引用本文： 万晓丽, 任王静, 廖芸, 唐琦, 彭迎春. ⅠB2～ⅡB 期宫颈癌新辅助化学疗法的疗效及安全性分析 . 华西医学, 2017, 32(10): 1533-1538. doi: 10.7507/1002-0179.201611069 复制
宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤，全球每年约有 50 万宫颈癌新发病例，约 30 万人死于宫颈癌[1]。在所有宫颈癌患者中，约 80% 来自发展中国家[2]。宫颈癌传统的治疗模式为放射治疗（放疗）或手术，放疗适用于各种期别的宫颈癌，但器官损伤难以逆转，让许多患者尤其是年轻患者难以接受[3]；而手术主要适用于早期患者。近年来虽然宫颈癌筛查水平明显提高，但仍有许多患者发现时即为局部晚期宫颈癌[4]。局部晚期宫颈癌患者为具有不良预后的高危患者，传统治疗效果不理想，长期存活率不到 40%[5]。近年来部分学者对局部晚期宫颈癌采用以铂类药物为基础的联合化学疗法（化疗），暨新辅助化疗的治疗策略，以缩小肿瘤体积和转移范围，降低临床分期，使原本不宜手术的患者重新获得手术机会，从而为保留卵巢或阴道等器官功能提供可能。本研究选取我院 2012 年 6 月—2014 年 12 月收治的 66 例ⅠB2～ⅡB 期宫颈癌患者，在局部治疗（手术或放疗）前予以顺铂/卡铂+紫杉醇/多西他赛方案（PT 方案）化疗，以观察评估新辅助化疗在局部晚期宫颈癌治疗中的疗效及安全性。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择 2012 年 6 月—2014 年 12 月我院收治的经临床病理确诊为ⅠB2～ⅡB 期宫颈癌患者 66 例。年龄 34～68 岁，平均（50.87±10.68）岁；按国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期，ⅠB2 期 26 例，ⅡA2 期 23 例，ⅡB 期 17 例；病理类型：鳞状细胞癌（鳞癌）62 例，腺癌 3 例，腺鳞癌 1 例；细胞分化程度：高分化 10 例，中分化 22 例，低分化 34 例。所有患者均无绝对化疗、手术禁忌，治疗前均签署相关知情同意书。
1.2 治疗方案
所有患者均以 PT 方案进行新辅助化疗：紫杉醇（商品名：紫素，135～175 mg/m2）/多西他赛（商品名：艾素，75 mg/m2）+顺铂（商品名：诺欣，75～80 mg/m2）/卡铂（商品名：波贝，药时曲线下面积 5～6），采用静脉给药途径进行化疗。每个疗程化疗结束后 2～3 周评价症状缓解、肿瘤消退等情况。评估后将 FIGO 分期降低至ⅡB 期以下、病灶缩小适宜手术的患者进行广泛性子宫切除+盆腔淋巴结清扫+双附件切除术或卵巢移位术。同时对化疗的毒副反应进行观察分析，并对不同分期、不同病理类型、不同分化程度宫颈癌的新辅助化疗效果以及术中情况、术后病理等进行比较。术后补充治疗：根据 2014 年美国国立癌症综合网络宫颈癌治疗指南，将术后临床病理因素分为高危因素：① 宫旁转移，② 淋巴结转移，③ 切缘阳性；中危因素：① 淋巴脉管间隙浸润，② 宫颈深层间质浸润，③ 肿瘤最大径线>4 cm。若术后患者有≥1 个高危或≥2 个中危因素则予以术后辅助放疗±化疗。若 3 个疗程化疗结束后评估疗效仍不满意、不宜手术的患者则建议尽快接受放疗。
1.3 疗效评定标准
1.3.1 症状缓解标准 根据阴道分泌物、阴道流血、肿瘤压迫、疼痛等症状分为 5 级，0 级：完全缓解；1 级：明显缓解；2 级：中度缓解；3 级：轻度缓解；4 级：未缓解或加重[6]。
1.3.2 肿瘤消退标准 完全缓解：肿瘤病灶消失；部分缓解：肿瘤病灶缩小 50% 以上；稳定：肿瘤病灶缩小不足 50% 或增大不超过 25%，且无新的病灶出现；进展：肿瘤病灶增大 25% 以上或出现新病灶[7]。有效定义为完全缓解+部分缓解。
