脑转移瘤易出现相关神经症状从而威胁患者生命，一线治疗手段以手术切除、全脑放射治疗（whole brain radiotherapy，WBRT）和立体定向放射治疗为主。随着立体定向放射治疗的进步，立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）的适应证逐渐扩大，手术及 WBRT 应用的范围逐渐缩小，SRS 在年龄<50 岁、单个脑转移灶患者中已确定明显获益，但具体的应用范围仍存在争议，大量围绕争议设计的Ⅲ期随机多中心试验也正在开展。该文整理并总结现有的临床研究结果，得出在脑转移治疗中术后辅助 SRS 优于术后辅助 WBRT，SRS 在高龄患者以及多个脑转移灶患者中应用安全有效，脑转移患者应用靶向治疗从而推迟 SRS 可能带来不良预后的结论。未来的研究焦点在于如何选择 SRS 辅助靶向治疗的最佳适用时机及人群，以及预防局部转移灶治疗后的复发和转移。
引用本文： 何海霞, 李燕. 立体定向放射治疗在脑转移瘤中的应用进展. 华西医学, 2018, 33(4): 442-448. doi: 10.7507/1002-0179.201802052 复制
脑外原发性肿瘤患者发生脑转移的概率为 20%～40%[1]。脑转移瘤原发疾病中最常见是肺癌（36%～64%）、乳腺癌（15%～25%）和黑色素瘤（5%～25%），也包括少部分结直肠癌及肾癌[2]。脑转移瘤患者的治疗不仅要关注总生存率、局部控制率以及颅内远处转移控制率，保证患者神经功能状态以及患者生活质量也尤为重要[3-4]。脑转移瘤的一线治疗手段是在全身治疗的基础上针对脑转移灶进行治疗，主要以手术切除、全脑放射治疗（whole brain radiotherapy，WBRT）和立体定向放射治疗（stereotactic radiotherapy，SRT）为主，同时可辅以脱水剂及激素的使用，减轻颅内水肿从而降低神经并发症，具体由临床医师根据患者体能评分，脑转移数目、大小、位置以及颅外病灶情况选择[5-7]。已有部分研究开始着手证实靶向治疗在脑转移瘤一线治疗中的地位[8]，认为脑转移患者也可从靶向治疗中获益[9]。立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）属于 SRT 的一种，因其微创性、治疗有效性及医疗低成本性，逐渐成为脑转移患者的核心选择方案。SRS 应用的主要争议在于临床应用的具体范围及适宜人群。本文通过总结 SRS 的最新应用进展，探讨如何采用更为有效而安全的方式治疗脑转移瘤，为临床选择合适的治疗方式提供参考。
1 SRS的特点及在SRT中的地位
SRT 是利用现代精准放射治疗（放疗）设备将空间内的多个小野集束聚集在肿瘤病灶以达到陡峭的剂量梯度，在降低正常组织受照射的同时增加肿瘤靶区剂量，实现高精度的定位和高剂量的分割照射，既能保护邻近器官又能使病变得到大剂量破坏性照射的一种放疗技术[10]。SRT 目前主要包括 SRS、分次立体定向放疗（fractionated stereotactic radiotherapy，FSRT）和大分割立体定向放疗（hypofractionated stereotactic radiotherapy，hFSRT）[11]。SRT 是由 SRS 逐渐演变扩展后的概念，20 世纪中叶瑞典神经外科学家 Lars Leksell 首次提出了 SRS 的概念，随后瑞典发明的 Co-60 源集束照射的伽马刀装置、美国发明了直线加速器 6～15 MV 通过旋转技术得到的 X 射线刀，奠定了 SRS 的基础，SRS 的主要特征是小野三维集束单次大剂量照射[12]。为提高治疗病灶的局部控制同时避免放射性坏死，文献推荐<1.0 cm 病灶使用常规 SRS 的剂量为 22～25 Gy，1.0～2.5 cm 病灶的 SRS 剂量为 20 Gy，2.5～3.0 cm 病灶的 SRS 剂量为 18 Gy[13]。随着 SRS 的推广应用，利用了 SRS 的技术结合适形放疗对摆位精度的要求，同时保留常规放疗分次照射特点的 FSRT 开始应用于临床，其平均处方剂量为 50 Gy/28 f[14]。第 3 种技术为 hFSRT，它在 FSRT 的基础上引入了调强、容积调强以及图像引导等新技术，将分次次数减少，剂量远高于常规放疗剂量分割，平均处方剂量为 35 Gy/5 f [15]。
