辅助生殖技术是目前治疗不孕症的主要手段之一。由于辅助生殖技术涉及对卵泡发育、精卵结合、胚胎形成、转运、种植过程的人为干预，自 1978 年首例试管婴儿诞生以来，其安全性，尤其是对子代健康的影响一直受到人们的关注。神经系统疾病是常见的出生缺陷之一。由于神经系统疾病通常影响儿童的精神、情绪、智力、运动、语言等关键能力，且神经系统的损伤往往不可修复，因此婴幼儿一旦罹患神经系统疾病对家庭和社会来说无疑是巨大的打击与负担。该文就辅助生殖技术与几种常见的子代神经系统疾病如智力低下、脑瘫、癫痫的关系进行了综述，并对辅助生殖技术对子代神经系统的安全性进行评价，从而进一步指导临床不孕症的治疗及围产期的母儿监护。
引用本文： 程萌, 陈晗笑, 许佳文, 秦朗. 辅助生殖技术与子代神经系统疾病的相关性研究回顾. 华西医学, 2017, 32(5): 679-683. doi: 10.7507/1002-0179.201703192 复制
自 1978 年世界首例试管婴儿在英国诞生以来，辅助生殖技术已为数百万不孕症妇女解决了生育问题。随着科技的发展与进步，辅助生殖技术也主要经历体外受精（in vitro fertilization，IVF）-胚胎移植、卵胞浆内单精子显微注射（introcytoplasmic sperm injection，ICSI）技术、种植前遗传学诊断（pre-implantation genetics diagnose，PGD）3 代的发展，并衍生出卵子体外成熟，卵子、精子和组织冻融技术，胚胎冻融移植（freezing embryo transfer，FET）技术，卵细胞胞浆置换技术等。由于辅助生殖技术是使用药物以及体外操作对精子、卵子及早期胚胎进行干预，其安全性，尤其是对子代健康的影响一直受到人们的关注。出生缺陷率是衡量一个国家、地区产前保健水平的重要指标。通过目前先进的产前诊断技术，我们可以对胎儿染色体及结构性畸形进行系统排查，同时监控胎儿生长发育的各项指标，进而降低辅助生殖子代的出生缺陷率。尽管如此，现有产前诊断手段在对胎儿非结构异常，如神经系统疾病的诊断方面仍存在不足。有研究认为辅助生殖技术增加神经系统疾病的发生率[1-2]，也有研究认为辅助生殖技术对神经系统疾病的发生没有影响[3-4]。为此，本文就辅助生殖技术与几种常见的子代神经系统疾病如智力低下、脑瘫、癫痫的关系进行综述。
1 辅助生殖技术与智力低下
评估智力的方法是由有经验的医生采用国际或国内通用的智力评估量表进行测评。常用的有：① 中国儿童发展中心标准化婴幼儿智力发育量表。该量表分为智力量表和运动量表 2 个部分，分别测量并获得智力发育指数（mental development index，MDI）及运动发育指数（physical development index，PDI）。MDI 重点评价婴儿的记忆、语言、简单解决问题以及对外界作出反应的能力，PDI 重点评价粗大运动的发展以及运动协调能力和手的精细动作。② 中国科学院首都儿科研究所制定的“0～6 岁儿童神经心理发育量表”又称发育商（developmental quotient，DQ），该发育测试分为5 个部分，即大运动、精细动作、适应能力、语言、社交行为。③ 韦氏智力量表，对测量者进行言语和操作测验，根据相应得分换算成言语智商、操作智商和总智商。韦氏智力量表针对不同年龄阶段及不同国家的特点又有其不同的版本。④ 考夫曼儿童成套评价测验（Kaufman Assessment Battery for Children，K-ABC），包含智力量表和成就量表 2 个部分，分别评估儿童的智力和成就水平，适用年龄为 2.5～12.5 岁的儿童。K-ABC 对智力的界定是个体用继时性加工和同时性加工两种认知加工方式解决问题的过程；K-ABC 对成就的界定是个体在生活和教育过程中获得的事实性知识，具体指常识、语言和算术等学业知识。
