病例介绍　患者，女，60 岁。因“间断咳嗽、咳痰 15 年，左下肺腺癌术后 3⁺ 个月”于 2016 年 10 月 9 日入院。患者间断咳嗽、咳痰 15 年，偶咳黄痰，无咯血、胸背疼痛等，平日自服药（具体不详），症状可间断减轻。2016 年 7 月患者咳嗽、咳痰加重，胸部 CT 检查示：右肺下叶背段斑块影，慢性炎症可能；右中肺可见团块状稍高密度影，大小约 32 mm×28 mm，炎症可能性大，占位不排除。患者于 2016 年 7 月 6 日在全身麻醉下行“电视胸腔镜下右肺下叶切除术+淋巴结清扫术+胸膜粘连烙断术”，术中冰冻病理检查示：右下肺中分化腺癌，侵及脏层胸膜及支气管壁，未累及支气管断端。术后分别于 2016 年 8 月 20 日和 9 月 13 日给予患者 AP 方案（培美曲塞 700 mg，第 1 天给药，静脉滴注，1 次/d；顺铂 35 mg，第 1～3 天给药，静脉滴注，1 次/d）进行 2 个周期的化学治疗（化疗），于 2016 年 9 月 16 日出院。2016 年 10 月 9 日患者为进一步进行复查并进行下 1 个周期的化疗入住肿瘤科。入院体格检查：体温 36.5℃，脉搏 96 次/min，呼吸 20 次/min，血压 115/65 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；神志清楚，无病容，皮肤巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未扪及肿大；心、肝、脾、肺、肾体格检查未见阴性。患者否认药物过敏史。入院诊断为：“右肺下叶中分化腺癌术后（T2aN0M0 ⅠB 期 EGFR19-Del 突变）”。入院后进行血常规、生物化学、心电图等检查均未见异常，结合胸部 CT 像对疗效进行评价，患者疾病稳定。患者于 10 月 11 日继续接受第 3 个周期 AP 方案化疗（剂量同前），但此次入院后的额部、眼睑周围、手前臂、手掌背部、脚背部、脚趾处皮肤明显变黑，伴色素沉着，沉着处及周围皮肤干燥、粗糙；色素沉着部位皮肤无溃疡、脱屑、疼痛、瘙痒。2016 年 11 月 3 日患者入院行第 4 个周期 AP 方案化疗，色素沉着较前稍有加重，仍无溃疡、脱屑、疼痛、瘙痒等症状。4 个周期化疗结束 1 个月后随访时，其色素沉着基本消退，2 个月后色素沉着已完全消退。

讨论　培美曲塞是一种多靶点的抗叶酸制剂，进入体内细胞后转化为多聚谷氨酸盐，后者通过抑制细胞体内与胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸合成有关的胸腺嘧啶核苷酸合酶、二氢叶酸还原酶以及甘氨酰胺核苷酸甲基转移酶等多种酶，导致细胞 DNA 合成所需的胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸缺乏，使得肿瘤细胞增殖停滞于 S 期，从而抑制肿瘤细胞生长。铂类双药联合方案是晚期非小细胞肺癌的标准一线治疗方案。2008 年，第 1 个前瞻性的 Ⅲ 期临床研究比较了吉西他滨/顺铂（GP 方案）和培美曲塞/顺铂方案（AP 方案）一线治疗晚期非小细胞肺癌，结果表明对于晚期肺腺癌患者，AP 方案疗效和安全性均优于 GP 方案^[1]。

培美曲塞常见的不良反应有骨髓抑制、胃肠道反应和皮肤毒性。皮肤毒性通常表现为散在的炎性皮疹，可分布于身体的不同部位，通常毒性低于 2 度，可伴有瘙痒、疼痛等症状^[2]。此外，培美曲塞的皮肤毒性还可表现为脱发、急性全身发脓疱病、荨麻疹性血管炎、中毒性表皮坏死松解症、眼睑水肿、苔藓样皮炎等^[3]。培美曲塞用药后出现皮肤色素沉着的报道较少见，且其药品说明书中也未提及。据文献报道皮肤色素沉着通常发生于培美曲塞用药 2 个周期左右，也有发生于用药 17 个周期后，且以手掌和脚底最为常见，也可发生于额部、眼睑周围、颧部、颈部、腋下等部位，并在停药后色素沉着可逐渐消退^[4-7]。