一般认为当肿瘤直径<3 cm 且距易损伤的危及器官>2 mm 时考虑使用 SRS，当肿瘤直径在 3～5 cm 且距易损伤的危及器官>2 mm 时建议使用 hFSRT，当肿瘤侵犯危及器官或距易损伤危及器官<2 mm 时则建议优先考虑 FSRT，尽管应用的肿瘤大小和分割次数有差别，但三者的肿瘤控制率和副反应发生情况没有明显差别[16]。在术后放疗中，Eaton 等[17]的研究表明 hFSRT 可能比 SRS 更适用于单个大病灶术后辅助放疗，当单个病灶体积>10 cm3或总体病灶体积>15 cm3，为了避免放射性坏死，可考虑使用 hFSRT。SRS 不良反应主要有恶心呕吐、听力下降、皮肤反应、中枢神经损害、周围神经损害及其他不典型症状[18]。SRS 早期毒性反应发生率高，多数自行缓解，晚期毒性反应则明显低于单用 WBRT 或两者联合。有研究监测了 SRS 的晚期神经毒性反应，结果显示放射相关脑白质病变的发生率分别为 3% 和 11%（P=0.09），接受 SRS 的患者中有 1 例放射性坏死、1 例癫痫发作、1 例头痛，其中 2 例为 4 级毒性反应。接受 SRS+WBRT 的患者有 3 例放射性坏死、3 例脑白质病、1 例轻度嗜睡发生，其中有 2 例 3 级和 2 例 4 级毒性反应[19]。
2 SRS对比手术
SRS 仍不能完全代替手术在脑转移治疗中的应用，既往研究认为单个脑转移瘤在肿瘤体积>3 cm3且出现脑疝、脑积水等紧急情况时手术仍是首要选择[20-21]，但随着放疗技术进步，单独使用放疗可以处理肿瘤体积<4 cm3的脑转移灶，同时对于位置深且位于重要功能区域的转移瘤，SRS 因容易实施且不损伤功能的特点反而更具有优势，当患者肿瘤过大时可接受手术联合 SRS 治疗，效果优于手术联合 WBRT 或单独行 SRS 治疗，且术前加用 SRS 放射相关毒性发生率更低。多个研究表明脑转移瘤治疗中应用 SRS 的总生存期（overall survival，OS）较手术长 1～2 个月，手术的直接花费是放疗的 1.5 倍，手术住院时间延长导致的间接花费更高[22-24]，故针对单个脑转移灶 SRS 对比手术疗效无明显劣势且成本更低，建议单独使用时优先选择 SRS。Prabhu 等[25]在>4 cm3的脑转移瘤中比较了单独应用 SRS 对比 SRS 联合手术治疗，两组的中位肿瘤体积分别为 5.9 cm3和 9.6 cm3（P<0.001），中位 OS 分别为 10 个月和 15 个月（P=0.01），SRS 联合手术组明显延长生存期，在单独 SRS、术前行 SRS 对比术后 SRS 中放射性坏死发生率分别为 12.3%、5.0% 和 22.6%。另一研究也显示术前 SRS 与术后 SRS 在生存期和局部控制率方面无明显差别，术前 SRS 可明显降低放射相关毒性[26]，这两个研究说明当脑转移灶>4 cm3时手术联合SRS疗效较好，SRS术前或术后使用疗效上无明显差别。但对于肿瘤体积<4 cm3的 1～3 个脑转移瘤，可能无需联合治疗，此部分患者术后 SRS 的局部控制率要明显高于单纯手术的局部控制率（72% vs. 43%），两者中位 OS 却无差异，研究者分析联合治疗未获益的原因为后续随访及积极治疗方案缩短了生存差距，故对于此类患者是否联合治疗仍存在争议[27-28]。另外 Brown 等[29]在手术切除单个脑转移灶后应用 SRS 对比应用 WBRT 的研究显示，两者 OS 均接近 12 个月，6 个月认知恶化率分别为 52% 和 85%，对比术后 WBRT，术后 SRS 明显降低认知恶化率，因此建议术后放疗优先选择 SRS。
3 SRS对比WBRT
分析现有研究发现，随着 SRT 技术的不断发展，在不适合手术的脑转移放疗中 SRS 优于 WBRT 已经没有争议，两者联合使用优于 WBRT 也得到认可，但单独使用 SRS 是否优于两者联合使用尚存在争议。WBRT 过去因颅外病灶导致生存期较短时广泛使用，目前随着生存期的延长，WBRT治疗脑转移瘤后出现的神经认知功能下降无法满足患者对生存质量的要求，其治疗后易出现急性灶周水肿、瘤内迟发性出血或坏死现象，甚至出现因放射性损害致死[30]。Patil 等[31]研究 358 例脑转移患者采用 WBRT 对比 WBRT 联用 SRS，在单个脑转移灶时后者中位 OS 为 6.5 个月，对比单用 WBRT 明显延长（P=0.04），降低了局部复发率［风险比（hazard ratio，HR）=0.27］，证实了两者联用优于 WBRT。而 SRS 对比 SRS 联用 WBRT 一直备受争议，以 OS 为例，分别得出以下 3 种结论：SRS 优于 SRS+WBRT[32]，SRS+WBRT 优于 SRS[33]，两者无差异[19, 34-35]。目前的研究显示将 SRS 和 SRS 联用 WBRT 分别用于治疗 1～4 个脑转移瘤，虽然 SRS 组具有更高的颅内转移率和远处转移率，但 SRS 组在治疗<50 岁患者时中位 OS 为 13.6 个月，超过联合使用组的中位 OS 达 5.4 个月（P=0.04），且在>50 岁患者中 SRS 组的中位 OS 也优于两者联用组（10.1 个月vs. 8.6 个月， P>0.5），这证实了作为放疗手段的 SRS 在<50 岁脑转移患者中应优先使用[36]。随着治疗的进步，脑转移患者的生存期延长，患者对生活质量的要求也逐步提高，并成为治疗需要考虑的指标。