由于儿童的智力发育对家庭及社会影响深远，因此无论是国内还是国外都针对不同年龄阶段的辅助生殖子代进行了智力相关的研究。在国内，陈小琴等[5]对广州 266 例通过辅助生殖技术出生的 1～3 岁儿童采用中国儿童发展中心标准化婴幼儿智力发育量表进行智力评估，其中单胎儿童 160 例，双胎儿童 106 例，并与同期出生的自然妊娠单胎儿童 129 例、双胎儿童 84 例作比较；研究发现，IVF/ICSI/FET 过程并不增加儿童智力发育迟缓的风险，且不同的助孕方式对儿童的智力也没有影响。郑思锐[6]对南京 179 例年龄 6 个月～6 岁的儿童进行了研究，其中辅助生殖组 84 例，自然妊娠组 95 例，采用中国科学院首都儿科研究所制定的“0～6 岁儿童神经心理发育量表”进行评估，发现辅助生殖组子代与自然妊娠组子代远期的体格和各项神经精神发育状况指标差异均无统计学意义（P>0.05）；作者进一步进行了单胎和双胎的亚组分析，发现无论是单胎还是双胎辅助生殖子代和自然妊娠子代间的差异均无统计学意义（P>0.05）；但无论是辅助生殖组还是自然妊娠组，其子代在早产、低出生体质量、出生窒息、入住新生儿重症监护病房、发育迟缓的比例中，双胎组均高于单胎组，且差异有统计学意义（P<0.05）。
国外的研究结果则有 2 种不同的意见。有一些研究的结果与国内研究基本相似。Place 等[7]对比利时 66 例 ICSI 子代、52 例辅助生殖子代和 59 例自然妊娠子代进行了研究，这些儿童年龄在 0～5 岁间，且均为足月单胎，结果发现这些儿童在先天畸形、住院治疗比例、运动、精神及智力发育情况方面没有差别，且助孕方式（ICSI 或 IVF）在这些方面也没有差别。Pinborg 等[8]对 1995 年—2000 年之间在丹麦使用辅助生殖技术出生的双胎 3 393 例、单胎 5 130 例及同期自然妊娠的双胎 10 239 例进行比较并随访 2～7 年，结果发现这些儿童在神经系统后遗症如脑瘫、智力低下、精神发育障碍和运动发育障碍等方面均没有差异。Banerjee 等[9]对芬兰 49 例 PGD 儿童与 66 例自然受孕儿童追踪随访 2 年进行比较，发现这两组儿童生长发育、精神、智力发育等方面差异均无统计学意义。Winter 等[10]对 PGD 子代学龄前儿童的智力情况进行了研究，并将其与 ICSI 子代及自然妊娠子代进行比较，研究采用韦氏智力量表进行评估，结果发现总的智力情况 3 组儿童间差异无统计学意义（P=0.647）；若对韦氏智力量表的单项测试进行分析则发现，3 组儿童在言语量及操作量之间也无明显差异；但在运动和平衡能力中，ICSI 子代明显低于自然妊娠子代，而 PGD 子代与 ICSI 子代及自然妊娠子代间没有差别。
还有一些国外的研究认为辅助生殖技术对子代的智力有影响。Goldbeck 等[11]对德国 69 例 5～10 岁的儿童（35 例 ICSI，34 例 IVF）采用 K-ABC 进行了智力研究，结果发现 ICSI 组智力商数（intelligence quotient，IQ）（94.1±13.8）显著低于 IVF 组 （102.0±9.1），差异有统计学意义（P=0.005）。Knoester 等[12]对荷兰 5～8 岁的单胎 ICSI 子代（87 例）与同期出生的单胎 IVF 子代（87 例）及单胎自然妊娠子代（85 例）进行了智力研究，结果显示，ICSI 子代的 IQ（103）显著低于自然妊娠子代 IQ（110），二者 IQ 值均数差的 95% 置信区间（confidence interval，CI）为（2.0，11.6）。
纵观目前的研究，一般认为辅助生殖技术中 IVF 技术对子代智力没有影响，但是对于 ICSI 子代及 PGD 子代，由于研究的数量较少且结论不一致，因此目前还存在一定的争议。
2 辅助生殖技术与脑瘫
