华氏巨球蛋白血症（Waldenström’s macroglobulinemia，WM）/淋巴浆细胞淋巴瘤（lymphoplasmacytic lymphoma，LPL）是一种发病率较低的成熟 B 细胞淋巴瘤，WM 以淋巴浆细胞浸润骨髓同时伴血清单克隆性免疫球蛋白 M 增高为特点。近年来随着分子机制的挖掘、检测手段的更新以及新药的研制，WM/LPL 的诊断与治疗取得了较大的进展。为提高临床工作者对该疾病的认识水平、规范其诊断及治疗，美国国立综合癌症网络于 2018 年 3 月更新了 WM/LPL 的诊治指南。该文将对指南重点内容进行解读以使国内读者更好地了解有关内容。
引用本文： 牛挺. 华氏巨球蛋白血症/淋巴浆细胞淋巴瘤 NCCN 新版指南（2018.V1）解读. 华西医学, 2018, 33(4): 393-397. doi: 10.7507/1002-0179.201804003 复制
华氏巨球蛋白血症（Waldenström’s macroglobulinemia，WM）/淋巴浆细胞淋巴瘤（lymphoplasmacytic lymphoma，LPL）是临床上发病率较低的一种惰性非霍奇金淋巴瘤。根据 2016 年世界卫生组织淋巴瘤分类显示，WM 属于成熟 B 细胞淋巴瘤中 LPL 亚型，以淋巴浆细胞浸润骨髓同时伴血清单克隆性免疫球蛋白 M（immunoglobulin M，IgM）增高为特点[1]。WM 占 LPL 的 90%～95%，仅小部分 LPL 患者分泌单克隆性免疫球蛋白 A、免疫球蛋白 G 成分或不分泌单抗隆性免疫球蛋白。近年来随着 WM/LPL 分子遗传学、生物学特性的研究及新药的研制，WM/LPL 的诊断与治疗取得了较大的进展，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）于 2018 年 3 月更新了 WM/LPL 新版诊治指南《 NCCNClinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®): Waldenström’s Macroglobulinemia/LymphoplasmacyticLymphoma (Version 1.2018)》。为使国内读者更好地了解有关内容，并推动国内血液科等相关学科医师对该疾病的规范化诊断与治疗，现对指南重点内容进行解读。
1 诊断
2016 年世界卫生组织造血和淋巴组织肿瘤分类规定 LPL 的诊断包括：① 由小 B 淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的淋巴瘤；② 通常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴结和脾脏；③ 不符合其他可能伴浆细胞分化的小 B 细胞淋巴瘤诊断标准。而将 LPL 浸润骨髓同时分泌单克隆性 IgM 者定义为 WM[2]。因此 WM 的诊断需要满足两大条件：① 病理检查证实淋巴浆细胞侵犯骨髓；② 外周血检测到单克隆 IgM 增高。相应地，WM/LPL 的临床表现即主要由这两方面异常造成。由于 WM/LPL 的诊断为排他性诊断，所以需要紧密结合病理学、免疫表型、遗传学及临床表现等进行综合判断。
1.1 淋巴浆细胞侵犯骨髓和其他器官
小 B 淋巴细胞增生伴有浆细胞分化是 WM/ LPL 的典型病理组织学改变。新版指南在骨髓活检的基础上强调了对骨髓细胞进行免疫组织化学及流式细胞术的检测，骨髓细胞形态学结合免疫表型更有助于明确诊断。单侧骨髓穿刺及骨髓活检显示骨髓中不同分化阶段的 B 细胞（包括小 B 淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞）呈弥漫型、间质型或结节型侵犯（不论数量）。典型的免疫表型包括 sIgM+、CD19+、CD20+、CD22+，尚有 10%～20% 的患者表达 CD5、CD10 或 CD23。淋巴浆细胞侵犯骨髓可出现全血细胞减少，侵犯肝脾、淋巴结出现相应器官肿大，中枢神经系统侵犯引起 Bing-Neel 综合征。