为进一步验证 SRS 的优势，研究两者在生活质量方面的影响，Brown 等[37]在 1～3 个脑转移灶患者中开展了 SRS 对比 SRS+WBRT 的多中心随机试验，结果显示生存期较长的患者中后者的颅内局部控制率较 SRS 更高（73.7% vs. 94.7%，P=0.04），总体认知恶化率分别为 63.5%、91.7%（P=0.26），长期存活者认知恶化率分别为 45.5%、94.1%（P=0.007），而中位 OS 仍然是 SRS 高于两者联用组（10.4 个月 vs. 7.4 个月，P=0.92），表明 SRS 联合 WBRT 虽提高了颅内局部控制率，却出现更高的神经认知恶化率，导致生活质量下降，且生存期方面对比单独行 SRS 并无优势。文中提出两者联合出现神经认知能力损伤主要是由于 WBRT 损害正常组织（主要是海马）引起，而 SRS 很好地保护了肿瘤周边的正常脑组织，保证患者的日常生活质量。这进一步证实了 SRS 不仅提升了生存期还保证了患者的生活质量，这正是医生与患者的共同目标，SRS 是我们的理想选择。2017 年 Khan 等[38]纳入 Brown 等[37]的研究行 Meta 分析，得出结论：单独 SRS vs. SRS+WBRT 组在 OS 和认知功能方面无明显差别，两者联合除提高颅内局部控制率外并不具备优势。经初步分析，我们认为单独使用 SRS 在无法手术的脑转移患者中可能在延长生存期和改善生活质量方面有优势，临床实际操作也相对简单，相比联合使用在生存期方面没有拉开明显差距的原因，可能是随着颅内转移的控制，颅外病灶治疗成为了决定生存期的关键。
4 SRS 在高龄患者中的应用
由于高龄患者常存在自身合并症、预计生存时间短、Karnofsky 功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分较差，SRS 在高龄患者中的应用较少。既往研究由于在年龄>50 岁的患者中应用 SRS 并未取得 OS 的获益，因此只建议在年龄<50 岁的患者中使用 SRS[36, 39]。但目前更多的研究显示，SRS 在老龄患者中使用安全有效，部分老龄患者自身因素导致的不良预后不应该成为限制 SRS 应用于高龄患者的理由。早在 2004 年 Noel 等[40]就对 SRS 应用于 117 例年龄>65 岁、中位年龄为 71 岁的脑转移瘤患者进行研究，结果显示中位生存期为 8 个月，只有 7 例发生放射性坏死，初步证实了 SRS 在高龄患者中应用的安全性。Yomo 等[41]回顾性分析了 SRS 在年龄>80 岁的老龄脑转移瘤患者中的应用情况，结果显示中位 OS 为 7.1 个月，1 年的肿瘤控制率好（89%），放射性坏死率低（11%），提出女性老年患者、KPS 评分>70 分和稳定颅外病灶是良好的独立预后因素。Chen 等[42]分析了 SRS 对比 WBRT 应用于 70 岁以上脑转移患者的研究，中位生存期为 14.4 个月 vs.4.3 个月，SRS 明显优于 WBRT，分层分析显示 WBRT 在>80 岁对比<80 岁时中位 OS 无差别，SRS 在>80 岁组生存期明显获益（21.4 个月），不良反应 SRS 明显低于 WBRT，该研究虽在选择治疗方式时 WBRT 组有更差的 KPS 评分和不稳定的颅外病灶，但 SRS 在>70 岁的老年人中的毒性反应明显低于 WBRT，不可否认 SRS 在老年人中应用存在优势。以上研究初步证实，年龄不应该是否定脑转移患者放疗的标准，SRS 是治疗老年脑转移患者的一种温和的治疗方式，其治疗老年患者是安全和有效的。
5 SRS 在脑转移灶多于 4 个的患者中的应用
既往研究认为，当存在 4 个以上脑转移灶时，SRS 难以满足良好的剂量分布，因而不如 WBRT 在 4～10 个转移灶中应用广泛。但随着技术的进步，SRS 在多个脑转移灶中应用仍能做到肿瘤靶区的剂量高于 WBRT、正常脑组织的剂量低于 WBRT，所以我们认为不能限制 SRS 在多个脑转移灶中的应用。目前 SRS 已被证实在<4 个脑转移灶时应用较单纯手术[22]、单纯 WBRT[38]、WBRT+SRS 中均有优势[37]。随着 SRS 的进展，SRS 开始在多个脑转移灶的患者中初步探索，对比 SRS 应用于 1～4 个转移灶与>5 个转移灶的研究证实了两者疗效及毒副反应均无明显差别，多个转移灶应用 SRS 安全有效[43]。有研究比较 SRS 在 1、2～4、5～10 个脑转移瘤的治疗[44]，发现三者中位 OS 分别为 0.78、0.68、0.62 年。SRS 在 5～10 个脑转移瘤的疗效对比 2～4 个脑转移瘤未见劣势（HR=1.124，P=0.1027），另外 Yamamoto 等[45]采用 SRS 治疗 1 194 例单发、2～4 个、5～10 个脑转移灶患者也得出在多个脑转移瘤中无明显差别的相同结论，不良反应发生率分别为 2%、2% 和 3%，无明显差别，表明多个转移灶的数目不是限制 SRS 应用的关键。有学者研究在多发脑转移患者中 SRS 对比 WBRT 的生物有效剂量（biologically effective dose，BED），结果表明 SRS 的肿瘤靶区 BED 明显高于 WBRT，但正常脑组织 BED 显著低于 WBRT，SRS 照射的肿瘤体积越大，周围组织 BED 越高，这说明正常脑组织受量与病灶的总体积有关，而与病变的数量无关[46]。目前正在开展针对 4～10 个转移灶的单独 SRS 对比 WBRT 的研究（NCT02353000），至 2017 年 4 月共纳入 9 例患者，试验预计 2019 年结束，结合现有结果及毒副反应情况，预期结果倾向于 SRS 相比 WBRT 更适合 4～10 个脑转移灶患者[47]。