本例患者皮肤色素沉着发生于培美曲塞用药 2 个周期后发生了 1 度皮肤色素沉着^[8]，并于停药后逐渐消退。患者既往并无皮肤色素沉着及其他皮肤病史，目前疾病发展也不会导致皮肤色素沉着，且并用的其他药物并不会引起皮肤色素沉着。判断药物不良反应关联性的 5 个条件为：① 用药与不良反应（事件）的出现是否有合理的时间关系？② 反应是否符合该药已知的不良反应类型？③ 停药或减量后，不良反应是否消失或减轻？④ 再次使用可疑药品后是否再次出现同样反应（事件）？⑤ 反应（事件）是否可用并用药的作用、患者病情的发展、其他治疗的影响来解释或判断？该患者符合其中的第 1、2、3、5 条的要求，故皮肤色素沉着系由培美曲塞所致。对于培美曲塞致皮肤色素沉着的发生机制尚不清楚。既往文献报道伊马替尼引起的皮肤色素沉着是由于改变了皮肤 c-Kit 的信号通路，该通路在黑色素形成中发挥着重要作用^[2]。但培美曲塞的作用机制与此无关。可能与培美曲塞对于上皮和内皮细胞的直接毒性使肿瘤增殖停滞于 S 期，从而导致细胞坏死有关。

本病例可提醒临床医生培美曲塞可致皮肤色素沉着的皮肤毒性，一旦出现应及时告知患者该反应可在培美曲塞化疗结束后逐渐消退，以增强患者用药的依从性。

病例介绍　患者，女，60 岁。因“间断咳嗽、咳痰 15 年，左下肺腺癌术后 3⁺ 个月”于 2016 年 10 月 9 日入院。患者间断咳嗽、咳痰 15 年，偶咳黄痰，无咯血、胸背疼痛等，平日自服药（具体不详），症状可间断减轻。2016 年 7 月患者咳嗽、咳痰加重，胸部 CT 检查示：右肺下叶背段斑块影，慢性炎症可能；右中肺可见团块状稍高密度影，大小约 32 mm×28 mm，炎症可能性大，占位不排除。患者于 2016 年 7 月 6 日在全身麻醉下行“电视胸腔镜下右肺下叶切除术+淋巴结清扫术+胸膜粘连烙断术”，术中冰冻病理检查示：右下肺中分化腺癌，侵及脏层胸膜及支气管壁，未累及支气管断端。术后分别于 2016 年 8 月 20 日和 9 月 13 日给予患者 AP 方案（培美曲塞 700 mg，第 1 天给药，静脉滴注，1 次/d；顺铂 35 mg，第 1～3 天给药，静脉滴注，1 次/d）进行 2 个周期的化学治疗（化疗），于 2016 年 9 月 16 日出院。2016 年 10 月 9 日患者为进一步进行复查并进行下 1 个周期的化疗入住肿瘤科。入院体格检查：体温 36.5℃，脉搏 96 次/min，呼吸 20 次/min，血压 115/65 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；神志清楚，无病容，皮肤巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未扪及肿大；心、肝、脾、肺、肾体格检查未见阴性。患者否认药物过敏史。入院诊断为：“右肺下叶中分化腺癌术后（T2aN0M0 ⅠB 期 EGFR19-Del 突变）”。入院后进行血常规、生物化学、心电图等检查均未见异常，结合胸部 CT 像对疗效进行评价，患者疾病稳定。患者于 10 月 11 日继续接受第 3 个周期 AP 方案化疗（剂量同前），但此次入院后的额部、眼睑周围、手前臂、手掌背部、脚背部、脚趾处皮肤明显变黑，伴色素沉着，沉着处及周围皮肤干燥、粗糙；色素沉着部位皮肤无溃疡、脱屑、疼痛、瘙痒。2016 年 11 月 3 日患者入院行第 4 个周期 AP 方案化疗，色素沉着较前稍有加重，仍无溃疡、脱屑、疼痛、瘙痒等症状。4 个周期化疗结束 1 个月后随访时，其色素沉着基本消退，2 个月后色素沉着已完全消退。

