血脂异常，在这个过程中，脂蛋白酶也起着重要作用[10-11]。系统性红斑狼疮的相关研究已经发现 C 反应蛋白可以激活单核细胞趋化蛋白，而后者与 TG 水平息息相关[13-14]，同样，C 反应蛋白与 HDL-C 的负相关性已经见于一些以系统性红斑狼疮及类风湿关节炎为研究对象的小型研究[10-11]，但具体机制目前尚不明确。其他的一些因素，如抗脂蛋白酶抗体、甲状腺功能状态、脂肪细胞因子及抗着丝点抗体等也可能与 AS 的血脂异常相关[10, 15]。
高 TG 和低 HDL-C 为主的致动脉粥样硬化性血脂异常是心血管剩余风险的重要因素。从以一般人群为研究对象的大型随机对照试验来看，治疗性生活方式的改变是必须的，他汀类、贝特类药物的单用或者合用是比较合理的选择。值得提出的是，一些研究也认为他汀类药物对风湿性疾病的治疗不但有降血脂作用，还存在抗炎等类效应，可明显改善生活质量[16]，但是他汀治疗 AS 的血脂异常目前并无可靠证据。利用生物制剂治疗 AS 的血脂异常取得了一些成绩，但是，长期的效果及安全性仍然有待于进一步的研究[17]。
本研究也存在一定缺陷。首先，本研究属于回顾性研究，难以对炎症指标和血脂指标进行动态性观察，尚需进一步的前瞻性研究证实；其次，由于各种数据的缺失以及入院患者较少，纳入的患者并非研究期间所有的患者，使得研究的样本量偏少。
总之，AS 的血脂异常相当常见，并以高 TG、低 HDL-C 为特征，类似“狼疮模式”，且与疾病的炎症状态相关。认识 AS 的血脂异常，对于评估 AS 的心血管状态、围手术期准备外科手术至关重要。
强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种结缔组织疾病，主要侵犯骶髂关节、脊柱关节、椎旁软组织以及外周关节，导致脊柱畸形和关节强直时需手术治疗[1]。AS 常伴发关节外表现，累及肺、耳、神经系统以及眼部，严重者可引起心脏病变，如冠状动脉粥样硬化性心脏病、心律失常、充血性心力衰竭，甚至急性冠状动脉事件的发生[2-4]。研究显示 AS 患者病死及致残最主要的原因可能是心源性死亡[4]。血脂剩余风险与心血管疾病密切相关，主要表现为高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平降低和三酰甘油（triacylglycerol，TG）水平升高。在其他的一些骨关节疾病中，这种心血管疾病的“剩余风险”可能是促使疾病动脉粥样硬化加速发生、发展，导致心血管事件增加的重要原因[5]。但在国内，关于 AS 血脂谱特征的相关报道很少，且尚未见相关影响因素的研究。AS 是否存在类似的心血管疾病的“剩余风险”，目前尚不得而知。我们就 AS 血脂谱方面进行了一项病例对照研究，旨在探讨 AS 的血脂谱特征以及相关影响因素。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性纳入成飞医院骨科 2005 年 1 月—2015 年 1 月 10 年间收住院的 AS 患者 134 例，经查阅病历，数据缺失、不完整病例共 74 例，最终纳入 60 例。诊断标准：2012 年中华医学会骨科分会提出的《强直性脊柱炎的诊断与治疗骨科专家共识》[1]，该共识诊断标准与 2014 年国际脊柱关节炎评估协会制订的 AS 诊断标准相同[6]。纳入标准：① 入院前至少 3 个月未接受调脂药物、糖皮质激素及抗风湿类药物的治疗；② 无任何心血管疾病病史，也未曾服用任何心血管疾病相关药物。排除标准：罹患高血压、肾脏疾病、糖尿病、甲状腺功能异常、阻塞性肝脏疾病）、其他自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、系统性硬化病、特发性炎症性肌病及混合结缔组织疾病）的患者。