1.2 血清单克隆 IgM 增高
血清免疫球蛋白水平、血清蛋白电泳及血清免疫固定电泳是检测异常蛋白的重要方法。WM/LPL 患者血清免疫球蛋白水平增高，血清蛋白电泳显示 M 蛋白峰（M-spike），血清免疫固定电泳显示 IgM 重链受累，轻链以 κ 轻链受累更常见。但单克隆 IgM 相关性疾病除 WM 外，还包括其他一大组疾病，如慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘带淋巴瘤、意义未明单克隆免疫球蛋白血症（monoclonal gammopathy of undetemined significance，MGUS）及多发性骨髓瘤等，需要结合临床表现及其他辅助检查进行鉴别。另外新版指南增加了外周血涂片形态学检查，除肿瘤细胞外，还可见因球蛋白水平增高引起的红细胞呈缗钱样排列[3]。高水平的单克隆血清 IgM 可造成高黏滞表现，对确诊 WM/LPL 的患者需评估其血液黏滞度。大多数患者血液黏滞度高于 1.8×10-3 Pa·s，通常 4.0×10-3 Pa·s 以上会出现头晕、黏膜出血和视物模糊等症状，但新版指南强调一些患者在低于 3.0×10-3 Pa·s 时亦可出现症状而需要干预。当 IgM≥30 g/L 或怀疑有高黏滞血症时可行视网膜检查。另外，IgM 的自身抗体效应可造成免疫性溶血性贫血、血小板及凝血因子减少、血管性血友病、冷球蛋白血症、冷凝集素病和 IgM 相关性周围神经病等。当患者出现易青紫或出血表现，或有其他临床指征时建议行凝血功能检查，并且检测冷凝集素及冷沉球蛋白、温暖条件下血清 IgM 水平对诊断也有重要意义。此外，IgM 的沉积效应可造成继发性轻链型淀粉样变或范可尼综合征等。新版指南指出当有周围神经病变的患者同时伴有肾病综合征和不明原因的心脏问题时，推荐行神经传导检测、肌电图、抗髓鞘相关糖蛋白抗体或抗神经节苷脂抗体自身抗体水平检查、腹壁脂肪活检和（或）骨髓刚果红染色，以排除淀粉样变性。由于 WM/LPL 患者的临床表现缺乏特异性，因此全面的检查尤为重要。
1.3 分子遗传学改变
全基因组测序显示 MYD88 和 CXCR4 基因突变是 WM/LPL 最常见的分子遗传学改变。2011 年 Treon 等[4]首次通过全基因组测序发现 WM 患者肿瘤细胞染色体 3p22.2 MYD88 基因的错义突变（T→C），使第 265 位氨基酸由亮氨酸变为脯氨酸（L265P）。MYD88 是 Toll 样受体（Toll-like receptor，TLR）和白细胞介素-1 受体（interleukin-1 receptor，IL-1R）信号通路的连接分子。正常细胞中 MYD88 传导 TLR 及 IL-1R 信号，激活下游蛋白磷酸级联反应，最终引起核因子（nuclear factor，NF）-κB 信号通路的激活。MYD88L265P体细胞突变导致 NF-κB 信号通路异常激活，肿瘤细胞持续增殖[5]。该基因突变在 WM 中的发生率为 90% 以上，是 WM 患者的重要遗传学改变，因此对骨髓细胞进行 MYD88L265P等位基因特异性聚合酶链反应（allele specific polymerase chain reaction，AS-PCR）或 Sanger 测序（AS-PCR 法未在足够的肿瘤标本中检测到突变时）检测突变有重要价值。但值得注意的是 MYD88L265P并非 WM 患者独有的遗传学标志，在 IgM 型 MGUS、边缘带淋巴瘤、非生发中心来源的弥漫大 B 细胞淋巴瘤等疾病中也发现了该基因的突变，因此不能作为唯一的特异性诊断指标[6]。