氟尿嘧啶类药物一直是消化道恶性肿瘤系统化学治疗（化疗）的基石药物，运用广泛，除常见消化道毒性、骨髓毒性和手足综合征外，其心脏血管毒性发病率位列化疗药物第 2 ，仅次于蒽环类，且具有独特的临床表现和发病机制。随着肿瘤心脏病学的兴起，氟尿嘧啶类药物相关性心血管毒性也受到关注。该文分别从流行病学、临床表现、发病机制和临床诊治进展等方面详述了氟尿嘧啶类药物相关性心脏血管毒性。
引用本文： 陈烨, 邱萌. 氟尿嘧啶类药物相关性心脏毒性诊治进展. 华西医学, 2018, 33(4): 463-467. doi: 10.7507/1002-0179.201804057 复制
氟尿嘧啶类药物（fluoropyrimidine，FU）是消化道恶性肿瘤系统治疗的基石，可用于术后辅助和晚期姑息治疗，常用药物包括氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）及其新型前体药物（卡培他滨、替吉奥等），主要不良反应（发生率>10%）为消化道毒性、骨髓毒性和手足综合征，值得注意的是 FU 也是导致心脏毒性的第 2 常见化学治疗（化疗）药物[1-2]，其发生率仅次于蒽环类药物，其心脏毒性的临床特征和发病机制与蒽环类截然不同。随着近年交叉学科肿瘤心脏病学（onco-cardiology）的兴起，FU 导致的心血管毒性也逐渐受到关注，现实是大多数临床肿瘤医生仍对化疗相关性心脏毒性缺乏系统性认识和管理。美国临床肿瘤学会发表了《预防和监测成人癌症患者心功能障碍指南》，欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）和欧洲心脏病学会分别发布了肿瘤治疗相关性心血管毒性的指南或声明，但对 FU 心脏毒性均一笔带过。因此，本文将对 FU 相关性心脏血管毒性的流行病学、临床表现、发病机制和临床诊治进展进行详述。
1 FU 心脏毒性流行病学特征
文献报道的 FU 心脏毒性发生率为 1.2%～ 18.0%[3-9]，相关病死率为 0%～8%[10]，发生率间差异可能与 FU 药物类型、用法、剂量、研究样本量和分析人群的心脏基础疾病状况有关。一项纳入 30 个研究的系统分析显示，5-FU 引起的症状性心脏毒性发生率为 0%～20%，卡培他滨则为 3%～35%[10]。不同 FU 用法（推注与持续滴注）分别为 1.6%～3.0%[3, 5]和 2.5%～12.5%[3, 6-7]。而在大样本（>300 例）研究和无心脏病史患者中，5-FU 心脏毒性发生率明显较低，为 1.2%～4.3%，低于卡培他滨[5, 8, 11]。
2 FU 心脏毒性临床表现
心绞痛（胸骨后疼痛）是最常见的 FU 心脏毒性临床表现，可高达 19% 的患者在接受 FU 后出现[10]，其他常见症状包括心悸、气紧、血压改变、心肌梗死，少见的严重者可出现心肌炎、充血性心力衰竭、心源性休克或猝死、心动过速等。首次心绞痛通常发生在 FU 化疗第 1 个周期[12]，出现症状的中位时间为 FU 治疗开始后 12 h（范围 3～18 h），可伴有肌钙蛋白增高或心电图缺血性改变[13]，部分可被钙拮抗剂阻断。此外，无症状性心肌缺血和心肌梗死也是 FU 常见的心脏毒性表现，一项用动态心电图观察 25 例接受 FU 治疗患者心电图改变的前瞻性研究中，68% 的患者在接受 5-FU 后会出现早期 ST 段改变和 QT 间期延长[14]。