脑瘫是指由于胚胎发育、产时及婴儿早期的某些原因造成的非进行性脑损伤所致的综合征，主要表现为中枢性运动障碍，是儿童常见的中枢神经系统疾病，常伴有智力低下、肢体痉挛、癫痫、行为异常、精神障碍及视、听觉、语言障碍等症状。辅助生殖子代脑瘫的发生究竟与辅助生殖技术有无关系，是直接原因还是间接原因，目前尚无定论。
有研究认为辅助生殖技术不增加子代脑瘫的发生率。Bellieni 等[13]和 Pinborg 等[8,14]分别对丹麦辅助生殖子代进行了研究，结果发现辅助生殖与同期自然妊娠的单胎或双胎神经系统后遗症、脑瘫的发生率相似，且不同辅助生殖技术操作如 ICSI 子代和 IVF 子代脑瘫风险相等。Källén 等[15]对瑞典出生的 16 280 例辅助生殖子代（其中 11 283 例为 IVF，4 949 例为 ICSI，其余 48 例未指明助孕方法），从出生到 11 岁间的各种住院原因进行调查，研究者在校正了母亲的年龄、社会地位、吸烟等状况后发现辅助生殖的方式对儿童的各种住院原因如脑瘫、癫痫和感染没有影响。Finnström 等[16]研究也发现在辅助生育技术中，IVF 和 ICSI 对脑瘫的发生率没有影响。
也有研究发现在辅助生殖的子代中，脑瘫的发生率高于自然妊娠子代。Klemetti 等[17]对芬兰 1996 年—1999 年间出生的儿童进行调查，并随访到 2003 年，结果发现，辅助生殖组子代脑瘫的发生率为 3.8‰，自然妊娠组子代脑瘫的发生率为 1.4‰，比值比（odds ratio，OR）为 2.92[95%CI（1.63，5.26）]，且这种现象无论在单胎还是多胎中均存在。
那么究竟是何种原因导致辅助生殖子代脑瘫发生率增加呢？多数研究认为辅助生殖技术导致脑瘫发生率增加与辅助生殖技术中多胎妊娠、减胎术、早产、低出生体质量等因素相关。Strömberg 等[18]对瑞典儿童中心进行康复治疗的儿童进行调查，在这些康复治疗的儿童中，最常见的并发症为脑瘫，辅助生殖组脑瘫的发生率显著高于自然妊娠组，其双胎OR 值为 3.7[95%CI（2.0，6.6）]，单胎OR 值为 2.8[95%CI（1.3，5.8）]，提示多胎、早产以及低出生体重为脑瘫发生的主要原因。D’Souza 等[19]在英国将一群由 IVF 后 3 个新鲜胚胎移植并出生的 278 例儿童（其中 150 例单胎，100 例双胞胎，24 例三胞胎和 4 例四胞胎）与同期自然妊娠并足月分娩的 278 例单胎儿童进行随访并比较，结果发现，辅助生殖组其早产及低出生体质量儿的发生均高于自然妊娠组，尤其以多胎妊娠组明显；辅助生殖组单胎的脑瘫发生率与自然妊娠组相同，而辅助生殖组双胎的脑瘫发生率高于辅助生殖组单胎及自然妊娠组。
尽管如此，但仍有部分研究持不同意见。Ramoğlu 等[20]专门针对 24～36 月龄的多胎妊娠早产婴儿进行了研究，该研究纳入 65 例自然妊娠，60 例辅助生殖孕妇，结果发现在 IVF 组仅 2 例发生肌张力增加，1 例发生脑瘫，与自然妊娠组比较差异无统计学意义。Abdel-Latif 等[21]对澳大利亚入住新生儿重症监护病房的极早早产儿进行研究，发现仅在孕周为 22～26 周早产时，辅助生殖组脑瘫的发生率显著高于自然妊娠组[OR=1.79，95%CI（1.05，3.05），P=0.03]；但对于孕周为 27～28 周早产的婴幼儿，辅助生殖组脑瘫的发生率与自然妊娠组差异无统计学意义[OR=0.81，95%CI（0.37，1.77），P=0.59]。因此，单用早产并不能完全解释辅助生殖组脑瘫发病率升高这一现象。另一项来自澳大利亚的研究报道，在辅助生殖子代中，双胎脑瘫发生率为单胎的 6 倍，三胎脑瘫发生率为单胎的 20 倍；但这一现象在澳大利亚政府出台控制胚胎移植数量，降低多胎妊娠发生率后仍然存在，分析这些患儿的脑瘫原因也不能完全用早产以及低出生体质量来解释，因此该作者推测在辅助生育的过程或者胚胎发育时期的某些因素也可能对脑瘫的发生有影响[22]。