选择 2005 年 1 月—2015 年 1 月 10 年间同期入院进行体检的 60 名健康人作为对照组，要求对照组年龄与 AS 组年龄相差在 5 岁以内，性别均衡配对，且均为汉族。排除体检时发现罹患心脑疾病、结缔组织疾病、使用降脂药物或者可能存在恶性肿瘤者。
1.2 研究方法
1.2.1 收集一般资料 从病历资料中回顾性提取两组研究对象一般资料，如性别、年龄、体质量、身高、吸烟情况、饮酒情况等。体质量指数（body mass index，BMI）的计算依据体质量/身高2。
1.2.2 收集实验室检查结果 从病历资料中回顾性提取两组研究对象实验室检查结果，主要指标包括 TG、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、HDL-C 及 C 反应蛋白。非高密度脂蛋白胆固醇（non-low-density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C）=TC–HDL-C，极低密度脂蛋白胆固醇（very low-density lipoprotein cholesterol，VLDL-C）=TG/5。同时计算 VLDL-C/LDL-C 比值、TC/HDL-C 比值及 LDL-C/HDL-C[7]。血脂异常定义为以下任意一项：TC>5.7 mmol/L，TG>1.83 mmol/L，LDL-C>4.0 mmol/L，HDL-C<0.9 mmol/L。C 反应蛋白>10 mg/L 即为 C 反应蛋白阳性。
1.3 统计学方法
数据统计由 SPSS 16.0 软件执行。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析；计数资料以百分率表示，组间比较采用 χ2 检验或 Fisher 确切概率法计算。血脂相关指标与 C 反应蛋白的相关关系采用 Spearman 相关分析，运用多重线性回归计算 HDL-C 与 C 反应蛋白的回归关系。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 基线特征
共纳入 AS 患者 60 例及健康对照人群 60 例。两组均为男 42 例，女 18 例；民族均为汉族；年龄分别为（42.85±12.48）、（41.71±11.71）岁，差异无统计学意义（F=0.266，P=0.607）。
2.2 AS 患者与对照组血脂及 C 反应蛋白的比较
在 AS 组中，TG 升高、TC 升高、LDL-C 升高及 HDL-C 下降比率依次为 46.7%（28/60）、5.0%（3/60）、0.0%（0/60）以及 50.0%（30/60），而 C 反应蛋白阳性率则为 60.0%（36/60）。与对照组相比，AS 患者 TG、VLDL-C、VLDL-C/LDL-C 比值、TC/HDL-C 比值及 LDL-C/HDL-C 比值偏高，TC、LDL-C 及 HDL-C 偏低，差异均有统计学意义（P<0.05）；而两组 non-HDL-C 比值差异无统计学意义（P=0.236）。见表 1。
表1
AS 组与对照组的血脂特征及 C 反应蛋白比较（n=60，
）
2.3 AS 患者血脂与炎症相关指标的 Spearman 相关分析
AS 患者 HDL-C 与 C 反应蛋白呈负相关（rs=–0.359，P=0.005），其他血脂相关指标与 C 反应蛋白的相关性均无统计学意义（P>0.05）。
2.4 AS 患者 HDL-C 水平的多重线性回归分析
考虑性别、年龄、吸烟、饮酒以及 BMI 等可能与 C 反应蛋白以及血脂相关，因此，我们将以上因素带入模型。纠正性别、年龄、吸烟、饮酒以及 BMI 后，仅 C 反应蛋白水平与 HDL-C 水平相关（P=0.019），该线性回归方程模型中 R2=0.321，P=0.003，表明模型拟合优度可。见表 2。