另一项纳入 358 例患者的前瞻性研究则显示 10.3% 的患者会出现静息或劳力状态下心肌缺血表现。类似地，一项前瞻性研究则报道了高达 35% 的患者在使用 5-FU 后出现心电图或症状诊断的心肌梗死[3]。不同报道间心电图改变的发生率波动在 4%～88%，这可能与患者既往的心脏疾病相关。在卡培他滨的研究中也存在相似的无症状或有症状性心脏毒性表现。心力衰竭发生率非常低，多为个案报道，一项前瞻性研究纳入 106 例接受 FOLFOX4 辅助化疗的结直肠癌患者，观察 5-FU 化疗对长期心功能的影响，结果发现治疗后患者血浆 N 末端脑钠肽前体和乳酸水平虽明显升高，但不会形成长期的左心室射血功能异常[7]。
3 FU 心脏毒性的发病机制
FU 引起的心脏毒性准确发病机制尚未明确，目前研究多为动物实验、小样本或个案报道，众多结果显示有多种机制参与其中：① 冠状动脉血管痉挛被认为是导致心肌缺血的主要原因。心脏超声和冠状动脉血管造影研究均观察到 5-FU 输注后会出现冠状动脉及分支动脉收缩[15-16]。Mosseri 等[17]在动物模型中发现 5-FU 可诱发蛋白激酶 C 通路介导下的不依赖于血管内皮细胞损伤的冠状动脉血管收缩。② 5-FU 直接损伤冠状动脉血管内皮和导致内皮细胞功能异常。5-FU 作为细胞毒性药物一方面可直接损伤血管内皮细胞并形成微血栓，继发的心肌缺血不能被钙拮抗剂阻断[11, 18]；另一方面，还可增加细胞膜脂的过氧化反应（一氧化氮）合成增加和分子活性氧介导的细胞内氧化应激反应，导致内皮细胞损伤和凋亡。③ 5-FU 代谢产物氟-β-丙氨酸（alpha-fluoro-beta-alanine，FBAL）和下游产物氟乙酸盐是已知的心脏毒性物质[19]，部分 5-FU 前体药物特别是含 5-FU 代谢限速酶-二氢嘧啶脱氢酶（dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD 酶）抑制剂的复合型 FU 如替吉奥，可明显减少 FBAL 和氟乙酸盐的产生，在已发生 5-FU 心脏毒性的患者中使用不会再次诱发心毒表现[20]。④ FU 直接损伤心肌。5-FU 可引起全心收缩功能不全，心肌损伤范围超过冠状动脉灌注区域[21]；动物模型研究还表明不同剂量、用法 5-FU 导致的心肌损伤表现不同，单次大剂量引起大面积心肌出血性损伤伴冠状动脉痉挛；而多次小剂量则导致左心室肥大、心肌坏死、动脉壁增厚、内皮细胞凋亡[22]。其他可能机制还包括红细胞膜通透性改变、Kounis 综合征（过敏性心绞痛和过敏性心肌梗死）等。
4 FU 心脏毒性的风险评估
FU 化疗前心脏风险评估有助于识别高危患者，进行选择性密切监测。目前大多数研究认为可能的 FU 心脏毒性高危因素主要有：① 基础心脏病史。此类患者在 FU 治疗中发生心绞痛和心肌梗死的概率是无心脏病史者的 4.0～6.8 倍，尤其是有冠状动脉粥样硬化性心脏病史者[5, 23]。② 既往发生过化疗导致的心脏毒性。此类患者再次导入 FU 类治疗时心脏毒性再发率为 45%～90%，病死率为 13%，是初次心脏毒性病死率的 40 倍[21]。③ 5-FU 延长持续输注或口服卡培他滨。