3 辅助生殖技术与癫痫
癫痫是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。由于异常放电的起始部位和传递方式不同，癫痫发作的临床表现复杂多样，可表现为发作性运动、感觉、自主神经、意识及精神障碍。根据癫痫的发病原因分原发与继发两大类。其中原发癫痫主要由遗传导致，而继发癫痫则可能由各种颅脑损伤、发育异常、感染、脑部占位性病变或系统性疾病等导致。本文重点讨论继发性癫痫与辅助生殖技术的关系。
有研究认为癫痫的发生与辅助生殖技术没有关系。Kettner 等[23]报道了在 1995 年—2013 年期间丹麦进行的 Aarhus 生育研究中，共纳入 60 440 个家庭，其中妊娠等待时间（time to pregnancy，TTP）为 0～5 个月者 28 847 个，5～12 个月者 7 359 个，生育力降低（TTP>12 个月）未干预者 3 057 个，生育力降低（TTP>12 个月）接受助孕者 4 480 个，非计划妊娠者 16 697 个，结果发现在这些人群中，子代癫痫的发生率为 0.8%，父母的生育能力降低以及辅助生育技术的使用与癫痫发生没有关系[相对危险度（relative risk，RR）=1.08，95%CI（0.73，1.60）；RR=1.04，95%CI（0.71，1.52）]。Källén 等[15]在瑞典的研究结果也与此类似。
但 Sun 等[24]在丹麦进行的类似研究则与 Kettner 等[23]的结论相反。Sun 等[24]认为生育力降低的女性，其子代有更高的癫痫发生几率，该研究将生育力降低的女性（TTP>12 个月）与 TTP<5 个月的女性所分娩的单胎子代进行比较，结果发现生育力降低的女性子代癫痫的发病率增加 51%[发生率比值（incidence rate ratio，IRR）=1.51，95%CI（1.17，1.94）]；若进一步对生育力降低的孕妇进行亚组分析，则发现使用了辅助生育技术的女性其子代癫痫发病率更高[IRR=1.71，95%CI（1.21，2.42）]；即使是没有使用辅助生育技术自然受孕的生育力降低女性其子代的癫痫发病率仍高于生育力正常孕妇[IRR=1.38，95%CI（1.00，1.89）]。
那么辅助生育究竟是通过哪种途径影响子代癫痫发生的呢？是通过多胎和早产间接导致子代癫痫的发生还是辅助生育技术操作直接导致癫痫发生，目前尚不清楚。Ericson 等[25]对瑞典婴幼儿各种住院原因进行比较分析，结果发现在因癫痫而住院的儿童中，辅助生殖子代多于自然妊娠子代[OR=1.54，95%CI（1.10，2.15]，作者认为导致癫痫发病增加的原因与多胎妊娠和早产有关。但 Klemetti 等[17]的研究结果发现，辅助生殖组子代癫痫发生率为 3.3‰，自然妊娠组子代发生率为 2.5‰[OR=1.33，95%CI（0.76，2.34）]，在单胎中辅助生殖组子代更易罹患癫痫，而双胎中，辅助生殖组与自然妊娠组癫痫的发病率没有差异。
4 结语
神经系统疾病通常影响儿童的精神、情绪、智力、运动、语言等关键能力，由于神经系统的损伤往往不可修复，因此婴幼儿一旦罹患神经系统疾病，其对家庭和社会来说无疑是巨大的打击与负担。对于寻求辅助生殖技术助孕的不孕症家庭而言，既有强烈的生育渴望，同时对子代的健康又特别关注。在满足不孕症家庭生育要求的前提下使子代获得接近自然妊娠的健康程度，一直是生殖医学追求的目标。殷林亮[26]对 72 例辅助生殖受孕胎儿及 201 例自然妊娠胎儿进行中孕期产前超声排畸筛查中发现，辅助生殖技术对胎儿的透明隔腔宽度、小脑横径、小脑延髓池深度及侧脑室径等指标没有影响，因此其推测辅助生殖技术并不影响中枢神经系统发育。在上述针对不同类型神经系统疾病的病例对照研究中，也未发现辅助生殖技术与各种神经系统疾病的直接关系。多数研究认为辅助生殖技术中多胎、早产、低出生体质量、感染、颅内出血等各种并发症的发生率高于自然妊娠组[27]，从而容易导致子代神经系统疾病发生率升高，但这些研究结论并未得到统一认可。因此在今后的研究中，仍需要更多大规模、多中心的病例对照研究探讨神经系统疾病与子代辅助生殖技术的关系，同时也需要辅助生殖技术与围产期保健水平的进一步发展与进步，从而降低辅助生殖子代多胎妊娠、早产的发生率，提高人口质量。