1.3.3 病理组织学标准 按国际妇科病理协会的分类：Ⅰ级为组织学完全缓解；Ⅱ级肉眼未见肿瘤，镜下见肿瘤残留；Ⅲ级肿瘤体积缩小但仍见活跃性癌细胞；Ⅳ级肿瘤癌组织明显浸润，细胞增长活跃，形态与未经化疗者相似或仅见轻度坏死。
1.3.4 化疗毒副反应评定 参照世界卫生组织抗癌药物毒副反应分度标准[8]。
1.4 随访
随访日期截止至 2016 年 6 月 30 日，治疗后 2 年内每 3 个月随访 1 次，第 3～5 年每 6 个月随访 1 次。随访方式采用电话、信访或门诊随访，对患者预后、生存情况等进行随访。
1.5 统计学方法
采用 SPSS 19.0 软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示；计数资料以例数和百分比表示，组间有效率比较采用χ2 检验或 Fisher 确切概率法，组间症状缓解级别比较采用 Kruskal-Wallis 秩和检验。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 新辅助化疗的疗程
66 例患者中，化疗 1 个疗程 11 例，2 个疗程 40 例，3 个疗程 12 例；余 3 例有强烈手术愿望，3 个疗程后评估病灶稍缩小，但手术仍困难，建议放疗，但患者坚决要求继续化疗，其中 2 例化疗 4 个疗程后评估仍不宜手术，最终接受放疗，另 1 例坚持 6 个疗程化疗后行手术治疗。
2.2 新辅助化疗后临床症状缓解情况
临床症状完全缓解率为 54.5%（36/66），明显缓解率为 34.8%（23/66），中度缓解率为 6.1%（4/66），轻度缓解率为 3.0%（2/66），未缓解为 1.5% （1/66）。不同期别宫颈癌新辅助化疗后症状缓解情况差异无统计学意义（χ2=5.885，P=0.053）。见表 1。
表1
不同期别宫颈癌新辅助化疗后症状缓解情况 [例（%）]
2.3 新辅助化疗后肿瘤病灶缩小情况
肿瘤病灶消退：完全缓解率为 10.6%，部分缓解率为 59.1%，总有效率为 69.7%。其中ⅠB2 期、ⅡA2 期、ⅡB 期的总有效率分别为 76.9%、73.9%、52.9%，不同期别宫颈癌新辅助化疗的总有效率差异无统计学意义（χ2=3.096，P=0.213）。见表 2。
表2
不同期别宫颈癌新辅助化疗后肿瘤消退情况
2.4 不同病理类型及分化程度的宫颈癌患者新辅助化疗的有效性分析
宫颈鳞癌患者新辅助化疗的有效率高于其他类型的宫颈癌（P=0.007），见表 3；高、中分化宫颈癌患者新辅助化疗的有效率高于低分化宫颈癌患者，差异有统计学意义（χ2=6.337，P=0.012），见表 4。
表3
不同病理类型的宫颈癌新辅助化疗效果
表4
不同细胞分化程度的宫颈癌新辅助化疗效果
2.5 新辅助化疗相关不良反应
不良反应主要为骨髓抑制、消化道反应、脱发、神经毒性、关节肌肉酸痛等。骨髓抑制为最常见的不良反应，其发生率达 59.1%（39/66），其中 3～4 度骨髓抑制发生率为 13.6%（9/66）；症状较轻者不需要特殊处理多能自行恢复，较重者用粒细胞集落刺激因子等对症治疗后多能有效缓解。其次为消化道反应，发生率为 33.3% （22/66），经预防性使用止吐药物及对症治疗，症状多较轻。神经毒性、关节肌肉酸痛症状一般较轻，患者多可耐受，不需特殊处理。66 例患者中，出现紫杉醇过敏反应 1 例，3 度肝功能损害（主要表现为转氨酶明显升高）1 例，放弃治疗 1 例，此 3 例患者未继续化疗疗程；另 63 例均顺利完成全部新辅助化疗疗程，无化疗相关死亡病例。
2.6 新辅助化疗后的手术治疗及术后病理情况
新辅助化疗后有 46 例患者顺利进行了广泛子宫切除+盆腔淋巴结清扫术，其中对≤40 岁卵巢无肿瘤转移的鳞癌患者，或>40 岁未出现围绝经期症状并要求保留卵巢的鳞癌患者，予保留一侧或双侧卵巢并行卵巢移位术；对>40 岁出现围绝经期症状、临床晚期或腺癌、腺鳞癌等特殊病理类型的患者，则同时行双附件切除术。