多个研究显示持续输注高剂量 5-FU 的心脏毒性发生率在 5.3%～12.5%，明显高于 5-FU 推注的 1.6%～3.0%[3, 6-7, 24]，而卡培他滨是否增加心脏毒性尚有争议，文献报道的发生率为 3%～9%[3-4, 8-9]，高于 5-FU 推注方案，但一项纳入 688 例患者的回顾性研究显示卡培他滨与 5-FU 推注导致的症状性心脏毒性发生率无明显差异[12]。④ 联合化疗或靶向治疗，尤其是铂类药物（顺铂、卡铂）会增加 5-FU 心脏毒性[23, 25-26]，虽一个回顾性研究显示四氢叶酸可增加 FU 心脏毒性风险 1.76 倍，但无统计学意义（P=0.77），且奥沙利铂或伊立替康均不增加心脏毒性[27]。此外，抗血管生成类靶向药物如贝伐单抗易诱发高血压（3/4 级为 8%～12%）、动静脉血栓（3/4 级为 10%）等心血管毒性，联合化疗时发生率稍高于单纯含 FU 化疗。⑤ 胸部放射治疗（>30 Gy 或>35 Gy）。在淋巴瘤和乳腺癌患者中的研究显示，胸部放射治疗会增加蒽环类药物的心脏毒性，但关于其与 FU 心脏毒性的研究较少，最近有回顾性研究显示 5-FU 同步胸部放射治疗会增加心脏毒性发生率（重要 23）[28-29]。⑥ 肾功能不全，一小样本研究显示患者内生肌酐清除率<30 mL/min，会增加 5-FU 暴露从而心脏毒性增加[12]。
5 FU 心脏毒性的诊断、监测
目前仅有 2012 版 ESMO 肿瘤治疗相关性心血管毒性临床实践指南发布[30]，其中主要针对蒽环类和紫杉类化疗药物，并未特别提及 FU 心脏毒性的具体诊治原则。FU 心脏毒性的表现多样化，临床诊断依据主要包括：① 典型症状：最常见为胸痛，应特别关注 5-FU 或卡培他滨用药第 1 个周期的前 5 d[12]；② 心电图改变：常见为缺血性 ST-T 段改变、早期 QT 间期异常、心律失常，高危患者行动态心电图可协助诊断无症状性心肌缺血和心肌梗死；③ 超声心动图：用于判断心室壁节段性运动异常和心功能异常，通常继发于缺血性病变和心肌损伤[21]；④ 心肌酶学检测：对于无症状性心脏毒性，心肌酶学异常较少见，这可能与 FU 导致的心肌缺血尚不足以引起心肌坏死有关[7, 31]；⑤ 肌钙蛋白和脑钠肽检测：有前瞻性研究报道有 57% 的患者会出现肌钙蛋白和脑钠肽异常，但与心脏毒性时间的关系不明确[32]，在 2012 版 ESMO 指南中推荐用于有心脏病史患者化疗中的心脏毒性监测（推荐级别 Ⅲ/Ⅳ）[30]；⑥ 冠状动脉造影：根据美国心脏病学会/美国心脏协会指南推荐疑诊急性冠状动脉综合征或需排除急性冠状动脉综合征者都应行急症冠状动脉造影。
6 FU 心脏毒性的预防
提高肿瘤医生对化疗药物心脏毒性的认知，治疗前仔细筛选心脏毒性高危人群，积极患者控制基础心脏疾病（如高血压、心律失常），减少诱发心脏事件因素（如禁烟、降低血糖血脂）等，有助于减少患者发生化疗相关性心脏毒性。基于 FU 心脏毒性的主要机制，预防性使用抗心脏病药物，如钙拮抗剂、长效硝酸盐类、β 受体抑制剂、抗氧化剂等药物在小样本研究或个案中已有尝试[10, 33-34]，但目前尚缺乏高级别证据支持常规运用。既往最大样本的单臂研究发表于 1990 年，58 例接受 5-FU+顺铂化疗的患者接受维拉帕米预防心脏毒性治疗，结果 12% 患者发生缺血性改变，与既往未行预防治疗人群比较缺血性改变无差异，但明显减少了心律失常[33]。具有抗心绞痛作用的新药脂肪酸氧化抑制剂雷诺嗪最近备受关注[35]，首个观察其预防化疗相关性心脏毒性反应的前瞻性对照研究（INTERACT）正在进行中，期待结果能提供更充分的预防用药证据。