CXCR4 作为另一常见分子标志，发生于约 40% 的 WM/LPL 患者中，最常见的突变为 CXCR4S338X。CXCR4 突变导致蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，也称AKT）和胞外调控激酶（extracellular regulated kinase，ERK）信号通路的持续激活。新型小分子抗肿瘤药物依鲁替尼抑制布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase，BTK）、AKT和ERK 信号通路，然而在 WM 患者中 AKT 和 ERK 信号通路不能被依鲁替尼抑制而表现为耐药[7]，因此新版指南建议在采用依鲁替尼治疗前行基因突变检测。
此外，在华氏巨球蛋白血症国际预后评分系统中，年龄、血红蛋白及血小板计数、血 β2 微球蛋白、血清单克隆免疫球蛋白量是独立的预后因素。Kastritis 等[8]研究表示血清乳酸脱氢酶高水平患者总体生存期及肿瘤特异性生存期更短，因此新版指南将血清乳酸脱氢酶水平检测纳入了必要检查项目中，该指标对评估患者预后有重要意义。此外美国食品药品监督管理局建议对有乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染高风险的患者在使用利妥昔单抗治疗前检测 HBV 感染状态，HBV 携带者应在用药期间及用药结束后数月密切监测是否存在活动性 HBV 感染。
2 治疗
2.1 治疗指征
WM/LPL 是一种惰性、不可治愈的血液肿瘤疾病。无症状 WM/LPL 患者无需治疗，仅当患者出现高黏滞血症、神经病变、症状性器官长大、淀粉样变性、冷球蛋白血症、冷凝集病、与疾病相关的血细胞减少、淋巴结增大等症状时才进行治疗。治疗决策不取决于血清 IgM 的水平，相应地，治疗目标是缓解症状及降低器官损害风险而非追求血液学的完全缓解。
2.2 血浆置换
对于有症状的高黏滞血症患者需要紧急血浆置换，血浆置换后需要立刻开始肿瘤治疗。40%～50% 应用利妥昔单抗或奥法木单抗的患者可出现“IgM 燃瘤现象”（IgM flare），一过性 IgM 水平升高可导致高黏滞血症、加重 IgM 相关并发症（如 IgM 相关神经病变、冷球蛋白血症或冷凝集素病等）。单药运用时尤为常见，联合其他药物时发生率降低但仍有发生，因此即使无症状患者血清 IgM 水平高于一定界值后也应该在用药时采取预防性血浆置换，新版指南将血清 IgM 界值由≥50 g/L 修改为≥40 g/L。用药期间需密切监测血清 IgM 水平，当出现 IgM≥40 g/L 或出现有症状的高黏滞血症时应行血浆置换，必要时终止用药。此外，对有输血指征的患者应在血浆置换后进行，避免增加高黏度负荷。
2.3 初诊 WM/LPL 的治疗
利妥昔单抗与化疗药物的联合方案是 WM/ LPL 患者的首选，包括 Benda-R 方案（利妥昔单抗联合苯达莫司汀）、BDR（利妥昔单抗联合硼替佐米及地塞米松）、DRC 方案（利妥昔单抗联合环磷酰胺及地塞米松）。
一项Ⅲ期临床试验对比了包括 WM/LPL 的非霍奇金淋巴瘤患者应用 Benda-R 方案和 CHOP-R 方案（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱及泼尼松联合利妥昔单抗）的疗效，结果显示两方案总体反应率相近（95%），但 Benda-R 方案有更长的无进展生存期（分别为 69.5 个月和 28.1 个月）及更低的不良反应发生率，因此推荐 Benda-R 方案应用于初始治疗之中[9]。新版指南新增在应用 Benda-R 方案及 FCR 方案（氟达拉滨、环磷酰胺联合利妥昔单抗）时要预防性抗肺孢子虫肺炎治疗。
