引用本文： 李强, 陈铌, 刘艳辉, 鞠延. 中枢神经系统胚胎性肿瘤非特指型临床特点和治疗体会. 华西医学, 2018, 33(6): 719-722. doi: 10.7507/1002-0179.201802051 复制
中枢神经系统（central nervous system，CNS）胚胎性肿瘤非特指（not otherwise specified，NOS）型是 2016 年世界卫生组织 CNS 肿瘤分类第四版修订版[1]（以下简称 2016 修订版）中，独立分型的一类神经系统恶性肿瘤，属排除性诊断，多数相当于原先的原始神经外胚层肿瘤（primitive neuroectodermal tumour，PNET）。此类肿瘤发病率很低，临床恶性程度高，除神经外科手术切除以外，还需行辅助放射治疗（放疗）、化学治疗（化疗），临床预后不佳。我们总结四川大学华西医院神经外科经治的 CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型患者的临床资料，并对其临床特点和诊疗进行总结和讨论。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
2014 年 1 月—2016 年 12 月，四川大学华西医院神经外科经治、经病理确诊为幕上 PNET 的患者中，符合世界卫生组织 CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型诊断标准[1]的患者 7 例。
1.2 研究方法
回顾性分析患者的临床资料，包括一般信息、临床表现、病变部位、病理学特征等，并对诊治经过、随访时间、临床特点等进行回顾性分析。
2 结果
2.1 临床表现
7 例患者中，男 4 例，女 3 例；年龄 1～69 岁，平均 25.4 岁；病变位于大脑半球 5 例，位于第三脑室 2 例。主要临床表现为高颅压引起的头痛和局灶性神经功能障碍，如肢体无力、语言不利等。病程 1～6 个月不等。见表 1。
表1
7例患者临床资料
2.2 影像学表现
术前影像学检查病变为实性或囊实性，瘤内组织常有坏死和出血，CT 表现为密度不等的团块，MRI 的 T1 加权像肿瘤实体部分为低信号，囊变部分因囊液成分为低或稍低信号，T2 加权像肿瘤实体部分间杂为低信号、等信号或高信号，囊变部分为高信号，T1 增强像上肿瘤实体部分显著不均一强化，肿瘤周围脑组织水肿不明显，边界清楚。典型患者手术前后影像学检查见图 1。
图1
CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型的典型影像学表现
患者，男，18 岁。a. 术前 CT 可见右侧额叶占位，伴囊变；b. 术前 MRI T1 像，可见病变实体部分为低信号伴出血高信号改变，囊变部位为稍低信号，肿瘤边界清楚；c. 术前 MRI T2 像，可见病变实体部分为高信号，囊变部分为高信号，周围脑组织水肿不明显；d. 术前 T1 增强轴位像，可见病变实体部分显著不均匀强化；e. 术前 T1 增强冠状位像，可见大脑镰下疝形成；f. T1 增强矢状位像，可见病变向后压迫中脑脑干；g. 术后 1 个月复查增强 MRI T1 像，可见病变完整切除，瘤床仍有少许强化，考虑为创面微血管反应性增生强化；h. 术后 3 年复查增强 MRI T1 像，可见病变无复发，创腔无强化
2.3 治疗经过和病理特征
所有患者均全身麻醉开颅，显微镜下切除肿瘤。7 例患者中，6 例镜下全切，1 例大部分切除。肿瘤多呈灰黄色或淡红色烂鱼肉状，血供一般，浸润性生长，界限清楚。苏木精-伊红（hematoxylin-eosin，HE）染色结果显示，肿瘤组织由致密低分化小肿瘤细胞组成，细胞核较大，核质深染，细胞质少，分裂像多见。免疫组织化学显示，2 例患者神经胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）阳性，3 例患者神经特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）阳性，3 例患者突触素（Synapsin，Syn）阳性，1 例患者神经微丝蛋白（neurofilament protein，NF）阳性，1 例患者嗜铬蛋白颗粒 A 阳性。典型病理特征见图 2。
图2
CNS胚胎性肿瘤 NOS 型典型病理学表现
a. 肿瘤组织由一致性的小圆形细胞组成（HE ×200）；b. 肿瘤细胞胞核深染，细胞质稀疏，可见核分裂像（HE ×400）；c. 肿瘤细胞灶性呈 GFAP 阳性表达（免疫组织化学 SP 法 ×200）；d. 部分肿瘤细胞呈 Syn 阳性表达（免疫组织化学 SP 法 ×200）
2.4 治疗和随访结果
术前肢体肌力下降 3 例，术后 1 例加重，2 例不同程度改善。术前视力下降 1 例，术后未见加重。脑积水者术后缓解未行分流手术。无围手术期死亡病例。