7 既往发生过 FU 心脏毒性患者的后续治疗策略
如前所述，既往发生过心脏毒性的患者，再次接受心脏毒性化疗药物后再发率为 45%～90%，因此这类肿瘤患者，特别是晚期患者，后续治疗需兼顾肿瘤治疗疗效和心脏风险，目前既无前瞻性研究亦缺乏专门的临床指南指导后续治疗的选择，因此临床上建议肿瘤内科和心脏科医生通过多学科讨论，个体化评估患者继续使用 FU 的必要性（生存获益最大化）、风险，制定心脏毒性的监测、防治措施。结合回顾性研究和个案报道文献，通常推荐的后续治疗如下。
① 首先需全面评估心脏毒性再发风险：掌握患者既往 FU 使用的剂量、用法和心脏毒性类型、发病过程；全面评估心脏毒性缓解情况和心脏功能，包括症状询问、专科体格检查、血脂血糖、心脏生物标志物、心电图和超声心动图检查，必要时行冠状动脉 CT 或冠状动脉造影；了解患者吸烟、糖尿病史等相关背景。
② 雷替曲塞替代治疗：雷替曲塞为抗代谢类叶酸类似物，特异性抑制胸苷合成酶，阻断 DNA 合成，从而杀伤肿瘤细胞，可与 5-FU 协同抑制胸苷合成酶，但没有 5-FU 的 RNA 损伤作用，代谢也不依赖 DPD 酶。尚无高级别循证依据证实雷替曲塞可替代 FU 作为晚期肠癌的标准治疗，但基于其低心脏毒性和 ARCTIC 研究结果，雷替曲塞已被推荐用于不适合继续接受 5-FU/卡培他滨治疗的肠癌患者。澳大利亚消化道肿瘤试验协作组开展的 ARCTIC 研究[36]，回顾分析了 42 例因 FU 心脏毒性换用雷替曲塞的肠癌患者，该观察人群中既往再次导入 FU 类后即使预防性抗心绞痛治疗，其心脏毒性再发率仍达 20%，而雷替曲塞替代治疗者（单药或联合化疗）心脏毒性再发率为 0%（P=0.001），因此 ESMO 肠癌指南推荐雷替曲塞可作为既往有 FU 心脏毒性反应的肠癌患者的替代治疗。然而 ARCTIC 为回顾性研究，存在地域局限、样本小、回顾性资料偏倚、无症状性心脏毒性无法评估等不足，笔者临床中就曾遇 2 例雷替曲塞替换治疗后再发心肌梗死患者，因此未来还需在前瞻性、大样本研究中进一步明确雷替曲塞替代治疗的心脏毒性风险和价值。
③ 改变 5-FU 用法和剂量：之前已提及 5-FU 推注的心脏毒性明显低于持续输注或口服卡培他滨，个案报道 5-FU 持续输注转换为推注可减少心脏毒性再发[37]；此外，还有个案报道降低 5-FU 或卡培他滨剂量 30%～50%，并使用预防性硝酸盐和钙拮抗剂治疗，亦可避免心脏毒性再发[12]，但化疗剂量的降低可能降低肿瘤治疗疗效，影响患者生存获益。
④ 新型氟尿嘧啶前体药或组合型抗代谢药的替代治疗。代表性药物包括含 DPD 酶抑制剂的尿嘧啶替加氟、替吉奥及不经 DPD 酶代谢的 TAS 102。如前机制中所述，DPD 酶抑制剂可减少 5-FU 的心脏毒性代谢产物 FABL 和氟乙酸盐，动物实验业已证实 DPD 酶抑制剂尿嘧啶可减少替加氟的心脏毒性[38]，临床中尿嘧啶替加氟的心脏毒性发生率低于 1%[39]。替吉奥在亚洲国家常用于胃肠道肿瘤，多个临床研究表明其抗肿瘤疗效不劣于或优于 5-FU。替吉奥含有更强的 DPD 酶抑制剂吉美嘧啶，口服替吉奥后 5-FU 曲线下面积（area under the curve，AUC）是静脉滴注 5-FU 的 2 倍，但代谢产物 FABL 的 AUC 却只是静脉滴注 5-FU 的 1/5[40]，而口服卡培他滨后 FABL 的 AUC 是 5-FU 持续滴注的 3.4 倍和替吉奥的 18 倍[41]。