BDR 方案及硼替佐米±利妥昔单抗方案也可以使患者取得良好的疗效，适用于高黏滞血症或需要迅速降低 IgM 水平的患者。国际华氏巨球蛋白血症临床试验小组报道初诊 WM/LPL 患者应用 2 次/周的硼替佐米联合利妥昔单抗及地塞米松可达到 96% 的总体反应率，中位反应时间为 1.4 个月[10]。但硼替佐米最常见的不良反应——治疗相关可逆性周围神经病变，常导致患者终止用药，因此已存在疾病相关神经病变的患者应避免使用，1 次/周给药及皮下注射方式可减少该不良反应的发生。另外，硼替佐米可能出现非肿瘤细胞死亡依赖的 IgM 水平降低，因此应结合 IgM 水平与临床表现共同判断治疗反应，必要时骨髓穿刺活检。最后，采用该方案治疗的患者应考虑预防带状疱疹。
DRC 方案作为另一个初诊 WM/LPL 患者的首选治疗方案，在相关的研究中报道其总体反应率约为 83%，2 年无进展生存率为 67%，中位反应时间为 4.1 个月，因此该方案不适用于快速控制疾病[11]。
新版指南推荐的其他初始治疗方案还有苯达莫司汀单药、硼替佐米±利妥昔单抗、BD 方案（硼替佐米联合地塞米松）、CaRD 方案（卡菲佐米、地塞米松联合利妥昔单抗）方案、克拉屈滨±利妥昔单抗、CHOP-R、氟达拉滨±利妥昔单抗、FCR 方案、依鲁替尼单药、利妥昔单抗单药、RCP 方案（环磷酰胺、泼尼松联合利妥昔单抗）等，所有方案均按照英文首字母顺序排列，与推荐强度无关。新版指南去除了沙利度胺联合利妥昔单抗及苯丁酸氮芥单药治疗方案。
适合行自体造血干细胞移植的 WM/LPL 患者在初始治疗时应尽量避免选择对骨髓有毒性的药物，如烷化剂、核苷类似物等。且有报道显示含核苷类似物的治疗方案有增加疾病转化、发展为骨髓增生异常综合征/急性髓细胞白血病的风险。因此对有造血干细胞移植可能的年轻患者尽量避免采用该类方案。
初始治疗有效的患者可继续观察直至疾病进展或使用利妥昔单抗维持。研究显示对利妥昔单抗敏感的 WM/LPL 患者继续使用利妥昔单抗维持治疗可延长患者的无进展生存期及总体生存期，有效降低血清 IgM 水平[12]。新版指南明确强调仅初始治疗时对含利妥昔单抗方案有反应的患者可继续采用利妥昔单抗维持治疗。
2.4 复发难治 WM/LPL 的治疗
WM/LPL 患者在接受初始治疗后仍有部分患者会出现复发/难治。有治疗指征的复发患者在治疗方案的选择时需考虑复发的时间，在初始治疗 24 个月后复发的患者可沿用初始方案或更换方案，而在 24 个月内复发的患者推荐更换含不用类别药物的方案。指南推荐除初始治疗中的 CaRD 方案外，其他所有初始治疗方案均可供复发难治患者选择，并且其他推荐方案还包括了一些新型靶向药物如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂依维莫司和 CD20 单克隆抗体奥法木单抗等，但去除了 2017 版指南推荐的阿仑单抗。新版指南将依鲁替尼单药作为复发难治患者的首选方案之一。Treon 等[13]报道显示依鲁替尼在已接受过治疗的患者中疗效及安全性良好，患者总体反应率 90.5%，2 年无进展生存率及总体生存率分别为 69.1% 和 95.2%。其中 MYD88 基因突变而 CXCR4 野生型的患者（MYD88L265PCXCR4WT）疗效最佳，总体反应率为 100%，因此新版指南推荐使用该药前行 MYD88 检测，及新增推荐行 CXCR4 基因检测。依维莫司可产生同硼替佐米类似的 IgM 抑制作用，评估治疗反应时同样需要结合血清 IgM 水平及临床表现，必要时骨髓穿刺活检。奥法木单抗是不能耐受利妥昔单抗的 WM/LPL 患者良好的替代药物，可单药应用，或与其他药物联合应用，而奥法木单抗也可产生同利妥昔单抗类似的“IgM 燃瘤现象”，因此监测血清 IgM 水平非常重要。对于适合自体造血干细胞移植的患者，自体造血干细胞移植是重要的挽救治疗，而异基因造血干细胞移植多在临床试验中进行。