自 1978 年世界首例试管婴儿在英国诞生以来，辅助生殖技术已为数百万不孕症妇女解决了生育问题。随着科技的发展与进步，辅助生殖技术也主要经历体外受精（in vitro fertilization，IVF）-胚胎移植、卵胞浆内单精子显微注射（introcytoplasmic sperm injection，ICSI）技术、种植前遗传学诊断（pre-implantation genetics diagnose，PGD）3 代的发展，并衍生出卵子体外成熟，卵子、精子和组织冻融技术，胚胎冻融移植（freezing embryo transfer，FET）技术，卵细胞胞浆置换技术等。由于辅助生殖技术是使用药物以及体外操作对精子、卵子及早期胚胎进行干预，其安全性，尤其是对子代健康的影响一直受到人们的关注。出生缺陷率是衡量一个国家、地区产前保健水平的重要指标。通过目前先进的产前诊断技术，我们可以对胎儿染色体及结构性畸形进行系统排查，同时监控胎儿生长发育的各项指标，进而降低辅助生殖子代的出生缺陷率。尽管如此，现有产前诊断手段在对胎儿非结构异常，如神经系统疾病的诊断方面仍存在不足。有研究认为辅助生殖技术增加神经系统疾病的发生率[1-2]，也有研究认为辅助生殖技术对神经系统疾病的发生没有影响[3-4]。为此，本文就辅助生殖技术与几种常见的子代神经系统疾病如智力低下、脑瘫、癫痫的关系进行综述。
1 辅助生殖技术与智力低下
评估智力的方法是由有经验的医生采用国际或国内通用的智力评估量表进行测评。常用的有：① 中国儿童发展中心标准化婴幼儿智力发育量表。该量表分为智力量表和运动量表 2 个部分，分别测量并获得智力发育指数（mental development index，MDI）及运动发育指数（physical development index，PDI）。MDI 重点评价婴儿的记忆、语言、简单解决问题以及对外界作出反应的能力，PDI 重点评价粗大运动的发展以及运动协调能力和手的精细动作。② 中国科学院首都儿科研究所制定的“0～6 岁儿童神经心理发育量表”又称发育商（developmental quotient，DQ），该发育测试分为5 个部分，即大运动、精细动作、适应能力、语言、社交行为。③ 韦氏智力量表，对测量者进行言语和操作测验，根据相应得分换算成言语智商、操作智商和总智商。韦氏智力量表针对不同年龄阶段及不同国家的特点又有其不同的版本。④ 考夫曼儿童成套评价测验（Kaufman Assessment Battery for Children，K-ABC），包含智力量表和成就量表 2 个部分，分别评估儿童的智力和成就水平，适用年龄为 2.5～12.5 岁的儿童。K-ABC 对智力的界定是个体用继时性加工和同时性加工两种认知加工方式解决问题的过程；K-ABC 对成就的界定是个体在生活和教育过程中获得的事实性知识，具体指常识、语言和算术等学业知识。