术后病理组织学检查结果显示：ⅡB2、ⅡA2 期患者的宫颈深层间质浸润、脉管癌栓、淋巴结转移、切缘阳性率、宫旁浸润均低于ⅡB 期患者，见表 5。所有患者均未发现卵巢转移。另 1 例坚持 6 个疗程化疗后行手术的患者，术后病理检查提示：子宫颈残面见 CINⅢ级累腺，右髂内淋巴结查见癌转移，其余组织未见肿瘤浸润。
表5
46 例手术治疗患者的术后病理情况 [例（%）]
2.7 生存情况
随访期间，66 例患者中，失访 2 例，复发 7 例，死亡 3 例；其中新辅助化疗后手术组中，复发 4 例，死亡 2 例。
3 讨论
近年来，随着宫颈癌发病的年轻化、腺癌比例的增加[9]，以及患者对治疗后生活质量要求的提高，单纯手术或放疗均已无法达到满意的治疗效果，因此对宫颈癌的治疗提出了新的更高的要求。以前的观点普遍认为，宫颈癌是一类对化疗不敏感的肿瘤，只有在手术或放疗等失败后才考虑使用；但随着抗癌药物的发展，特别是铂类和紫杉醇类药物的相继问世，化疗已逐渐成为宫颈癌的重要辅助治疗手段[10]。新辅助化疗指在局部治疗（手术或放疗）前给予全身化疗，也称为早期化疗。目前对宫颈癌施行新辅助化疗的理论依据主要包括以下几点：① 在放疗或手术前，病灶局部的血管床保持完好，更利于化疗药物到达肿瘤部位，提高药物利用度[10-11]；② 新辅助化疗可以改善临床症状，缩小肿瘤体积，提高手术切除率，还可能减少术中肿瘤播散的机会[10-13] ；③ 可以减少肿瘤病灶中的乏氧细胞比率，增加放疗敏感性，另外某些化疗方案（特别是以铂类、紫杉醇类药物为基础的化疗方案）可作为放疗的增敏剂[10, 13]；④ 有助于消灭微转移病灶，减少复发或转移的机会[13]；⑤ 通过新辅助化疗可评价肿瘤对化疗的反应，为患者的后期治疗及预后判定提供参考[10, 14]。
本研究 66 例患者均采用 PT 方案（顺铂/卡铂+紫杉醇/多西他赛）进行新辅助化疗。顺铂/卡铂属于细胞周期非特异性抗肿瘤药，可与 DNA 双链上的核碱成交叉联结，进而抑制 DNA 和 RNA 的合成，抑制细胞有丝分裂，起到杀灭肿瘤细胞的作用。紫杉醇/多西他赛通过诱导和促进微管蛋白聚合，抑制纺锤体和纺锤丝的形成，抑制细胞有丝分裂，从而阻止肿瘤细胞的增殖；另外它还有调节机体免疫功能作用。化疗后临床症状完全缓解 54.5%，明显缓解 34.8%，中度缓解 6.1%。在肿瘤病灶消退情况方面完全缓解 10.6%，部分缓解 59.1%，总有效率 69.7%。而 Yang 等[15]也对 115 例接受新辅助化疗的ⅠB2 ～ⅡB 期的宫颈癌患者进行了回顾性研究，结果显示有效率为 71.3% （82/115），且 15.7% 的患者肿瘤病灶完全消失。有研究也指出宫颈癌新辅助化疗的有效率约为 67.8%～70.0%，新辅助化疗可以缓解患者出血、疼痛等症状[12]。提示术前新辅助化疗可以改善患者的症状，增强患者治疗信心，使多数局部晚期宫颈癌患者的局部肿瘤缩小、宫旁浸润情况改善，使其分期下降至可以手术的级别，为不能手术的患者创造手术机会，减少术后补充放化疗的概率，为年轻患者保留阴道、卵巢等器官功能提供可能[16]。特别是在放疗设备技术相对落后或不足的国家和地区，新辅助化疗+根治性手术可作为宫颈癌的一种有效的替代治疗手段[12, 15, 17]。
本研究中各期别患者新辅助化疗后肿瘤病灶消退的有效率分别为：ⅠB2 期 76.9%，ⅡA2 期 73.9%，ⅡB 期 52.9%，组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。另外，各临床期别患者化疗后症状缓解差异亦无统计学意义（P>0.05）。Rydzewska 等[18]将 6 个比较新辅助化疗+手术和单独手术的随机对照研究进行分析，结果显示不同期别新辅助化疗的效果无显著差异，提示宫颈癌新辅助化疗的疗效与临床期别无直接关系。