术后随访 6 个月～3 年，1 例术后 1 年肿瘤复发死亡，1 例术后 2 年肿瘤播散死亡。其余患者存活，其中 1 例患者术后 11 个月复发，未行手术，继续放化疗。
3 讨论
CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型是临床少见的高度恶性肿瘤，是 2016 修订版中新近独立的一种胚胎性肿瘤的亚类。2016 修订版按分子遗传学特征相似性的原则，对 CNS 肿瘤重新分类，并在一部分肿瘤中引进分子分型，变动最大的是胚胎性肿瘤。2016 修订版中，不再将胚胎性肿瘤作为神经上皮肿瘤的亚类，而将其独立为一大类；新增有多层菊形团的胚胎性肿瘤（embryonal tumor with multiple rosettes，ETMR）和有横纹肌样特征的 CNS 胚胎性肿瘤这两个亚类；放弃 PNET 及其亚型室管膜母细胞瘤的命名；原先 PNET 及其亚型的肿瘤，部分被并入 ETMR，部分被升级为 CNS 胚胎性肿瘤的独立亚类，或被重新命名为 CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型[1]。本文在整理同时期诊断的 16 例 PNET 患者中，经剔除 CNS 神经母细胞瘤、CNS 神经节细胞神经母细胞瘤、髓上皮瘤、室管膜母细胞瘤等患者，文中所列 7 例患者均符合 CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型的定义，因此根据 2016 修订版，将其称为 CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型。
CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型在 CNS 发生率较低，仅为不到 1%，在儿童脑肿瘤中不到 5%[2]，本组 7 例患者中，儿童 1 例，14～18 岁的少年 3 例，成人 3 例（年龄 26～69 岁不等)。其临床表现和影像学特点具有一定特征性。头痛、恶心、呕吐、视力下降等与颅压相关的症状常是 CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型的首发症状，与肿瘤部位相关的定位体征，如肢体肌力下降、语言迟钝等也较为常见，本组患者除以上常见症状以外，还有 2 例肿瘤位于第三脑室的患者出现脑积水。这些症状非特异，很难在发病初期作出定性和定位诊断，需要进一步的影像学检查加以鉴别。
影像学检查中，CT 仅能提供初步的定位诊断，病变细节难以清晰显示。MRI 是目前诊断中枢神经系统肿瘤的首选方法。CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型病变可位于幕上任何部位，多位于中线附近或侧脑室旁皮髓交界区。病变呈分叶状或类圆形团块，界限清楚，体积较大。组织学上由于肿瘤细胞核较大，细胞质少，排列紧密，组织间隙含水量少，因此在影像上与小脑髓母细胞瘤表现类似[3]，MRI 平扫 T1 像为不均匀低信号或等信号，T2 像为不均匀或高信号，内部坏死、出血、囊变等常见，T1 增强像有明显的花环样或结节样不均匀强化，周围脑组织水肿不显著。而高级别胶质瘤和脑转移瘤虽然也有明显强化，但其周围脑组织水肿明显，边界不清，可与 CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型相互鉴别[4]。此外，肿瘤实体部分在 MRI 液体衰减反转恢复序列像上为与灰质相同的等信号，MRI 弥散加权成像中为弥散受限的高信号，这些特点也可作为 CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型的影像学鉴别依据[5]。沿脑脊液途径播散种植是 CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型特点之一，术前应行常规全神经系统包括颅内和椎管内的 MRI 增强检查，以明确病情状态，指导术后治疗。结合文献和本组患者影像学特点，我们认为，颅内占位，术前增强 MRI 如有以下特征，均应考虑 CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型的可能性：① 病变周围水肿轻微，界限清晰；② 出现瘤内坏死、出血、囊变等；③ 伴不均匀明显强化。本组患者术前均未考虑该病，可见此病虽具有一些影像学特征，但由于其罕见性，术前诊断仍十分困难，需依赖病理学诊断。