由于儿童的智力发育对家庭及社会影响深远，因此无论是国内还是国外都针对不同年龄阶段的辅助生殖子代进行了智力相关的研究。在国内，陈小琴等[5]对广州 266 例通过辅助生殖技术出生的 1～3 岁儿童采用中国儿童发展中心标准化婴幼儿智力发育量表进行智力评估，其中单胎儿童 160 例，双胎儿童 106 例，并与同期出生的自然妊娠单胎儿童 129 例、双胎儿童 84 例作比较；研究发现，IVF/ICSI/FET 过程并不增加儿童智力发育迟缓的风险，且不同的助孕方式对儿童的智力也没有影响。郑思锐[6]对南京 179 例年龄 6 个月～6 岁的儿童进行了研究，其中辅助生殖组 84 例，自然妊娠组 95 例，采用中国科学院首都儿科研究所制定的“0～6 岁儿童神经心理发育量表”进行评估，发现辅助生殖组子代与自然妊娠组子代远期的体格和各项神经精神发育状况指标差异均无统计学意义（P>0.05）；作者进一步进行了单胎和双胎的亚组分析，发现无论是单胎还是双胎辅助生殖子代和自然妊娠子代间的差异均无统计学意义（P>0.05）；但无论是辅助生殖组还是自然妊娠组，其子代在早产、低出生体质量、出生窒息、入住新生儿重症监护病房、发育迟缓的比例中，双胎组均高于单胎组，且差异有统计学意义（P<0.05）。
国外的研究结果则有 2 种不同的意见。有一些研究的结果与国内研究基本相似。Place 等[7]对比利时 66 例 ICSI 子代、52 例辅助生殖子代和 59 例自然妊娠子代进行了研究，这些儿童年龄在 0～5 岁间，且均为足月单胎，结果发现这些儿童在先天畸形、住院治疗比例、运动、精神及智力发育情况方面没有差别，且助孕方式（ICSI 或 IVF）在这些方面也没有差别。Pinborg 等[8]对 1995 年—2000 年之间在丹麦使用辅助生殖技术出生的双胎 3 393 例、单胎 5 130 例及同期自然妊娠的双胎 10 239 例进行比较并随访 2～7 年，结果发现这些儿童在神经系统后遗症如脑瘫、智力低下、精神发育障碍和运动发育障碍等方面均没有差异。Banerjee 等[9]对芬兰 49 例 PGD 儿童与 66 例自然受孕儿童追踪随访 2 年进行比较，发现这两组儿童生长发育、精神、智力发育等方面差异均无统计学意义。Winter 等[10]对 PGD 子代学龄前儿童的智力情况进行了研究，并将其与 ICSI 子代及自然妊娠子代进行比较，研究采用韦氏智力量表进行评估，结果发现总的智力情况 3 组儿童间差异无统计学意义（P=0.647）；若对韦氏智力量表的单项测试进行分析则发现，3 组儿童在言语量及操作量之间也无明显差异；但在运动和平衡能力中，ICSI 子代明显低于自然妊娠子代，而 PGD 子代与 ICSI 子代及自然妊娠子代间没有差别。
还有一些国外的研究认为辅助生殖技术对子代的智力有影响。Goldbeck 等[11]对德国 69 例 5～10 岁的儿童（35 例 ICSI，34 例 IVF）采用 K-ABC 进行了智力研究，结果发现 ICSI 组智力商数（intelligence quotient，IQ）（94.1±13.8）显著低于 IVF 组 （102.0±9.1），差异有统计学意义（P=0.005）。Knoester 等[12]对荷兰 5～8 岁的单胎 ICSI 子代（87 例）与同期出生的单胎 IVF 子代（87 例）及单胎自然妊娠子代（85 例）进行了智力研究，结果显示，ICSI 子代的 IQ（103）显著低于自然妊娠子代 IQ（110），二者 IQ 值均数差的 95% 置信区间（confidence interval，CI）为（2.0，11.6）。
纵观目前的研究，一般认为辅助生殖技术中 IVF 技术对子代智力没有影响，但是对于 ICSI 子代及 PGD 子代，由于研究的数量较少且结论不一致，因此目前还存在一定的争议。
2 辅助生殖技术与脑瘫
脑瘫是指由于胚胎发育、产时及婴儿早期的某些原因造成的非进行性脑损伤所致的综合征，主要表现为中枢性运动障碍，是儿童常见的中枢神经系统疾病，常伴有智力低下、肢体痉挛、癫痫、行为异常、精神障碍及视、听觉、语言障碍等症状。辅助生殖子代脑瘫的发生究竟与辅助生殖技术有无关系，是直接原因还是间接原因，目前尚无定论。