6 SRS 联合靶向治疗
靶向治疗已被证实可明显延长晚期肺癌的生存期达 9～12 个月，脑转移中有最高达 64% 的原发灶为肺癌，得益于肺癌的基因检测，靶向治疗也开始广泛应用于脑转移瘤患者。在检测了 EGFR 突变阳性的前提下，靶向治疗较传统治疗方式明显延长了 OS；但靶向药物并非绝对有效，若应用时机不对，使 SRS 的应用推迟，可能导致病情迅速进展。为初步证实靶向药物在脑转移瘤治疗中的安全性，Kroeze 等[48]在排除偏倚后，重点分析了放疗联合靶向药物在脑转移瘤患者中的毒性情况，研究结果表明：与传统的放疗相比，SRS 联合靶向药物的新型治疗模式导致的毒性反应总体上是可耐受的，虽联合贝伐单抗观察到有严重神经毒性，但很快恢复正常，它在提高效率的同时降低了 WBRT 相关毒性。Lee 等[49]对比厄洛替尼（商品名：特罗凯）与安慰剂在 WBRT 治疗中的应用结果并不理想，疗效无明显差别，厄洛替尼皮疹发生率增加 15%，活检 35 例脑转移灶中仅有 1 例存在 EGFR 突变。旨在替代 WBRT 作为辅助 SRS 治疗的新模式，Ahluwalia 等[50]将舒尼替尼用于 SRS 后的辅助治疗，直至中枢神经系统进展。结果显示 12 个月的神经系统无进展生存率为（34±14）%，中位 OS 为 11.7 个月，与 SRS 后辅助 WBRT 相比无明显差异。RTOG0320 的研究也得出消极结果，在 SRS+WBRT 基础上加用替莫唑胺或厄洛替尼后生存率反而下降[51]。但另一研究发现早期 WBRT 联合酪氨酸激酶受体抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）可改善 EGFR 突变的非小细胞肺癌脑转移患者[52]。靶向药物在脑转移治疗中的有效性有待证实，2017 年 Li 等[53]分析了吉非替尼与厄洛替尼应用于脑转移灶，两者中位生存时间分别为 15.8 个月 vs.30 个月，毒性反应相似，厄洛替尼透过血脑屏障的能力较强，治疗明显更有效。同年 Magnuson 等[54]分析了在脑转移治疗中TKI联合放疗时TKI的应用时机对疗效的影响，将先SRS后TKI组、先WBRT后TKI组和先TKI后SRS/WBRT组的OS和颅内局部控制情况进行对比，发现先SRS后TKI组OS明显延长，达46个月，而先TKI后SRS/WBRT组获得了最差的OS和颅内局部控制率，提示早期应用 TKI 延缓 SRS 的应用可能会带来更差的疗效。
7 小结与展望
脑转移瘤治疗的主要目的是最大限度保持患者的神经功能，提高患者生活质量，延长患者生存时间。脑转移瘤患者基础情况复杂，治疗方式繁多，现有研究的结论可能因患者基础状况不同、后续治疗不同、医院水平不同导致偏倚，我们仍需开展多中心随机对照试验证实现有的结论。从回顾性分析过渡到大型Ⅲ期随机临床试验，针对手术、WBRT、SRS 三者在脑转移瘤中的应用情况已趋于明朗。手术与 WBRT 适应证逐渐缩小，WBRT 尽可能延后可为患者带来生活质量获益，建议 WBRT 仅在 KPS 评分低、不良预后因素多、需行紧急放疗缓解症状，且预计因颅外病灶短期之内危及生命的患者中考虑。SRS 多数情况下与手术疗效相当[22]，但成本及不良反应明显低于手术，可优先考虑。在脑肿瘤体积>4 cm3时，因正常脑组织器官剂量限制，单独行 SRS 无法完全消灭肿瘤，单独手术切除可能造成肿瘤残留，两者联合使用可消除这些限制，手术切除后辅助 SRS 的患者较单独使用 SRS 明显获益，但 SRS 在术前还是术后使用尚需进一步证实[26]。既往 WBRT 在老龄和具有多个转移灶的患者中应用广泛，现有研究证实 SRS 在老龄患者中应用生存期更长，不良反应更轻。而在 1～3 个脑转移灶患者中早已证实 SRS 优于 WBRT，综合考虑患者情况后可适当选择 SRS，但这方面的研究多为回顾性研究，存在选择偏倚等干扰因素，目前针对 4～10 个脑转移灶的 SRS 对比 WBRT 的临床试验已经启动[47]，期望未来开展更具有说服力的研究证实现有结论。