3 结语
随着分子机制的挖掘、检测手段的更新及新药的研制，WM/LPL 的诊治方法更加完善，NCCN 新版指南的更新内容进一步规范了 WM/LPL 的诊断与治疗，同时鼓励开展设计良好的临床试验，在提高患者生存率的同时降低治疗相关毒副作用，以期在将来的指南修订中提供更多的循证证据。
华氏巨球蛋白血症（Waldenström’s macroglobulinemia，WM）/淋巴浆细胞淋巴瘤（lymphoplasmacytic lymphoma，LPL）是临床上发病率较低的一种惰性非霍奇金淋巴瘤。根据 2016 年世界卫生组织淋巴瘤分类显示，WM 属于成熟 B 细胞淋巴瘤中 LPL 亚型，以淋巴浆细胞浸润骨髓同时伴血清单克隆性免疫球蛋白 M（immunoglobulin M，IgM）增高为特点[1]。WM 占 LPL 的 90%～95%，仅小部分 LPL 患者分泌单克隆性免疫球蛋白 A、免疫球蛋白 G 成分或不分泌单抗隆性免疫球蛋白。近年来随着 WM/LPL 分子遗传学、生物学特性的研究及新药的研制，WM/LPL 的诊断与治疗取得了较大的进展，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）于 2018 年 3 月更新了 WM/LPL 新版诊治指南《 NCCNClinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®): Waldenström’s Macroglobulinemia/LymphoplasmacyticLymphoma (Version 1.2018)》。为使国内读者更好地了解有关内容，并推动国内血液科等相关学科医师对该疾病的规范化诊断与治疗，现对指南重点内容进行解读。
1 诊断
2016 年世界卫生组织造血和淋巴组织肿瘤分类规定 LPL 的诊断包括：① 由小 B 淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的淋巴瘤；② 通常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴结和脾脏；③ 不符合其他可能伴浆细胞分化的小 B 细胞淋巴瘤诊断标准。而将 LPL 浸润骨髓同时分泌单克隆性 IgM 者定义为 WM[2]。因此 WM 的诊断需要满足两大条件：① 病理检查证实淋巴浆细胞侵犯骨髓；② 外周血检测到单克隆 IgM 增高。相应地，WM/LPL 的临床表现即主要由这两方面异常造成。由于 WM/LPL 的诊断为排他性诊断，所以需要紧密结合病理学、免疫表型、遗传学及临床表现等进行综合判断。
1.1 淋巴浆细胞侵犯骨髓和其他器官
小 B 淋巴细胞增生伴有浆细胞分化是 WM/ LPL 的典型病理组织学改变。新版指南在骨髓活检的基础上强调了对骨髓细胞进行免疫组织化学及流式细胞术的检测，骨髓细胞形态学结合免疫表型更有助于明确诊断。单侧骨髓穿刺及骨髓活检显示骨髓中不同分化阶段的 B 细胞（包括小 B 淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞）呈弥漫型、间质型或结节型侵犯（不论数量）。典型的免疫表型包括 sIgM+、CD19+、CD20+、CD22+，尚有 10%～20% 的患者表达 CD5、CD10 或 CD23。淋巴浆细胞侵犯骨髓可出现全血细胞减少，侵犯肝脾、淋巴结出现相应器官肿大，中枢神经系统侵犯引起 Bing-Neel 综合征。
1.2 血清单克隆 IgM 增高