有研究认为辅助生殖技术不增加子代脑瘫的发生率。Bellieni 等[13]和 Pinborg 等[8,14]分别对丹麦辅助生殖子代进行了研究，结果发现辅助生殖与同期自然妊娠的单胎或双胎神经系统后遗症、脑瘫的发生率相似，且不同辅助生殖技术操作如 ICSI 子代和 IVF 子代脑瘫风险相等。Källén 等[15]对瑞典出生的 16 280 例辅助生殖子代（其中 11 283 例为 IVF，4 949 例为 ICSI，其余 48 例未指明助孕方法），从出生到 11 岁间的各种住院原因进行调查，研究者在校正了母亲的年龄、社会地位、吸烟等状况后发现辅助生殖的方式对儿童的各种住院原因如脑瘫、癫痫和感染没有影响。Finnström 等[16]研究也发现在辅助生育技术中，IVF 和 ICSI 对脑瘫的发生率没有影响。
也有研究发现在辅助生殖的子代中，脑瘫的发生率高于自然妊娠子代。Klemetti 等[17]对芬兰 1996 年—1999 年间出生的儿童进行调查，并随访到 2003 年，结果发现，辅助生殖组子代脑瘫的发生率为 3.8‰，自然妊娠组子代脑瘫的发生率为 1.4‰，比值比（odds ratio，OR）为 2.92[95%CI（1.63，5.26）]，且这种现象无论在单胎还是多胎中均存在。
那么究竟是何种原因导致辅助生殖子代脑瘫发生率增加呢？多数研究认为辅助生殖技术导致脑瘫发生率增加与辅助生殖技术中多胎妊娠、减胎术、早产、低出生体质量等因素相关。Strömberg 等[18]对瑞典儿童中心进行康复治疗的儿童进行调查，在这些康复治疗的儿童中，最常见的并发症为脑瘫，辅助生殖组脑瘫的发生率显著高于自然妊娠组，其双胎OR 值为 3.7[95%CI（2.0，6.6）]，单胎OR 值为 2.8[95%CI（1.3，5.8）]，提示多胎、早产以及低出生体重为脑瘫发生的主要原因。D’Souza 等[19]在英国将一群由 IVF 后 3 个新鲜胚胎移植并出生的 278 例儿童（其中 150 例单胎，100 例双胞胎，24 例三胞胎和 4 例四胞胎）与同期自然妊娠并足月分娩的 278 例单胎儿童进行随访并比较，结果发现，辅助生殖组其早产及低出生体质量儿的发生均高于自然妊娠组，尤其以多胎妊娠组明显；辅助生殖组单胎的脑瘫发生率与自然妊娠组相同，而辅助生殖组双胎的脑瘫发生率高于辅助生殖组单胎及自然妊娠组。
尽管如此，但仍有部分研究持不同意见。Ramoğlu 等[20]专门针对 24～36 月龄的多胎妊娠早产婴儿进行了研究，该研究纳入 65 例自然妊娠，60 例辅助生殖孕妇，结果发现在 IVF 组仅 2 例发生肌张力增加，1 例发生脑瘫，与自然妊娠组比较差异无统计学意义。Abdel-Latif 等[21]对澳大利亚入住新生儿重症监护病房的极早早产儿进行研究，发现仅在孕周为 22～26 周早产时，辅助生殖组脑瘫的发生率显著高于自然妊娠组[OR=1.79，95%CI（1.05，3.05），P=0.03]；但对于孕周为 27～28 周早产的婴幼儿，辅助生殖组脑瘫的发生率与自然妊娠组差异无统计学意义[OR=0.81，95%CI（0.37，1.77），P=0.59]。因此，单用早产并不能完全解释辅助生殖组脑瘫发病率升高这一现象。另一项来自澳大利亚的研究报道，在辅助生殖子代中，双胎脑瘫发生率为单胎的 6 倍，三胎脑瘫发生率为单胎的 20 倍；但这一现象在澳大利亚政府出台控制胚胎移植数量，降低多胎妊娠发生率后仍然存在，分析这些患儿的脑瘫原因也不能完全用早产以及低出生体质量来解释，因此该作者推测在辅助生育的过程或者胚胎发育时期的某些因素也可能对脑瘫的发生有影响[22]。
3 辅助生殖技术与癫痫
癫痫是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。由于异常放电的起始部位和传递方式不同，癫痫发作的临床表现复杂多样，可表现为发作性运动、感觉、自主神经、意识及精神障碍。根据癫痫的发病原因分原发与继发两大类。其中原发癫痫主要由遗传导致，而继发癫痫则可能由各种颅脑损伤、发育异常、感染、脑部占位性病变或系统性疾病等导致。本文重点讨论继发性癫痫与辅助生殖技术的关系。