随着技术的进步，精准 SRS 逐渐能达到手术治疗的效果，同时不良反应及费用显著降低，除了治疗脑转移瘤外，可作为脑转移术后的辅助放疗，还可作为局部病灶复发和转移的挽救性治疗，但有文献表明挽救性治疗在既往放疗敏感的颅外病灶稳定的年轻患者中更能获益[55]，且照射剂量达 40 Gy 的体积越大，发生放射性坏死的可能性越大[56]。对于高基因突变率的患者靶向药物治疗脑转移灶且同时治疗全身多个病灶，多数研究认为靶向治疗联合放疗能带来生存获益，而部分无效的原因可能是颅内转移灶的基因检测无法实施，靶向药毒副反应加重对生存期的影响，纳入的病例患者耐受性差，靶向药物的应用推迟了放疗的使用，使 OS 缩短。关于 TKI 联合 SRS 治疗脑转移的最佳时机目前认为在 SRS 后使用较好，在 SRS 前使用反而导致生存期缩短[54]，此结论尚需多中心随机前瞻性试验证实。未来的探索方向在于如何选择 SRT 辅助靶向治疗的最佳适用时机及人群以及预防局部转移灶治疗后的复发和转移。
脑外原发性肿瘤患者发生脑转移的概率为 20%～40%[1]。脑转移瘤原发疾病中最常见是肺癌（36%～64%）、乳腺癌（15%～25%）和黑色素瘤（5%～25%），也包括少部分结直肠癌及肾癌[2]。脑转移瘤患者的治疗不仅要关注总生存率、局部控制率以及颅内远处转移控制率，保证患者神经功能状态以及患者生活质量也尤为重要[3-4]。脑转移瘤的一线治疗手段是在全身治疗的基础上针对脑转移灶进行治疗，主要以手术切除、全脑放射治疗（whole brain radiotherapy，WBRT）和立体定向放射治疗（stereotactic radiotherapy，SRT）为主，同时可辅以脱水剂及激素的使用，减轻颅内水肿从而降低神经并发症，具体由临床医师根据患者体能评分，脑转移数目、大小、位置以及颅外病灶情况选择[5-7]。已有部分研究开始着手证实靶向治疗在脑转移瘤一线治疗中的地位[8]，认为脑转移患者也可从靶向治疗中获益[9]。立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）属于 SRT 的一种，因其微创性、治疗有效性及医疗低成本性，逐渐成为脑转移患者的核心选择方案。SRS 应用的主要争议在于临床应用的具体范围及适宜人群。本文通过总结 SRS 的最新应用进展，探讨如何采用更为有效而安全的方式治疗脑转移瘤，为临床选择合适的治疗方式提供参考。
1 SRS的特点及在SRT中的地位
SRT 是利用现代精准放射治疗（放疗）设备将空间内的多个小野集束聚集在肿瘤病灶以达到陡峭的剂量梯度，在降低正常组织受照射的同时增加肿瘤靶区剂量，实现高精度的定位和高剂量的分割照射，既能保护邻近器官又能使病变得到大剂量破坏性照射的一种放疗技术[10]。SRT 目前主要包括 SRS、分次立体定向放疗（fractionated stereotactic radiotherapy，FSRT）和大分割立体定向放疗（hypofractionated stereotactic radiotherapy，hFSRT）[11]。SRT 是由 SRS 逐渐演变扩展后的概念，20 世纪中叶瑞典神经外科学家 Lars Leksell 首次提出了 SRS 的概念，随后瑞典发明的 Co-60 源集束照射的伽马刀装置、美国发明了直线加速器 6～15 MV 通过旋转技术得到的 X 射线刀，奠定了 SRS 的基础，SRS 的主要特征是小野三维集束单次大剂量照射[12]。为提高治疗病灶的局部控制同时避免放射性坏死，文献推荐<1.0 cm 病灶使用常规 SRS 的剂量为 22～25 Gy，1.0～2.5 cm 病灶的 SRS 剂量为 20 Gy，2.5～3.0 cm 病灶的 SRS 剂量为 18 Gy[13]。随着 SRS 的推广应用，利用了 SRS 的技术结合适形放疗对摆位精度的要求，同时保留常规放疗分次照射特点的 FSRT 开始应用于临床，其平均处方剂量为 50 Gy/28 f[14]。第 3 种技术为 hFSRT，它在 FSRT 的基础上引入了调强、容积调强以及图像引导等新技术，将分次次数减少，剂量远高于常规放疗剂量分割，平均处方剂量为 35 Gy/5 f [15]。
一般认为当肿瘤直径<3 cm 且距易损伤的危及器官>2 mm 时考虑使用 SRS，当肿瘤直径在 3～5 cm 且距易损伤的危及器官>2 mm 时建议使用 hFSRT，当肿瘤侵犯危及器官或距易损伤危及器官<2 mm 时则建议优先考虑 FSRT，尽管应用的肿瘤大小和分割次数有差别，但三者的肿瘤控制率和副反应发生情况没有明显差别[16]。在术后放疗中，Eaton 等[17]的研究表明 hFSRT 可能比 SRS 更适用于单个大病灶术后辅助放疗，当单个病灶体积>10 cm3或总体病灶体积>15 cm3，为了避免放射性坏死，可考虑使用 hFSRT。SRS 不良反应主要有恶心呕吐、听力下降、皮肤反应、中枢神经损害、周围神经损害及其他不典型症状[18]。SRS 早期毒性反应发生率高，多数自行缓解，晚期毒性反应则明显低于单用 WBRT 或两者联合。有研究监测了 SRS 的晚期神经毒性反应，结果显示放射相关脑白质病变的发生率分别为 3% 和 11%（P=0.09），接受 SRS 的患者中有 1 例放射性坏死、1 例癫痫发作、1 例头痛，其中 2 例为 4 级毒性反应。接受 SRS+WBRT 的患者有 3 例放射性坏死、3 例脑白质病、1 例轻度嗜睡发生，其中有 2 例 3 级和 2 例 4 级毒性反应[19]。