在 2016 修订版中，CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型的定义为：① 位于小脑以外，罕见的胚胎性神经上皮肿瘤；② 可偶见神经细胞、星形胶质细胞等细胞分化；③ 无其他 CNS 肿瘤的组织学和（或）分子遗传学变异特征；④ 多数相当于原先的 PNET 经典型。因此，CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型为排除性诊断[6]。其镜下表现为低分化原始神经上皮肿瘤细胞紧密排列的组织，核质比高，分裂像和凋亡像常见，Homer-Wright 花环结构可见，坏死和血管内皮增生亦不少见。本组患者镜下特征符合以上描述，免疫组织化学染色部分区域可见 GFAP、NSE、Syn、NF 等标志物阳性，提示神经胶质或神经元方向分化。
CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型的首选治疗方案为手术切除加辅助放化疗。手术全切仍是延长生命、改善生活质量的重要手段。文献报道，手术全切患者的 5 年总生存率是非全切患者的 2.4 倍左右，其差异具有显著性趋势[7-8]。由于 CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型病变和周围脑组织边界清晰，显微镜下仔细沿边界分离可比较完整切除肿瘤。对于有囊变的肿瘤，可首先释放囊液，有利于减少张力和占位效应，更好地分离肿瘤边界。此外，对于位于深部的病变，神经导航和纤维束成像可准确规划手术路径，规避重要功能结构，减少术后并发症，提高手术疗效。术后放化疗对延长患者生命至关重要，CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型术后多采用亚硝脲类烷化剂、铂类、依托泊苷等药物进行系统化疗；放疗剂量为 45～50 Gy，1.5 Gy/d，5 d/周分割[9]。
由于病例罕见，目前对 CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型的总体预后尚不清楚，有报道显示该病术后 3 年生存率不足 33%，可见预后很差[10]，但其病变局限，手术全切、术后积极放化疗者，5 年生存率有报道可达 50%[9]。本组患者中，有 1 例随访 3 年以上，目前正在随访中，该患者初次手术完整切除肿瘤，术后正规化疗结合放疗，目前生活自理，尚能工作，仅视力较术前无明显改善，因此，CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型虽然总体预后较差，只要通过规范化的综合治疗，患者仍有希望获得较长生存期和一定的生活质量。
中枢神经系统（central nervous system，CNS）胚胎性肿瘤非特指（not otherwise specified，NOS）型是 2016 年世界卫生组织 CNS 肿瘤分类第四版修订版[1]（以下简称 2016 修订版）中，独立分型的一类神经系统恶性肿瘤，属排除性诊断，多数相当于原先的原始神经外胚层肿瘤（primitive neuroectodermal tumour，PNET）。此类肿瘤发病率很低，临床恶性程度高，除神经外科手术切除以外，还需行辅助放射治疗（放疗）、化学治疗（化疗），临床预后不佳。我们总结四川大学华西医院神经外科经治的 CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型患者的临床资料，并对其临床特点和诊疗进行总结和讨论。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
2014 年 1 月—2016 年 12 月，四川大学华西医院神经外科经治、经病理确诊为幕上 PNET 的患者中，符合世界卫生组织 CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型诊断标准[1]的患者 7 例。
1.2 研究方法
回顾性分析患者的临床资料，包括一般信息、临床表现、病变部位、病理学特征等，并对诊治经过、随访时间、临床特点等进行回顾性分析。
2 结果
2.1 临床表现
7 例患者中，男 4 例，女 3 例；年龄 1～69 岁，平均 25.4 岁；病变位于大脑半球 5 例，位于第三脑室 2 例。主要临床表现为高颅压引起的头痛和局灶性神经功能障碍，如肢体无力、语言不利等。病程 1～6 个月不等。见表 1。
表1
7例患者临床资料
2.2 影像学表现
术前影像学检查病变为实性或囊实性，瘤内组织常有坏死和出血，CT 表现为密度不等的团块，MRI 的 T1 加权像肿瘤实体部分为低信号，囊变部分因囊液成分为低或稍低信号，T2 加权像肿瘤实体部分间杂为低信号、等信号或高信号，囊变部分为高信号，T1 增强像上肿瘤实体部分显著不均一强化，肿瘤周围脑组织水肿不明显，边界清楚。典型患者手术前后影像学检查见图 1。