有研究认为癫痫的发生与辅助生殖技术没有关系。Kettner 等[23]报道了在 1995 年—2013 年期间丹麦进行的 Aarhus 生育研究中，共纳入 60 440 个家庭，其中妊娠等待时间（time to pregnancy，TTP）为 0～5 个月者 28 847 个，5～12 个月者 7 359 个，生育力降低（TTP>12 个月）未干预者 3 057 个，生育力降低（TTP>12 个月）接受助孕者 4 480 个，非计划妊娠者 16 697 个，结果发现在这些人群中，子代癫痫的发生率为 0.8%，父母的生育能力降低以及辅助生育技术的使用与癫痫发生没有关系[相对危险度（relative risk，RR）=1.08，95%CI（0.73，1.60）；RR=1.04，95%CI（0.71，1.52）]。Källén 等[15]在瑞典的研究结果也与此类似。
但 Sun 等[24]在丹麦进行的类似研究则与 Kettner 等[23]的结论相反。Sun 等[24]认为生育力降低的女性，其子代有更高的癫痫发生几率，该研究将生育力降低的女性（TTP>12 个月）与 TTP<5 个月的女性所分娩的单胎子代进行比较，结果发现生育力降低的女性子代癫痫的发病率增加 51%[发生率比值（incidence rate ratio，IRR）=1.51，95%CI（1.17，1.94）]；若进一步对生育力降低的孕妇进行亚组分析，则发现使用了辅助生育技术的女性其子代癫痫发病率更高[IRR=1.71，95%CI（1.21，2.42）]；即使是没有使用辅助生育技术自然受孕的生育力降低女性其子代的癫痫发病率仍高于生育力正常孕妇[IRR=1.38，95%CI（1.00，1.89）]。
那么辅助生育究竟是通过哪种途径影响子代癫痫发生的呢？是通过多胎和早产间接导致子代癫痫的发生还是辅助生育技术操作直接导致癫痫发生，目前尚不清楚。Ericson 等[25]对瑞典婴幼儿各种住院原因进行比较分析，结果发现在因癫痫而住院的儿童中，辅助生殖子代多于自然妊娠子代[OR=1.54，95%CI（1.10，2.15]，作者认为导致癫痫发病增加的原因与多胎妊娠和早产有关。但 Klemetti 等[17]的研究结果发现，辅助生殖组子代癫痫发生率为 3.3‰，自然妊娠组子代发生率为 2.5‰[OR=1.33，95%CI（0.76，2.34）]，在单胎中辅助生殖组子代更易罹患癫痫，而双胎中，辅助生殖组与自然妊娠组癫痫的发病率没有差异。
4 结语
神经系统疾病通常影响儿童的精神、情绪、智力、运动、语言等关键能力，由于神经系统的损伤往往不可修复，因此婴幼儿一旦罹患神经系统疾病，其对家庭和社会来说无疑是巨大的打击与负担。对于寻求辅助生殖技术助孕的不孕症家庭而言，既有强烈的生育渴望，同时对子代的健康又特别关注。在满足不孕症家庭生育要求的前提下使子代获得接近自然妊娠的健康程度，一直是生殖医学追求的目标。殷林亮[26]对 72 例辅助生殖受孕胎儿及 201 例自然妊娠胎儿进行中孕期产前超声排畸筛查中发现，辅助生殖技术对胎儿的透明隔腔宽度、小脑横径、小脑延髓池深度及侧脑室径等指标没有影响，因此其推测辅助生殖技术并不影响中枢神经系统发育。在上述针对不同类型神经系统疾病的病例对照研究中，也未发现辅助生殖技术与各种神经系统疾病的直接关系。多数研究认为辅助生殖技术中多胎、早产、低出生体质量、感染、颅内出血等各种并发症的发生率高于自然妊娠组[27]，从而容易导致子代神经系统疾病发生率升高，但这些研究结论并未得到统一认可。因此在今后的研究中，仍需要更多大规模、多中心的病例对照研究探讨神经系统疾病与子代辅助生殖技术的关系，同时也需要辅助生殖技术与围产期保健水平的进一步发展与进步，从而降低辅助生殖子代多胎妊娠、早产的发生率，提高人口质量。