2 SRS对比手术
SRS 仍不能完全代替手术在脑转移治疗中的应用，既往研究认为单个脑转移瘤在肿瘤体积>3 cm3且出现脑疝、脑积水等紧急情况时手术仍是首要选择[20-21]，但随着放疗技术进步，单独使用放疗可以处理肿瘤体积<4 cm3的脑转移灶，同时对于位置深且位于重要功能区域的转移瘤，SRS 因容易实施且不损伤功能的特点反而更具有优势，当患者肿瘤过大时可接受手术联合 SRS 治疗，效果优于手术联合 WBRT 或单独行 SRS 治疗，且术前加用 SRS 放射相关毒性发生率更低。多个研究表明脑转移瘤治疗中应用 SRS 的总生存期（overall survival，OS）较手术长 1～2 个月，手术的直接花费是放疗的 1.5 倍，手术住院时间延长导致的间接花费更高[22-24]，故针对单个脑转移灶 SRS 对比手术疗效无明显劣势且成本更低，建议单独使用时优先选择 SRS。Prabhu 等[25]在>4 cm3的脑转移瘤中比较了单独应用 SRS 对比 SRS 联合手术治疗，两组的中位肿瘤体积分别为 5.9 cm3和 9.6 cm3（P<0.001），中位 OS 分别为 10 个月和 15 个月（P=0.01），SRS 联合手术组明显延长生存期，在单独 SRS、术前行 SRS 对比术后 SRS 中放射性坏死发生率分别为 12.3%、5.0% 和 22.6%。另一研究也显示术前 SRS 与术后 SRS 在生存期和局部控制率方面无明显差别，术前 SRS 可明显降低放射相关毒性[26]，这两个研究说明当脑转移灶>4 cm3时手术联合SRS疗效较好，SRS术前或术后使用疗效上无明显差别。但对于肿瘤体积<4 cm3的 1～3 个脑转移瘤，可能无需联合治疗，此部分患者术后 SRS 的局部控制率要明显高于单纯手术的局部控制率（72% vs. 43%），两者中位 OS 却无差异，研究者分析联合治疗未获益的原因为后续随访及积极治疗方案缩短了生存差距，故对于此类患者是否联合治疗仍存在争议[27-28]。另外 Brown 等[29]在手术切除单个脑转移灶后应用 SRS 对比应用 WBRT 的研究显示，两者 OS 均接近 12 个月，6 个月认知恶化率分别为 52% 和 85%，对比术后 WBRT，术后 SRS 明显降低认知恶化率，因此建议术后放疗优先选择 SRS。
3 SRS对比WBRT
分析现有研究发现，随着 SRT 技术的不断发展，在不适合手术的脑转移放疗中 SRS 优于 WBRT 已经没有争议，两者联合使用优于 WBRT 也得到认可，但单独使用 SRS 是否优于两者联合使用尚存在争议。WBRT 过去因颅外病灶导致生存期较短时广泛使用，目前随着生存期的延长，WBRT治疗脑转移瘤后出现的神经认知功能下降无法满足患者对生存质量的要求，其治疗后易出现急性灶周水肿、瘤内迟发性出血或坏死现象，甚至出现因放射性损害致死[30]。Patil 等[31]研究 358 例脑转移患者采用 WBRT 对比 WBRT 联用 SRS，在单个脑转移灶时后者中位 OS 为 6.5 个月，对比单用 WBRT 明显延长（P=0.04），降低了局部复发率［风险比（hazard ratio，HR）=0.27］，证实了两者联用优于 WBRT。而 SRS 对比 SRS 联用 WBRT 一直备受争议，以 OS 为例，分别得出以下 3 种结论：SRS 优于 SRS+WBRT[32]，SRS+WBRT 优于 SRS[33]，两者无差异[19, 34-35]。目前的研究显示将 SRS 和 SRS 联用 WBRT 分别用于治疗 1～4 个脑转移瘤，虽然 SRS 组具有更高的颅内转移率和远处转移率，但 SRS 组在治疗<50 岁患者时中位 OS 为 13.6 个月，超过联合使用组的中位 OS 达 5.4 个月（P=0.04），且在>50 岁患者中 SRS 组的中位 OS 也优于两者联用组（10.1 个月vs. 8.6 个月， P>0.5），这证实了作为放疗手段的 SRS 在<50 岁脑转移患者中应优先使用[36]。随着治疗的进步，脑转移患者的生存期延长，患者对生活质量的要求也逐步提高，并成为治疗需要考虑的指标。为进一步验证 SRS 的优势，研究两者在生活质量方面的影响，Brown 等[37]在 1～3 个脑转移灶患者中开展了 SRS 对比 SRS+WBRT 的多中心随机试验，结果显示生存期较长的患者中后者的颅内局部控制率较 SRS 更高（73.7% vs. 94.7%，P=0.04），总体认知恶化率分别为 63.5%、91.7%（P=0.26），长期存活者认知恶化率分别为 45.5%、94.1%（P=0.007），而中位 OS 仍然是 SRS 高于两者联用组（10.4 个月 vs. 7.4 个月，P=0.92），表明 SRS 联合 WBRT 虽提高了颅内局部控制率，却出现更高的神经认知恶化率，导致生活质量下降，且生存期方面对比单独行 SRS 并无优势。