讨论　培美曲塞是一种多靶点的抗叶酸制剂，进入体内细胞后转化为多聚谷氨酸盐，后者通过抑制细胞体内与胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸合成有关的胸腺嘧啶核苷酸合酶、二氢叶酸还原酶以及甘氨酰胺核苷酸甲基转移酶等多种酶，导致细胞 DNA 合成所需的胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸缺乏，使得肿瘤细胞增殖停滞于 S 期，从而抑制肿瘤细胞生长。铂类双药联合方案是晚期非小细胞肺癌的标准一线治疗方案。2008 年，第 1 个前瞻性的 Ⅲ 期临床研究比较了吉西他滨/顺铂（GP 方案）和培美曲塞/顺铂方案（AP 方案）一线治疗晚期非小细胞肺癌，结果表明对于晚期肺腺癌患者，AP 方案疗效和安全性均优于 GP 方案^[1]。

培美曲塞常见的不良反应有骨髓抑制、胃肠道反应和皮肤毒性。皮肤毒性通常表现为散在的炎性皮疹，可分布于身体的不同部位，通常毒性低于 2 度，可伴有瘙痒、疼痛等症状^[2]。此外，培美曲塞的皮肤毒性还可表现为脱发、急性全身发脓疱病、荨麻疹性血管炎、中毒性表皮坏死松解症、眼睑水肿、苔藓样皮炎等^[3]。培美曲塞用药后出现皮肤色素沉着的报道较少见，且其药品说明书中也未提及。据文献报道皮肤色素沉着通常发生于培美曲塞用药 2 个周期左右，也有发生于用药 17 个周期后，且以手掌和脚底最为常见，也可发生于额部、眼睑周围、颧部、颈部、腋下等部位，并在停药后色素沉着可逐渐消退^[4-7]。

本例患者皮肤色素沉着发生于培美曲塞用药 2 个周期后发生了 1 度皮肤色素沉着^[8]，并于停药后逐渐消退。患者既往并无皮肤色素沉着及其他皮肤病史，目前疾病发展也不会导致皮肤色素沉着，且并用的其他药物并不会引起皮肤色素沉着。判断药物不良反应关联性的 5 个条件为：① 用药与不良反应（事件）的出现是否有合理的时间关系？② 反应是否符合该药已知的不良反应类型？③ 停药或减量后，不良反应是否消失或减轻？④ 再次使用可疑药品后是否再次出现同样反应（事件）？⑤ 反应（事件）是否可用并用药的作用、患者病情的发展、其他治疗的影响来解释或判断？该患者符合其中的第 1、2、3、5 条的要求，故皮肤色素沉着系由培美曲塞所致。对于培美曲塞致皮肤色素沉着的发生机制尚不清楚。既往文献报道伊马替尼引起的皮肤色素沉着是由于改变了皮肤 c-Kit 的信号通路，该通路在黑色素形成中发挥着重要作用^[2]。但培美曲塞的作用机制与此无关。可能与培美曲塞对于上皮和内皮细胞的直接毒性使肿瘤增殖停滞于 S 期，从而导致细胞坏死有关。

本病例可提醒临床医生培美曲塞可致皮肤色素沉着的皮肤毒性，一旦出现应及时告知患者该反应可在培美曲塞化疗结束后逐渐消退，以增强患者用药的依从性。