血清免疫球蛋白水平、血清蛋白电泳及血清免疫固定电泳是检测异常蛋白的重要方法。WM/LPL 患者血清免疫球蛋白水平增高，血清蛋白电泳显示 M 蛋白峰（M-spike），血清免疫固定电泳显示 IgM 重链受累，轻链以 κ 轻链受累更常见。但单克隆 IgM 相关性疾病除 WM 外，还包括其他一大组疾病，如慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘带淋巴瘤、意义未明单克隆免疫球蛋白血症（monoclonal gammopathy of undetemined significance，MGUS）及多发性骨髓瘤等，需要结合临床表现及其他辅助检查进行鉴别。另外新版指南增加了外周血涂片形态学检查，除肿瘤细胞外，还可见因球蛋白水平增高引起的红细胞呈缗钱样排列[3]。高水平的单克隆血清 IgM 可造成高黏滞表现，对确诊 WM/LPL 的患者需评估其血液黏滞度。大多数患者血液黏滞度高于 1.8×10-3 Pa·s，通常 4.0×10-3 Pa·s 以上会出现头晕、黏膜出血和视物模糊等症状，但新版指南强调一些患者在低于 3.0×10-3 Pa·s 时亦可出现症状而需要干预。当 IgM≥30 g/L 或怀疑有高黏滞血症时可行视网膜检查。另外，IgM 的自身抗体效应可造成免疫性溶血性贫血、血小板及凝血因子减少、血管性血友病、冷球蛋白血症、冷凝集素病和 IgM 相关性周围神经病等。当患者出现易青紫或出血表现，或有其他临床指征时建议行凝血功能检查，并且检测冷凝集素及冷沉球蛋白、温暖条件下血清 IgM 水平对诊断也有重要意义。此外，IgM 的沉积效应可造成继发性轻链型淀粉样变或范可尼综合征等。新版指南指出当有周围神经病变的患者同时伴有肾病综合征和不明原因的心脏问题时，推荐行神经传导检测、肌电图、抗髓鞘相关糖蛋白抗体或抗神经节苷脂抗体自身抗体水平检查、腹壁脂肪活检和（或）骨髓刚果红染色，以排除淀粉样变性。由于 WM/LPL 患者的临床表现缺乏特异性，因此全面的检查尤为重要。
1.3 分子遗传学改变
全基因组测序显示 MYD88 和 CXCR4 基因突变是 WM/LPL 最常见的分子遗传学改变。2011 年 Treon 等[4]首次通过全基因组测序发现 WM 患者肿瘤细胞染色体 3p22.2 MYD88 基因的错义突变（T→C），使第 265 位氨基酸由亮氨酸变为脯氨酸（L265P）。MYD88 是 Toll 样受体（Toll-like receptor，TLR）和白细胞介素-1 受体（interleukin-1 receptor，IL-1R）信号通路的连接分子。正常细胞中 MYD88 传导 TLR 及 IL-1R 信号，激活下游蛋白磷酸级联反应，最终引起核因子（nuclear factor，NF）-κB 信号通路的激活。MYD88L265P体细胞突变导致 NF-κB 信号通路异常激活，肿瘤细胞持续增殖[5]。该基因突变在 WM 中的发生率为 90% 以上，是 WM 患者的重要遗传学改变，因此对骨髓细胞进行 MYD88L265P等位基因特异性聚合酶链反应（allele specific polymerase chain reaction，AS-PCR）或 Sanger 测序（AS-PCR 法未在足够的肿瘤标本中检测到突变时）检测突变有重要价值。但值得注意的是 MYD88L265P并非 WM 患者独有的遗传学标志，在 IgM 型 MGUS、边缘带淋巴瘤、非生发中心来源的弥漫大 B 细胞淋巴瘤等疾病中也发现了该基因的突变，因此不能作为唯一的特异性诊断指标[6]。CXCR4 作为另一常见分子标志，发生于约 40% 的 WM/LPL 患者中，最常见的突变为 CXCR4S338X。CXCR4 突变导致蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，也称AKT）和胞外调控激酶（extracellular regulated kinase，ERK）信号通路的持续激活。新型小分子抗肿瘤药物依鲁替尼抑制布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase，BTK）、AKT和ERK 信号通路，然而在 WM 患者中 AKT 和 ERK 信号通路不能被依鲁替尼抑制而表现为耐药[7]，因此新版指南建议在采用依鲁替尼治疗前行基因突变检测。