图1
CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型的典型影像学表现
患者，男，18 岁。a. 术前 CT 可见右侧额叶占位，伴囊变；b. 术前 MRI T1 像，可见病变实体部分为低信号伴出血高信号改变，囊变部位为稍低信号，肿瘤边界清楚；c. 术前 MRI T2 像，可见病变实体部分为高信号，囊变部分为高信号，周围脑组织水肿不明显；d. 术前 T1 增强轴位像，可见病变实体部分显著不均匀强化；e. 术前 T1 增强冠状位像，可见大脑镰下疝形成；f. T1 增强矢状位像，可见病变向后压迫中脑脑干；g. 术后 1 个月复查增强 MRI T1 像，可见病变完整切除，瘤床仍有少许强化，考虑为创面微血管反应性增生强化；h. 术后 3 年复查增强 MRI T1 像，可见病变无复发，创腔无强化
2.3 治疗经过和病理特征
所有患者均全身麻醉开颅，显微镜下切除肿瘤。7 例患者中，6 例镜下全切，1 例大部分切除。肿瘤多呈灰黄色或淡红色烂鱼肉状，血供一般，浸润性生长，界限清楚。苏木精-伊红（hematoxylin-eosin，HE）染色结果显示，肿瘤组织由致密低分化小肿瘤细胞组成，细胞核较大，核质深染，细胞质少，分裂像多见。免疫组织化学显示，2 例患者神经胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）阳性，3 例患者神经特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）阳性，3 例患者突触素（Synapsin，Syn）阳性，1 例患者神经微丝蛋白（neurofilament protein，NF）阳性，1 例患者嗜铬蛋白颗粒 A 阳性。典型病理特征见图 2。
图2
CNS胚胎性肿瘤 NOS 型典型病理学表现
a. 肿瘤组织由一致性的小圆形细胞组成（HE ×200）；b. 肿瘤细胞胞核深染，细胞质稀疏，可见核分裂像（HE ×400）；c. 肿瘤细胞灶性呈 GFAP 阳性表达（免疫组织化学 SP 法 ×200）；d. 部分肿瘤细胞呈 Syn 阳性表达（免疫组织化学 SP 法 ×200）
2.4 治疗和随访结果
术前肢体肌力下降 3 例，术后 1 例加重，2 例不同程度改善。术前视力下降 1 例，术后未见加重。脑积水者术后缓解未行分流手术。无围手术期死亡病例。
术后随访 6 个月～3 年，1 例术后 1 年肿瘤复发死亡，1 例术后 2 年肿瘤播散死亡。其余患者存活，其中 1 例患者术后 11 个月复发，未行手术，继续放化疗。
3 讨论
CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型是临床少见的高度恶性肿瘤，是 2016 修订版中新近独立的一种胚胎性肿瘤的亚类。2016 修订版按分子遗传学特征相似性的原则，对 CNS 肿瘤重新分类，并在一部分肿瘤中引进分子分型，变动最大的是胚胎性肿瘤。2016 修订版中，不再将胚胎性肿瘤作为神经上皮肿瘤的亚类，而将其独立为一大类；新增有多层菊形团的胚胎性肿瘤（embryonal tumor with multiple rosettes，ETMR）和有横纹肌样特征的 CNS 胚胎性肿瘤这两个亚类；放弃 PNET 及其亚型室管膜母细胞瘤的命名；原先 PNET 及其亚型的肿瘤，部分被并入 ETMR，部分被升级为 CNS 胚胎性肿瘤的独立亚类，或被重新命名为 CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型[1]。本文在整理同时期诊断的 16 例 PNET 患者中，经剔除 CNS 神经母细胞瘤、CNS 神经节细胞神经母细胞瘤、髓上皮瘤、室管膜母细胞瘤等患者，文中所列 7 例患者均符合 CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型的定义，因此根据 2016 修订版，将其称为 CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型。
CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型在 CNS 发生率较低，仅为不到 1%，在儿童脑肿瘤中不到 5%[2]，本组 7 例患者中，儿童 1 例，14～18 岁的少年 3 例，成人 3 例（年龄 26～69 岁不等)。其临床表现和影像学特点具有一定特征性。头痛、恶心、呕吐、视力下降等与颅压相关的症状常是 CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型的首发症状，与肿瘤部位相关的定位体征，如肢体肌力下降、语言迟钝等也较为常见，本组患者除以上常见症状以外，还有 2 例肿瘤位于第三脑室的患者出现脑积水。这些症状非特异，很难在发病初期作出定性和定位诊断，需要进一步的影像学检查加以鉴别。