文中提出两者联合出现神经认知能力损伤主要是由于 WBRT 损害正常组织（主要是海马）引起，而 SRS 很好地保护了肿瘤周边的正常脑组织，保证患者的日常生活质量。这进一步证实了 SRS 不仅提升了生存期还保证了患者的生活质量，这正是医生与患者的共同目标，SRS 是我们的理想选择。2017 年 Khan 等[38]纳入 Brown 等[37]的研究行 Meta 分析，得出结论：单独 SRS vs. SRS+WBRT 组在 OS 和认知功能方面无明显差别，两者联合除提高颅内局部控制率外并不具备优势。经初步分析，我们认为单独使用 SRS 在无法手术的脑转移患者中可能在延长生存期和改善生活质量方面有优势，临床实际操作也相对简单，相比联合使用在生存期方面没有拉开明显差距的原因，可能是随着颅内转移的控制，颅外病灶治疗成为了决定生存期的关键。
4 SRS 在高龄患者中的应用
由于高龄患者常存在自身合并症、预计生存时间短、Karnofsky 功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分较差，SRS 在高龄患者中的应用较少。既往研究由于在年龄>50 岁的患者中应用 SRS 并未取得 OS 的获益，因此只建议在年龄<50 岁的患者中使用 SRS[36, 39]。但目前更多的研究显示，SRS 在老龄患者中使用安全有效，部分老龄患者自身因素导致的不良预后不应该成为限制 SRS 应用于高龄患者的理由。早在 2004 年 Noel 等[40]就对 SRS 应用于 117 例年龄>65 岁、中位年龄为 71 岁的脑转移瘤患者进行研究，结果显示中位生存期为 8 个月，只有 7 例发生放射性坏死，初步证实了 SRS 在高龄患者中应用的安全性。Yomo 等[41]回顾性分析了 SRS 在年龄>80 岁的老龄脑转移瘤患者中的应用情况，结果显示中位 OS 为 7.1 个月，1 年的肿瘤控制率好（89%），放射性坏死率低（11%），提出女性老年患者、KPS 评分>70 分和稳定颅外病灶是良好的独立预后因素。Chen 等[42]分析了 SRS 对比 WBRT 应用于 70 岁以上脑转移患者的研究，中位生存期为 14.4 个月 vs.4.3 个月，SRS 明显优于 WBRT，分层分析显示 WBRT 在>80 岁对比<80 岁时中位 OS 无差别，SRS 在>80 岁组生存期明显获益（21.4 个月），不良反应 SRS 明显低于 WBRT，该研究虽在选择治疗方式时 WBRT 组有更差的 KPS 评分和不稳定的颅外病灶，但 SRS 在>70 岁的老年人中的毒性反应明显低于 WBRT，不可否认 SRS 在老年人中应用存在优势。以上研究初步证实，年龄不应该是否定脑转移患者放疗的标准，SRS 是治疗老年脑转移患者的一种温和的治疗方式，其治疗老年患者是安全和有效的。
5 SRS 在脑转移灶多于 4 个的患者中的应用
既往研究认为，当存在 4 个以上脑转移灶时，SRS 难以满足良好的剂量分布，因而不如 WBRT 在 4～10 个转移灶中应用广泛。但随着技术的进步，SRS 在多个脑转移灶中应用仍能做到肿瘤靶区的剂量高于 WBRT、正常脑组织的剂量低于 WBRT，所以我们认为不能限制 SRS 在多个脑转移灶中的应用。目前 SRS 已被证实在<4 个脑转移灶时应用较单纯手术[22]、单纯 WBRT[38]、WBRT+SRS 中均有优势[37]。随着 SRS 的进展，SRS 开始在多个脑转移灶的患者中初步探索，对比 SRS 应用于 1～4 个转移灶与>5 个转移灶的研究证实了两者疗效及毒副反应均无明显差别，多个转移灶应用 SRS 安全有效[43]。有研究比较 SRS 在 1、2～4、5～10 个脑转移瘤的治疗[44]，发现三者中位 OS 分别为 0.78、0.68、0.62 年。SRS 在 5～10 个脑转移瘤的疗效对比 2～4 个脑转移瘤未见劣势（HR=1.124，P=0.1027），另外 Yamamoto 等[45]采用 SRS 治疗 1 194 例单发、2～4 个、5～10 个脑转移灶患者也得出在多个脑转移瘤中无明显差别的相同结论，不良反应发生率分别为 2%、2% 和 3%，无明显差别，表明多个转移灶的数目不是限制 SRS 应用的关键。有学者研究在多发脑转移患者中 SRS 对比 WBRT 的生物有效剂量（biologically effective dose，BED），结果表明 SRS 的肿瘤靶区 BED 明显高于 WBRT，但正常脑组织 BED 显著低于 WBRT，SRS 照射的肿瘤体积越大，周围组织 BED 越高，这说明正常脑组织受量与病灶的总体积有关，而与病变的数量无关[46]。目前正在开展针对 4～10 个转移灶的单独 SRS 对比 WBRT 的研究（NCT02353000），至 2017 年 4 月共纳入 9 例患者，试验预计 2019 年结束，结合现有结果及毒副反应情况，预期结果倾向于 SRS 相比 WBRT 更适合 4～10 个脑转移灶患者[47]。
6 SRS 联合靶向治疗