新型组合抗代谢药物 TAS-102，由核苷类似物三氟胸苷（trifluridine，FTD）与胸苷磷酸化酶抑制剂 tipiracil（TPI）组成，FTD 在 DNA 的复制时代替胸腺嘧啶直接溶入 DNA 链，在肿瘤组织中分布高于正常组织（如心脏）[42]；TPI 可抑制和 FTD 分解相关的胸腺嘧啶磷酸化酶，减少 FTD 的降解。TAS 102 已被美国食品药品监督管理局批准用于晚期肠癌的三线治疗。TAS 102 不会代谢为 FABL，心脏毒性减小，在关键的Ⅲ期研究中 TAS 102 的心脏毒性发生率仅为 0.5%[42-43]。
⑤ 减少心脏毒性药物的联合治疗，包括化疗药物和靶向药物特别是抗血管生成类药物，并加强贯穿治疗始末的密切监测。
8 总结和展望
随着恶性肿瘤患者生存期不断延长，新型抗肿瘤药物层出不穷，临床肿瘤医生亟待提高对肿瘤治疗相关性心血管毒性的正确认知和合理诊治，多学科综合治疗可能是平衡治疗利弊，实现肿瘤治疗利益最大化、不良反应风险最小化的最佳模式。临床上对 FU 相关性心血管毒性的管理应遵循“充分预测、全面评估、谨慎诊治、密切随访”的原则，诚然，与蒽环类药物比较，目前针对 FU 相关性心血管毒性诊治的高级别证据非常缺乏，大多数报道为小样本研究和个案，且极少来自于国人数据，因此肿瘤医生和心脏科医生需共同努力，加快在中国的流行病学调查，开展符合国人特点的多中心临床观察和研究，推动肿瘤治疗相关性心血管毒性研究在中国的发展和规范化诊治。
氟尿嘧啶类药物（fluoropyrimidine，FU）是消化道恶性肿瘤系统治疗的基石，可用于术后辅助和晚期姑息治疗，常用药物包括氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）及其新型前体药物（卡培他滨、替吉奥等），主要不良反应（发生率>10%）为消化道毒性、骨髓毒性和手足综合征，值得注意的是 FU 也是导致心脏毒性的第 2 常见化学治疗（化疗）药物[1-2]，其发生率仅次于蒽环类药物，其心脏毒性的临床特征和发病机制与蒽环类截然不同。随着近年交叉学科肿瘤心脏病学（onco-cardiology）的兴起，FU 导致的心血管毒性也逐渐受到关注，现实是大多数临床肿瘤医生仍对化疗相关性心脏毒性缺乏系统性认识和管理。美国临床肿瘤学会发表了《预防和监测成人癌症患者心功能障碍指南》，欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）和欧洲心脏病学会分别发布了肿瘤治疗相关性心血管毒性的指南或声明，但对 FU 心脏毒性均一笔带过。因此，本文将对 FU 相关性心脏血管毒性的流行病学、临床表现、发病机制和临床诊治进展进行详述。
1 FU 心脏毒性流行病学特征
文献报道的 FU 心脏毒性发生率为 1.2%～ 18.0%[3-9]，相关病死率为 0%～8%[10]，发生率间差异可能与 FU 药物类型、用法、剂量、研究样本量和分析人群的心脏基础疾病状况有关。一项纳入 30 个研究的系统分析显示，5-FU 引起的症状性心脏毒性发生率为 0%～20%，卡培他滨则为 3%～35%[10]。不同 FU 用法（推注与持续滴注）分别为 1.6%～3.0%[3, 5]和 2.5%～12.5%[3, 6-7]。而在大样本（>300 例）研究和无心脏病史患者中，5-FU 心脏毒性发生率明显较低，为 1.2%～4.3%，低于卡培他滨[5, 8, 11]。