表2
AS 患者 HDL-C 水平的多重线性回归分析
3 讨论
AS 是以骶髂关节和脊柱骨突关节等慢性炎性改变为主的全身性疾病。随着病情的进展，AS 可累及全身多个系统，心脏是经常被侵犯的重要脏器之一。有研究报道，AS 累及的心脏病变可能是 AS 疾病的重要死亡原因之一[4]。对于多数风湿免疫疾病而言，心脏病变的原因不仅在于其自身伴随的非经典心血管疾病危险因素，也在于一些传统的心血管疾病危险因素[8]。其中，血脂相关性心血管剩余风险近年来受到广泛重视[9]，越来越多的研究显示，诸如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎患者均存在这种以 TG 水平升高、HDL-C 水平降低为特征的心血管剩余风险[10-11]。本研究结果与之前的结果类似，AS 患者血脂异常并不罕见，常以 TG 升高、HDL-C 降低为特征，且炎症与之相关。这种剩余风险提示 AS 患者中动脉粥样硬化及相关心血管疾病发生风险高。
目前，国内外对于 AS 血脂谱研究的相关试验较少。Mathieu 等[4]在 2011 年进行了一项系统评价，研究共纳入了 15 项病例对照研究，结果发现 AS 患者血脂存在异常，主要表现为 TG 升高及 HDL-C 下降。这个结果与我们研究的结果大致相同，均类似于系统性红斑狼疮中的“狼疮模式”，即 TG 升高，而 HDL-C 下降[5, 10]。这种模式常与疾病的炎症及疾病活动性有关，多见于未治疗过的系统性红斑狼疮患者。本研究患者在进入研究时均未服用激素等药物，与“狼疮模式”极为相似。此外，在代谢综合征和糖尿病患者中，这种血脂异常的模式也是相当常见的，这也可能提示 AS 有代谢性疾病的某些特征，如现在越来越多的研究认为类风湿关节炎是冠状动脉粥样硬化性心脏病的独立危险因素[12]。
AS 血脂异常的原因目前尚不完全清楚。本研究发现炎症的替代指标 C 反应蛋白与血脂相关。事实上，大量的炎症介质都被证明与血脂息息相关。因为这些炎症分子可作用于脂肪组织、骨骼肌以及肝脏，促进代谢改变，导致血脂异常，在这个过程中，脂蛋白酶也起着重要作用[10-11]。系统性红斑狼疮的相关研究已经发现 C 反应蛋白可以激活单核细胞趋化蛋白，而后者与 TG 水平息息相关[13-14]，同样，C 反应蛋白与 HDL-C 的负相关性已经见于一些以系统性红斑狼疮及类风湿关节炎为研究对象的小型研究[10-11]，但具体机制目前尚不明确。其他的一些因素，如抗脂蛋白酶抗体、甲状腺功能状态、脂肪细胞因子及抗着丝点抗体等也可能与 AS 的血脂异常相关[10, 15]。
高 TG 和低 HDL-C 为主的致动脉粥样硬化性血脂异常是心血管剩余风险的重要因素。从以一般人群为研究对象的大型随机对照试验来看，治疗性生活方式的改变是必须的，他汀类、贝特类药物的单用或者合用是比较合理的选择。值得提出的是，一些研究也认为他汀类药物对风湿性疾病的治疗不但有降血脂作用，还存在抗炎等类效应，可明显改善生活质量[16]，但是他汀治疗 AS 的血脂异常目前并无可靠证据。利用生物制剂治疗 AS 的血脂异常取得了一些成绩，但是，长期的效果及安全性仍然有待于进一步的研究[17]。
本研究也存在一定缺陷。首先，本研究属于回顾性研究，难以对炎症指标和血脂指标进行动态性观察，尚需进一步的前瞻性研究证实；其次，由于各种数据的缺失以及入院患者较少，纳入的患者并非研究期间所有的患者，使得研究的样本量偏少。
总之，AS 的血脂异常相当常见，并以高 TG、低 HDL-C 为特征，类似“狼疮模式”，且与疾病的炎症状态相关。认识 AS 的血脂异常，对于评估 AS 的心血管状态、围手术期准备外科手术至关重要。