不同分化程度、不同病理类型的宫颈癌细胞对化疗的敏感性是否一致目前尚不十分明确。王毅军等[19]报道高中分化宫颈癌患者（52 例）新辅助化疗的有效率为 88.46%，而低分化者（23 例）化疗有效率为 56.52%，两组比较差异有统计学意义。Yang 等[15]指出分化好的宫颈癌对新辅助化疗反应更加敏感。曲思娆等[20]也认为高中分化的肿瘤，细胞分裂慢，处于 DNA 合成期细胞较多，因此对化疗敏感。本研究结果显示高中分化宫颈癌患者化疗的有效性高于低分化者，提示高中分化宫颈癌对化疗可能较低分化者敏感。但由于样本例数有限，以上结论尚需进一步扩大样本量进行研究证实。
另外，最近一篇 Meta 分析显示宫颈鳞癌新辅助化疗有效率高于其他类型宫颈癌[21]。Mabuchi 等[22]也报道不管是近期疗效还是长期预后，新辅助化疗在宫颈鳞癌中的作用均要优于其他类型宫颈癌。本研究结果也显示鳞癌患者新辅助化疗的有效性高于其他病理类型的宫颈癌患者。但 Takekida 等[23]报道采用卡铂+多西他赛方案进行静脉新辅助化疗，鳞癌和非鳞癌的化疗有效率无明显差异（69. 7% vs. 68. 9%）。宫颈鳞癌对新辅助化疗的反应是否较其他病理类型宫颈癌更为敏感，目前研究得出的结论不尽相同。因此宫颈癌新辅助化疗的有效性主要受哪些因素影响，以及哪些指标能更早期有效的预测和判断宫颈癌新辅助化疗的效果，尚需临床进一步探索研究。
本研究中 66 例患者采用 PT 方案静脉滴注化疗，给药途径简便易行，损伤小，患者易于接受；最常见的不良反应为骨髓抑制（59.1%）和消化道反应（33.3%）；化疗不良反应经积极预防及对症治疗，均可耐受或较满意缓解，无化疗相关死亡，Yang 等[15]研究也得出类似结论。Moore[24]也认为以顺铂为基础的新辅助化疗的毒性是可以接受的。
但值得注意的是，并不是所有的患者通过化疗都会获得手术的机会。本研究中患者化疗后手术率为 69.7%（46/66），其中有 1 例坚持 6 个疗程化疗后才行手术，手术较困难，术后病理检查提示虽然子宫颈残面仅见 CINⅢ级累腺，但右髂内淋巴结查见癌转移；另外未行手术的患者中有 2 例坚持化疗 4 个疗程后评估仍不宜手术，最终接受放疗。Porzio 等[25]对 ⅠB2～ⅡA 期的宫颈癌患者行新辅助化疗，结果 70%（14/20）患者临床有效进行了手术，建议如果新辅助化疗效果不好则尽快开始放疗。于月成等[26]也指出新辅助化疗所取得的效果都是短暂的，应争取在最有利时机完成手术，否则可能会造成选择性耐药肿瘤株生长，反而延误治疗。另外 Zanetta 等[27]研究报道 90% 对新辅助化疗有反应的宫颈癌患者，3 个疗程的化疗能使肿瘤明显缩小，其中超过 50% 可完全缓解，而以后的疗程并未明显提高反应率，却加重不良反应。因此，宫颈癌新辅助化疗一般推荐不超过 3 个疗程；化疗疗程过多过长，可能延误治疗，导致耐药肿瘤株生长，也可能使局部组织机化，手术分离困难，增加手术的难度和风险。对于化疗效果不理想，化疗结束后仍不能达到手术要求的患者，建议尽快放疗。以铂类、紫杉醇为基础的化疗方案可作为放疗增敏剂，减少肿瘤组织中乏氧细胞的比例，增加放疗敏感性[10, 13]。Moore[24]对于ⅠB2 期宫颈癌患者的治疗研究也认为新辅助化疗可以明显缩小肿瘤体积，使放疗和手术更加有效和可行。
综上所述，新辅助化疗对局部晚期宫颈癌具有较好的疗效，可缩小肿瘤体积，提高手术切除率及疗效，为无法手术的患者创造手术条件，为年轻患者保留阴道、卵巢等器官功能提供可能，是治疗该类疾病的一种安全有效的辅助治疗手段。但临床上也不宜一味地追求新辅助化疗的效果，作为一种辅助手段，新辅助化疗仅为宫颈癌综合治疗措施中的一部分，并不能使所有宫颈癌患者受益，不能代替手术及放疗。因本研究样本例数较少，随访时间短，新辅助化疗的远期疗效，以及其与肿瘤分化程度和病理类型的关系还需进一步探讨。另外，能更早期有效地预测和判定宫颈癌新辅助化疗效果的指标以及更安全有效的宫颈癌新辅助化疗方案仍需临床进一步研究探讨。
宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤，全球每年约有 50 万宫颈癌新发病例，约 30 万人死于宫颈癌[1]。在所有宫颈癌患者中，约 80% 来自发展中国家[2]。宫颈癌传统的治疗模式为放射治疗（放疗）或手术，放疗适用于各种期别的宫颈癌，但器官损伤难以逆转，让许多患者尤其是年轻患者难以接受[3]；而手术主要适用于早期患者。近年来虽然宫颈癌筛查水平明显提高，但仍有许多患者发现时即为局部晚期宫颈癌[4]。局部晚期宫颈癌患者为具有不良预后的高危患者，传统治疗效果不理想，长期存活率不到 40%[5]。近年来部分学者对局部晚期宫颈癌采用以铂类药物为基础的联合化学疗法（化疗），暨新辅助化疗的治疗策略，以缩小肿瘤体积和转移范围，降低临床分期，使原本不宜手术的患者重新获得手术机会，从而为保留卵巢或阴道等器官功能提供可能。本研究选取我院 2012 年 6 月—2014 年 12 月收治的 66 例ⅠB2～ⅡB 期宫颈癌患者，在局部治疗（手术或放疗）前予以顺铂/卡铂+紫杉醇/多西他赛方案（PT 方案）化疗，以观察评估新辅助化疗在局部晚期宫颈癌治疗中的疗效及安全性。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择 2012 年 6 月—2014 年 12 月我院收治的经临床病理确诊为ⅠB2～ⅡB 期宫颈癌患者 66 例。年龄 34～68 岁，平均（50.87±10.68）岁；按国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期，ⅠB2 期 26 例，ⅡA2 期 23 例，ⅡB 期 17 例；病理类型：鳞状细胞癌（鳞癌）62 例，腺癌 3 例，腺鳞癌 1 例；细胞分化程度：高分化 10 例，中分化 22 例，低分化 34 例。所有患者均无绝对化疗、手术禁忌，治疗前均签署相关知情同意书。
1.2 治疗方案
所有患者均以 PT 方案进行新辅助化疗：紫杉醇（商品名：紫素，135～175 mg/m2）/多西他赛（商品名：艾素，75 mg/m2）+顺铂（商品名：诺欣，75～80 mg/m2）/卡铂（商品名：波贝，药时曲线下面积 5～6），采用静脉给药途径进行化疗。每个疗程化疗结束后 2～3 周评价症状缓解、肿瘤消退等情况。评估后将 FIGO 分期降低至ⅡB 期以下、病灶缩小适宜手术的患者进行广泛性子宫切除+盆腔淋巴结清扫+双附件切除术或卵巢移位术。同时对化疗的毒副反应进行观察分析，并对不同分期、不同病理类型、不同分化程度宫颈癌的新辅助化疗效果以及术中情况、术后病理等进行比较。术后补充治疗：根据 2014 年美国国立癌症综合网络宫颈癌治疗指南，将术后临床病理因素分为高危因素：① 宫旁转移，② 淋巴结转移，③ 切缘阳性；中危因素：① 淋巴脉管间隙浸润，② 宫颈深层间质浸润，③ 肿瘤最大径线>4 cm。若术后患者有≥1 个高危或≥2 个中危因素则予以术后辅助放疗±化疗。若 3 个疗程化疗结束后评估疗效仍不满意、不宜手术的患者则建议尽快接受放疗。
1.3 疗效评定标准
1.3.1 症状缓解标准 根据阴道分泌物、阴道流血、肿瘤压迫、疼痛等症状分为 5 级，0 级：完全缓解；1 级：明显缓解；2 级：中度缓解；3 级：轻度缓解；4 级：未缓解或加重[6]。
1.3.2 肿瘤消退标准 完全缓解：肿瘤病灶消失；部分缓解：肿瘤病灶缩小 50% 以上；稳定：肿瘤病灶缩小不足 50% 或增大不超过 25%，且无新的病灶出现；进展：肿瘤病灶增大 25% 以上或出现新病灶[7]。有效定义为完全缓解+部分缓解。