影像学检查中，CT 仅能提供初步的定位诊断，病变细节难以清晰显示。MRI 是目前诊断中枢神经系统肿瘤的首选方法。CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型病变可位于幕上任何部位，多位于中线附近或侧脑室旁皮髓交界区。病变呈分叶状或类圆形团块，界限清楚，体积较大。组织学上由于肿瘤细胞核较大，细胞质少，排列紧密，组织间隙含水量少，因此在影像上与小脑髓母细胞瘤表现类似[3]，MRI 平扫 T1 像为不均匀低信号或等信号，T2 像为不均匀或高信号，内部坏死、出血、囊变等常见，T1 增强像有明显的花环样或结节样不均匀强化，周围脑组织水肿不显著。而高级别胶质瘤和脑转移瘤虽然也有明显强化，但其周围脑组织水肿明显，边界不清，可与 CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型相互鉴别[4]。此外，肿瘤实体部分在 MRI 液体衰减反转恢复序列像上为与灰质相同的等信号，MRI 弥散加权成像中为弥散受限的高信号，这些特点也可作为 CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型的影像学鉴别依据[5]。沿脑脊液途径播散种植是 CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型特点之一，术前应行常规全神经系统包括颅内和椎管内的 MRI 增强检查，以明确病情状态，指导术后治疗。结合文献和本组患者影像学特点，我们认为，颅内占位，术前增强 MRI 如有以下特征，均应考虑 CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型的可能性：① 病变周围水肿轻微，界限清晰；② 出现瘤内坏死、出血、囊变等；③ 伴不均匀明显强化。本组患者术前均未考虑该病，可见此病虽具有一些影像学特征，但由于其罕见性，术前诊断仍十分困难，需依赖病理学诊断。
在 2016 修订版中，CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型的定义为：① 位于小脑以外，罕见的胚胎性神经上皮肿瘤；② 可偶见神经细胞、星形胶质细胞等细胞分化；③ 无其他 CNS 肿瘤的组织学和（或）分子遗传学变异特征；④ 多数相当于原先的 PNET 经典型。因此，CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型为排除性诊断[6]。其镜下表现为低分化原始神经上皮肿瘤细胞紧密排列的组织，核质比高，分裂像和凋亡像常见，Homer-Wright 花环结构可见，坏死和血管内皮增生亦不少见。本组患者镜下特征符合以上描述，免疫组织化学染色部分区域可见 GFAP、NSE、Syn、NF 等标志物阳性，提示神经胶质或神经元方向分化。
CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型的首选治疗方案为手术切除加辅助放化疗。手术全切仍是延长生命、改善生活质量的重要手段。文献报道，手术全切患者的 5 年总生存率是非全切患者的 2.4 倍左右，其差异具有显著性趋势[7-8]。由于 CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型病变和周围脑组织边界清晰，显微镜下仔细沿边界分离可比较完整切除肿瘤。对于有囊变的肿瘤，可首先释放囊液，有利于减少张力和占位效应，更好地分离肿瘤边界。此外，对于位于深部的病变，神经导航和纤维束成像可准确规划手术路径，规避重要功能结构，减少术后并发症，提高手术疗效。术后放化疗对延长患者生命至关重要，CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型术后多采用亚硝脲类烷化剂、铂类、依托泊苷等药物进行系统化疗；放疗剂量为 45～50 Gy，1.5 Gy/d，5 d/周分割[9]。
由于病例罕见，目前对 CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型的总体预后尚不清楚，有报道显示该病术后 3 年生存率不足 33%，可见预后很差[10]，但其病变局限，手术全切、术后积极放化疗者，5 年生存率有报道可达 50%[9]。本组患者中，有 1 例随访 3 年以上，目前正在随访中，该患者初次手术完整切除肿瘤，术后正规化疗结合放疗，目前生活自理，尚能工作，仅视力较术前无明显改善，因此，CNS 胚胎性肿瘤 NOS 型虽然总体预后较差，只要通过规范化的综合治疗，患者仍有希望获得较长生存期和一定的生活质量。