此外，在华氏巨球蛋白血症国际预后评分系统中，年龄、血红蛋白及血小板计数、血 β2 微球蛋白、血清单克隆免疫球蛋白量是独立的预后因素。Kastritis 等[8]研究表示血清乳酸脱氢酶高水平患者总体生存期及肿瘤特异性生存期更短，因此新版指南将血清乳酸脱氢酶水平检测纳入了必要检查项目中，该指标对评估患者预后有重要意义。此外美国食品药品监督管理局建议对有乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染高风险的患者在使用利妥昔单抗治疗前检测 HBV 感染状态，HBV 携带者应在用药期间及用药结束后数月密切监测是否存在活动性 HBV 感染。
2 治疗
2.1 治疗指征
WM/LPL 是一种惰性、不可治愈的血液肿瘤疾病。无症状 WM/LPL 患者无需治疗，仅当患者出现高黏滞血症、神经病变、症状性器官长大、淀粉样变性、冷球蛋白血症、冷凝集病、与疾病相关的血细胞减少、淋巴结增大等症状时才进行治疗。治疗决策不取决于血清 IgM 的水平，相应地，治疗目标是缓解症状及降低器官损害风险而非追求血液学的完全缓解。
2.2 血浆置换
对于有症状的高黏滞血症患者需要紧急血浆置换，血浆置换后需要立刻开始肿瘤治疗。40%～50% 应用利妥昔单抗或奥法木单抗的患者可出现“IgM 燃瘤现象”（IgM flare），一过性 IgM 水平升高可导致高黏滞血症、加重 IgM 相关并发症（如 IgM 相关神经病变、冷球蛋白血症或冷凝集素病等）。单药运用时尤为常见，联合其他药物时发生率降低但仍有发生，因此即使无症状患者血清 IgM 水平高于一定界值后也应该在用药时采取预防性血浆置换，新版指南将血清 IgM 界值由≥50 g/L 修改为≥40 g/L。用药期间需密切监测血清 IgM 水平，当出现 IgM≥40 g/L 或出现有症状的高黏滞血症时应行血浆置换，必要时终止用药。此外，对有输血指征的患者应在血浆置换后进行，避免增加高黏度负荷。
2.3 初诊 WM/LPL 的治疗
利妥昔单抗与化疗药物的联合方案是 WM/ LPL 患者的首选，包括 Benda-R 方案（利妥昔单抗联合苯达莫司汀）、BDR（利妥昔单抗联合硼替佐米及地塞米松）、DRC 方案（利妥昔单抗联合环磷酰胺及地塞米松）。
一项Ⅲ期临床试验对比了包括 WM/LPL 的非霍奇金淋巴瘤患者应用 Benda-R 方案和 CHOP-R 方案（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱及泼尼松联合利妥昔单抗）的疗效，结果显示两方案总体反应率相近（95%），但 Benda-R 方案有更长的无进展生存期（分别为 69.5 个月和 28.1 个月）及更低的不良反应发生率，因此推荐 Benda-R 方案应用于初始治疗之中[9]。新版指南新增在应用 Benda-R 方案及 FCR 方案（氟达拉滨、环磷酰胺联合利妥昔单抗）时要预防性抗肺孢子虫肺炎治疗。
BDR 方案及硼替佐米±利妥昔单抗方案也可以使患者取得良好的疗效，适用于高黏滞血症或需要迅速降低 IgM 水平的患者。国际华氏巨球蛋白血症临床试验小组报道初诊 WM/LPL 患者应用 2 次/周的硼替佐米联合利妥昔单抗及地塞米松可达到 96% 的总体反应率，中位反应时间为 1.4 个月[10]。但硼替佐米最常见的不良反应——治疗相关可逆性周围神经病变，常导致患者终止用药，因此已存在疾病相关神经病变的患者应避免使用，1 次/周给药及皮下注射方式可减少该不良反应的发生。另外，硼替佐米可能出现非肿瘤细胞死亡依赖的 IgM 水平降低，因此应结合 IgM 水平与临床表现共同判断治疗反应，必要时骨髓穿刺活检。最后，采用该方案治疗的患者应考虑预防带状疱疹。