1.3.3 病理组织学标准 按国际妇科病理协会的分类：Ⅰ级为组织学完全缓解；Ⅱ级肉眼未见肿瘤，镜下见肿瘤残留；Ⅲ级肿瘤体积缩小但仍见活跃性癌细胞；Ⅳ级肿瘤癌组织明显浸润，细胞增长活跃，形态与未经化疗者相似或仅见轻度坏死。
1.3.4 化疗毒副反应评定 参照世界卫生组织抗癌药物毒副反应分度标准[8]。
1.4 随访
随访日期截止至 2016 年 6 月 30 日，治疗后 2 年内每 3 个月随访 1 次，第 3～5 年每 6 个月随访 1 次。随访方式采用电话、信访或门诊随访，对患者预后、生存情况等进行随访。
1.5 统计学方法
采用 SPSS 19.0 软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示；计数资料以例数和百分比表示，组间有效率比较采用χ2 检验或 Fisher 确切概率法，组间症状缓解级别比较采用 Kruskal-Wallis 秩和检验。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 新辅助化疗的疗程
66 例患者中，化疗 1 个疗程 11 例，2 个疗程 40 例，3 个疗程 12 例；余 3 例有强烈手术愿望，3 个疗程后评估病灶稍缩小，但手术仍困难，建议放疗，但患者坚决要求继续化疗，其中 2 例化疗 4 个疗程后评估仍不宜手术，最终接受放疗，另 1 例坚持 6 个疗程化疗后行手术治疗。
2.2 新辅助化疗后临床症状缓解情况
临床症状完全缓解率为 54.5%（36/66），明显缓解率为 34.8%（23/66），中度缓解率为 6.1%（4/66），轻度缓解率为 3.0%（2/66），未缓解为 1.5% （1/66）。不同期别宫颈癌新辅助化疗后症状缓解情况差异无统计学意义（χ2=5.885，P=0.053）。见表 1。
表1
不同期别宫颈癌新辅助化疗后症状缓解情况 [例（%）]
2.3 新辅助化疗后肿瘤病灶缩小情况
肿瘤病灶消退：完全缓解率为 10.6%，部分缓解率为 59.1%，总有效率为 69.7%。其中ⅠB2 期、ⅡA2 期、ⅡB 期的总有效率分别为 76.9%、73.9%、52.9%，不同期别宫颈癌新辅助化疗的总有效率差异无统计学意义（χ2=3.096，P=0.213）。见表 2。
表2
不同期别宫颈癌新辅助化疗后肿瘤消退情况
2.4 不同病理类型及分化程度的宫颈癌患者新辅助化疗的有效性分析
宫颈鳞癌患者新辅助化疗的有效率高于其他类型的宫颈癌（P=0.007），见表 3；高、中分化宫颈癌患者新辅助化疗的有效率高于低分化宫颈癌患者，差异有统计学意义（χ2=6.337，P=0.012），见表 4。
表3
不同病理类型的宫颈癌新辅助化疗效果
表4
不同细胞分化程度的宫颈癌新辅助化疗效果
2.5 新辅助化疗相关不良反应
不良反应主要为骨髓抑制、消化道反应、脱发、神经毒性、关节肌肉酸痛等。骨髓抑制为最常见的不良反应，其发生率达 59.1%（39/66），其中 3～4 度骨髓抑制发生率为 13.6%（9/66）；症状较轻者不需要特殊处理多能自行恢复，较重者用粒细胞集落刺激因子等对症治疗后多能有效缓解。其次为消化道反应，发生率为 33.3% （22/66），经预防性使用止吐药物及对症治疗，症状多较轻。神经毒性、关节肌肉酸痛症状一般较轻，患者多可耐受，不需特殊处理。66 例患者中，出现紫杉醇过敏反应 1 例，3 度肝功能损害（主要表现为转氨酶明显升高）1 例，放弃治疗 1 例，此 3 例患者未继续化疗疗程；另 63 例均顺利完成全部新辅助化疗疗程，无化疗相关死亡病例。
2.6 新辅助化疗后的手术治疗及术后病理情况
新辅助化疗后有 46 例患者顺利进行了广泛子宫切除+盆腔淋巴结清扫术，其中对≤40 岁卵巢无肿瘤转移的鳞癌患者，或>40 岁未出现围绝经期症状并要求保留卵巢的鳞癌患者，予保留一侧或双侧卵巢并行卵巢移位术；对>40 岁出现围绝经期症状、临床晚期或腺癌、腺鳞癌等特殊病理类型的患者，则同时行双附件切除术。