靶向治疗已被证实可明显延长晚期肺癌的生存期达 9～12 个月，脑转移中有最高达 64% 的原发灶为肺癌，得益于肺癌的基因检测，靶向治疗也开始广泛应用于脑转移瘤患者。在检测了 EGFR 突变阳性的前提下，靶向治疗较传统治疗方式明显延长了 OS；但靶向药物并非绝对有效，若应用时机不对，使 SRS 的应用推迟，可能导致病情迅速进展。为初步证实靶向药物在脑转移瘤治疗中的安全性，Kroeze 等[48]在排除偏倚后，重点分析了放疗联合靶向药物在脑转移瘤患者中的毒性情况，研究结果表明：与传统的放疗相比，SRS 联合靶向药物的新型治疗模式导致的毒性反应总体上是可耐受的，虽联合贝伐单抗观察到有严重神经毒性，但很快恢复正常，它在提高效率的同时降低了 WBRT 相关毒性。Lee 等[49]对比厄洛替尼（商品名：特罗凯）与安慰剂在 WBRT 治疗中的应用结果并不理想，疗效无明显差别，厄洛替尼皮疹发生率增加 15%，活检 35 例脑转移灶中仅有 1 例存在 EGFR 突变。旨在替代 WBRT 作为辅助 SRS 治疗的新模式，Ahluwalia 等[50]将舒尼替尼用于 SRS 后的辅助治疗，直至中枢神经系统进展。结果显示 12 个月的神经系统无进展生存率为（34±14）%，中位 OS 为 11.7 个月，与 SRS 后辅助 WBRT 相比无明显差异。RTOG0320 的研究也得出消极结果，在 SRS+WBRT 基础上加用替莫唑胺或厄洛替尼后生存率反而下降[51]。但另一研究发现早期 WBRT 联合酪氨酸激酶受体抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）可改善 EGFR 突变的非小细胞肺癌脑转移患者[52]。靶向药物在脑转移治疗中的有效性有待证实，2017 年 Li 等[53]分析了吉非替尼与厄洛替尼应用于脑转移灶，两者中位生存时间分别为 15.8 个月 vs.30 个月，毒性反应相似，厄洛替尼透过血脑屏障的能力较强，治疗明显更有效。同年 Magnuson 等[54]分析了在脑转移治疗中TKI联合放疗时TKI的应用时机对疗效的影响，将先SRS后TKI组、先WBRT后TKI组和先TKI后SRS/WBRT组的OS和颅内局部控制情况进行对比，发现先SRS后TKI组OS明显延长，达46个月，而先TKI后SRS/WBRT组获得了最差的OS和颅内局部控制率，提示早期应用 TKI 延缓 SRS 的应用可能会带来更差的疗效。
7 小结与展望
脑转移瘤治疗的主要目的是最大限度保持患者的神经功能，提高患者生活质量，延长患者生存时间。脑转移瘤患者基础情况复杂，治疗方式繁多，现有研究的结论可能因患者基础状况不同、后续治疗不同、医院水平不同导致偏倚，我们仍需开展多中心随机对照试验证实现有的结论。从回顾性分析过渡到大型Ⅲ期随机临床试验，针对手术、WBRT、SRS 三者在脑转移瘤中的应用情况已趋于明朗。手术与 WBRT 适应证逐渐缩小，WBRT 尽可能延后可为患者带来生活质量获益，建议 WBRT 仅在 KPS 评分低、不良预后因素多、需行紧急放疗缓解症状，且预计因颅外病灶短期之内危及生命的患者中考虑。SRS 多数情况下与手术疗效相当[22]，但成本及不良反应明显低于手术，可优先考虑。在脑肿瘤体积>4 cm3时，因正常脑组织器官剂量限制，单独行 SRS 无法完全消灭肿瘤，单独手术切除可能造成肿瘤残留，两者联合使用可消除这些限制，手术切除后辅助 SRS 的患者较单独使用 SRS 明显获益，但 SRS 在术前还是术后使用尚需进一步证实[26]。既往 WBRT 在老龄和具有多个转移灶的患者中应用广泛，现有研究证实 SRS 在老龄患者中应用生存期更长，不良反应更轻。而在 1～3 个脑转移灶患者中早已证实 SRS 优于 WBRT，综合考虑患者情况后可适当选择 SRS，但这方面的研究多为回顾性研究，存在选择偏倚等干扰因素，目前针对 4～10 个脑转移灶的 SRS 对比 WBRT 的临床试验已经启动[47]，期望未来开展更具有说服力的研究证实现有结论。
随着技术的进步，精准 SRS 逐渐能达到手术治疗的效果，同时不良反应及费用显著降低，除了治疗脑转移瘤外，可作为脑转移术后的辅助放疗，还可作为局部病灶复发和转移的挽救性治疗，但有文献表明挽救性治疗在既往放疗敏感的颅外病灶稳定的年轻患者中更能获益[55]，且照射剂量达 40 Gy 的体积越大，发生放射性坏死的可能性越大[56]。对于高基因突变率的患者靶向药物治疗脑转移灶且同时治疗全身多个病灶，多数研究认为靶向治疗联合放疗能带来生存获益，而部分无效的原因可能是颅内转移灶的基因检测无法实施，靶向药毒副反应加重对生存期的影响，纳入的病例患者耐受性差，靶向药物的应用推迟了放疗的使用，使 OS 缩短。关于 TKI 联合 SRS 治疗脑转移的最佳时机目前认为在 SRS 后使用较好，在 SRS 前使用反而导致生存期缩短[54]，此结论尚需多中心随机前瞻性试验证实。未来的探索方向在于如何选择 SRT 辅助靶向治疗的最佳适用时机及人群以及预防局部转移灶治疗后的复发和转移。