DRC 方案作为另一个初诊 WM/LPL 患者的首选治疗方案，在相关的研究中报道其总体反应率约为 83%，2 年无进展生存率为 67%，中位反应时间为 4.1 个月，因此该方案不适用于快速控制疾病[11]。
新版指南推荐的其他初始治疗方案还有苯达莫司汀单药、硼替佐米±利妥昔单抗、BD 方案（硼替佐米联合地塞米松）、CaRD 方案（卡菲佐米、地塞米松联合利妥昔单抗）方案、克拉屈滨±利妥昔单抗、CHOP-R、氟达拉滨±利妥昔单抗、FCR 方案、依鲁替尼单药、利妥昔单抗单药、RCP 方案（环磷酰胺、泼尼松联合利妥昔单抗）等，所有方案均按照英文首字母顺序排列，与推荐强度无关。新版指南去除了沙利度胺联合利妥昔单抗及苯丁酸氮芥单药治疗方案。
适合行自体造血干细胞移植的 WM/LPL 患者在初始治疗时应尽量避免选择对骨髓有毒性的药物，如烷化剂、核苷类似物等。且有报道显示含核苷类似物的治疗方案有增加疾病转化、发展为骨髓增生异常综合征/急性髓细胞白血病的风险。因此对有造血干细胞移植可能的年轻患者尽量避免采用该类方案。
初始治疗有效的患者可继续观察直至疾病进展或使用利妥昔单抗维持。研究显示对利妥昔单抗敏感的 WM/LPL 患者继续使用利妥昔单抗维持治疗可延长患者的无进展生存期及总体生存期，有效降低血清 IgM 水平[12]。新版指南明确强调仅初始治疗时对含利妥昔单抗方案有反应的患者可继续采用利妥昔单抗维持治疗。
2.4 复发难治 WM/LPL 的治疗
WM/LPL 患者在接受初始治疗后仍有部分患者会出现复发/难治。有治疗指征的复发患者在治疗方案的选择时需考虑复发的时间，在初始治疗 24 个月后复发的患者可沿用初始方案或更换方案，而在 24 个月内复发的患者推荐更换含不用类别药物的方案。指南推荐除初始治疗中的 CaRD 方案外，其他所有初始治疗方案均可供复发难治患者选择，并且其他推荐方案还包括了一些新型靶向药物如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂依维莫司和 CD20 单克隆抗体奥法木单抗等，但去除了 2017 版指南推荐的阿仑单抗。新版指南将依鲁替尼单药作为复发难治患者的首选方案之一。Treon 等[13]报道显示依鲁替尼在已接受过治疗的患者中疗效及安全性良好，患者总体反应率 90.5%，2 年无进展生存率及总体生存率分别为 69.1% 和 95.2%。其中 MYD88 基因突变而 CXCR4 野生型的患者（MYD88L265PCXCR4WT）疗效最佳，总体反应率为 100%，因此新版指南推荐使用该药前行 MYD88 检测，及新增推荐行 CXCR4 基因检测。依维莫司可产生同硼替佐米类似的 IgM 抑制作用，评估治疗反应时同样需要结合血清 IgM 水平及临床表现，必要时骨髓穿刺活检。奥法木单抗是不能耐受利妥昔单抗的 WM/LPL 患者良好的替代药物，可单药应用，或与其他药物联合应用，而奥法木单抗也可产生同利妥昔单抗类似的“IgM 燃瘤现象”，因此监测血清 IgM 水平非常重要。对于适合自体造血干细胞移植的患者，自体造血干细胞移植是重要的挽救治疗，而异基因造血干细胞移植多在临床试验中进行。
3 结语
随着分子机制的挖掘、检测手段的更新及新药的研制，WM/LPL 的诊治方法更加完善，NCCN 新版指南的更新内容进一步规范了 WM/LPL 的诊断与治疗，同时鼓励开展设计良好的临床试验，在提高患者生存率的同时降低治疗相关毒副作用，以期在将来的指南修订中提供更多的循证证据。