术后病理组织学检查结果显示：ⅡB2、ⅡA2 期患者的宫颈深层间质浸润、脉管癌栓、淋巴结转移、切缘阳性率、宫旁浸润均低于ⅡB 期患者，见表 5。所有患者均未发现卵巢转移。另 1 例坚持 6 个疗程化疗后行手术的患者，术后病理检查提示：子宫颈残面见 CINⅢ级累腺，右髂内淋巴结查见癌转移，其余组织未见肿瘤浸润。
表5
46 例手术治疗患者的术后病理情况 [例（%）]
2.7 生存情况
随访期间，66 例患者中，失访 2 例，复发 7 例，死亡 3 例；其中新辅助化疗后手术组中，复发 4 例，死亡 2 例。
3 讨论
近年来，随着宫颈癌发病的年轻化、腺癌比例的增加[9]，以及患者对治疗后生活质量要求的提高，单纯手术或放疗均已无法达到满意的治疗效果，因此对宫颈癌的治疗提出了新的更高的要求。以前的观点普遍认为，宫颈癌是一类对化疗不敏感的肿瘤，只有在手术或放疗等失败后才考虑使用；但随着抗癌药物的发展，特别是铂类和紫杉醇类药物的相继问世，化疗已逐渐成为宫颈癌的重要辅助治疗手段[10]。新辅助化疗指在局部治疗（手术或放疗）前给予全身化疗，也称为早期化疗。目前对宫颈癌施行新辅助化疗的理论依据主要包括以下几点：① 在放疗或手术前，病灶局部的血管床保持完好，更利于化疗药物到达肿瘤部位，提高药物利用度[10-11]；② 新辅助化疗可以改善临床症状，缩小肿瘤体积，提高手术切除率，还可能减少术中肿瘤播散的机会[10-13] ；③ 可以减少肿瘤病灶中的乏氧细胞比率，增加放疗敏感性，另外某些化疗方案（特别是以铂类、紫杉醇类药物为基础的化疗方案）可作为放疗的增敏剂[10, 13]；④ 有助于消灭微转移病灶，减少复发或转移的机会[13]；⑤ 通过新辅助化疗可评价肿瘤对化疗的反应，为患者的后期治疗及预后判定提供参考[10, 14]。
本研究 66 例患者均采用 PT 方案（顺铂/卡铂+紫杉醇/多西他赛）进行新辅助化疗。顺铂/卡铂属于细胞周期非特异性抗肿瘤药，可与 DNA 双链上的核碱成交叉联结，进而抑制 DNA 和 RNA 的合成，抑制细胞有丝分裂，起到杀灭肿瘤细胞的作用。紫杉醇/多西他赛通过诱导和促进微管蛋白聚合，抑制纺锤体和纺锤丝的形成，抑制细胞有丝分裂，从而阻止肿瘤细胞的增殖；另外它还有调节机体免疫功能作用。化疗后临床症状完全缓解 54.5%，明显缓解 34.8%，中度缓解 6.1%。在肿瘤病灶消退情况方面完全缓解 10.6%，部分缓解 59.1%，总有效率 69.7%。而 Yang 等[15]也对 115 例接受新辅助化疗的ⅠB2 ～ⅡB 期的宫颈癌患者进行了回顾性研究，结果显示有效率为 71.3% （82/115），且 15.7% 的患者肿瘤病灶完全消失。有研究也指出宫颈癌新辅助化疗的有效率约为 67.8%～70.0%，新辅助化疗可以缓解患者出血、疼痛等症状[12]。提示术前新辅助化疗可以改善患者的症状，增强患者治疗信心，使多数局部晚期宫颈癌患者的局部肿瘤缩小、宫旁浸润情况改善，使其分期下降至可以手术的级别，为不能手术的患者创造手术机会，减少术后补充放化疗的概率，为年轻患者保留阴道、卵巢等器官功能提供可能[16]。特别是在放疗设备技术相对落后或不足的国家和地区，新辅助化疗+根治性手术可作为宫颈癌的一种有效的替代治疗手段[12, 15, 17]。
本研究中各期别患者新辅助化疗后肿瘤病灶消退的有效率分别为：ⅠB2 期 76.9%，ⅡA2 期 73.9%，ⅡB 期 52.9%，组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。另外，各临床期别患者化疗后症状缓解差异亦无统计学意义（P>0.05）。Rydzewska 等[18]将 6 个比较新辅助化疗+手术和单独手术的随机对照研究进行分析，结果显示不同期别新辅助化疗的效果无显著差异，提示宫颈癌新辅助化疗的疗效与临床期别无直接关系。
不同分化程度、不同病理类型的宫颈癌细胞对化疗的敏感性是否一致目前尚不十分明确。王毅军等[19]报道高中分化宫颈癌患者（52 例）新辅助化疗的有效率为 88.46%，而低分化者（23 例）化疗有效率为 56.52%，两组比较差异有统计学意义。Yang 等[15]指出分化好的宫颈癌对新辅助化疗反应更加敏感。曲思娆等[20]也认为高中分化的肿瘤，细胞分裂慢，处于 DNA 合成期细胞较多，因此对化疗敏感。本研究结果显示高中分化宫颈癌患者化疗的有效性高于低分化者，提示高中分化宫颈癌对化疗可能较低分化者敏感。但由于样本例数有限，以上结论尚需进一步扩大样本量进行研究证实。
另外，最近一篇 Meta 分析显示宫颈鳞癌新辅助化疗有效率高于其他类型宫颈癌[21]。Mabuchi 等[22]也报道不管是近期疗效还是长期预后，新辅助化疗在宫颈鳞癌中的作用均要优于其他类型宫颈癌。本研究结果也显示鳞癌患者新辅助化疗的有效性高于其他病理类型的宫颈癌患者。但 Takekida 等[23]报道采用卡铂+多西他赛方案进行静脉新辅助化疗，鳞癌和非鳞癌的化疗有效率无明显差异（69. 7% vs. 68. 9%）。宫颈鳞癌对新辅助化疗的反应是否较其他病理类型宫颈癌更为敏感，目前研究得出的结论不尽相同。因此宫颈癌新辅助化疗的有效性主要受哪些因素影响，以及哪些指标能更早期有效的预测和判断宫颈癌新辅助化疗的效果，尚需临床进一步探索研究。
本研究中 66 例患者采用 PT 方案静脉滴注化疗，给药途径简便易行，损伤小，患者易于接受；最常见的不良反应为骨髓抑制（59.1%）和消化道反应（33.3%）；化疗不良反应经积极预防及对症治疗，均可耐受或较满意缓解，无化疗相关死亡，Yang 等[15]研究也得出类似结论。Moore[24]也认为以顺铂为基础的新辅助化疗的毒性是可以接受的。
但值得注意的是，并不是所有的患者通过化疗都会获得手术的机会。本研究中患者化疗后手术率为 69.7%（46/66），其中有 1 例坚持 6 个疗程化疗后才行手术，手术较困难，术后病理检查提示虽然子宫颈残面仅见 CINⅢ级累腺，但右髂内淋巴结查见癌转移；另外未行手术的患者中有 2 例坚持化疗 4 个疗程后评估仍不宜手术，最终接受放疗。Porzio 等[25]对 ⅠB2～ⅡA 期的宫颈癌患者行新辅助化疗，结果 70%（14/20）患者临床有效进行了手术，建议如果新辅助化疗效果不好则尽快开始放疗。于月成等[26]也指出新辅助化疗所取得的效果都是短暂的，应争取在最有利时机完成手术，否则可能会造成选择性耐药肿瘤株生长，反而延误治疗。另外 Zanetta 等[27]研究报道 90% 对新辅助化疗有反应的宫颈癌患者，3 个疗程的化疗能使肿瘤明显缩小，其中超过 50% 可完全缓解，而以后的疗程并未明显提高反应率，却加重不良反应。因此，宫颈癌新辅助化疗一般推荐不超过 3 个疗程；化疗疗程过多过长，可能延误治疗，导致耐药肿瘤株生长，也可能使局部组织机化，手术分离困难，增加手术的难度和风险。对于化疗效果不理想，化疗结束后仍不能达到手术要求的患者，建议尽快放疗。以铂类、紫杉醇为基础的化疗方案可作为放疗增敏剂，减少肿瘤组织中乏氧细胞的比例，增加放疗敏感性[10, 13]。Moore[24]对于ⅠB2 期宫颈癌患者的治疗研究也认为新辅助化疗可以明显缩小肿瘤体积，使放疗和手术更加有效和可行。
综上所述，新辅助化疗对局部晚期宫颈癌具有较好的疗效，可缩小肿瘤体积，提高手术切除率及疗效，为无法手术的患者创造手术条件，为年轻患者保留阴道、卵巢等器官功能提供可能，是治疗该类疾病的一种安全有效的辅助治疗手段。但临床上也不宜一味地追求新辅助化疗的效果，作为一种辅助手段，新辅助化疗仅为宫颈癌综合治疗措施中的一部分，并不能使所有宫颈癌患者受益，不能代替手术及放疗。因本研究样本例数较少，随访时间短，新辅助化疗的远期疗效，以及其与肿瘤分化程度和病理类型的关系还需进一步探讨。另外，能更早期有效地预测和判定宫颈癌新辅助化疗效果的指标以及更安全有效的宫颈癌新辅助化疗方案仍需临床进一步研究探讨。