2 FU 心脏毒性临床表现
心绞痛（胸骨后疼痛）是最常见的 FU 心脏毒性临床表现，可高达 19% 的患者在接受 FU 后出现[10]，其他常见症状包括心悸、气紧、血压改变、心肌梗死，少见的严重者可出现心肌炎、充血性心力衰竭、心源性休克或猝死、心动过速等。首次心绞痛通常发生在 FU 化疗第 1 个周期[12]，出现症状的中位时间为 FU 治疗开始后 12 h（范围 3～18 h），可伴有肌钙蛋白增高或心电图缺血性改变[13]，部分可被钙拮抗剂阻断。此外，无症状性心肌缺血和心肌梗死也是 FU 常见的心脏毒性表现，一项用动态心电图观察 25 例接受 FU 治疗患者心电图改变的前瞻性研究中，68% 的患者在接受 5-FU 后会出现早期 ST 段改变和 QT 间期延长[14]。另一项纳入 358 例患者的前瞻性研究则显示 10.3% 的患者会出现静息或劳力状态下心肌缺血表现。类似地，一项前瞻性研究则报道了高达 35% 的患者在使用 5-FU 后出现心电图或症状诊断的心肌梗死[3]。不同报道间心电图改变的发生率波动在 4%～88%，这可能与患者既往的心脏疾病相关。在卡培他滨的研究中也存在相似的无症状或有症状性心脏毒性表现。心力衰竭发生率非常低，多为个案报道，一项前瞻性研究纳入 106 例接受 FOLFOX4 辅助化疗的结直肠癌患者，观察 5-FU 化疗对长期心功能的影响，结果发现治疗后患者血浆 N 末端脑钠肽前体和乳酸水平虽明显升高，但不会形成长期的左心室射血功能异常[7]。
3 FU 心脏毒性的发病机制
FU 引起的心脏毒性准确发病机制尚未明确，目前研究多为动物实验、小样本或个案报道，众多结果显示有多种机制参与其中：① 冠状动脉血管痉挛被认为是导致心肌缺血的主要原因。心脏超声和冠状动脉血管造影研究均观察到 5-FU 输注后会出现冠状动脉及分支动脉收缩[15-16]。Mosseri 等[17]在动物模型中发现 5-FU 可诱发蛋白激酶 C 通路介导下的不依赖于血管内皮细胞损伤的冠状动脉血管收缩。② 5-FU 直接损伤冠状动脉血管内皮和导致内皮细胞功能异常。5-FU 作为细胞毒性药物一方面可直接损伤血管内皮细胞并形成微血栓，继发的心肌缺血不能被钙拮抗剂阻断[11, 18]；另一方面，还可增加细胞膜脂的过氧化反应（一氧化氮）合成增加和分子活性氧介导的细胞内氧化应激反应，导致内皮细胞损伤和凋亡。③ 5-FU 代谢产物氟-β-丙氨酸（alpha-fluoro-beta-alanine，FBAL）和下游产物氟乙酸盐是已知的心脏毒性物质[19]，部分 5-FU 前体药物特别是含 5-FU 代谢限速酶-二氢嘧啶脱氢酶（dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD 酶）抑制剂的复合型 FU 如替吉奥，可明显减少 FBAL 和氟乙酸盐的产生，在已发生 5-FU 心脏毒性的患者中使用不会再次诱发心毒表现[20]。④ FU 直接损伤心肌。5-FU 可引起全心收缩功能不全，心肌损伤范围超过冠状动脉灌注区域[21]；动物模型研究还表明不同剂量、用法 5-FU 导致的心肌损伤表现不同，单次大剂量引起大面积心肌出血性损伤伴冠状动脉痉挛；而多次小剂量则导致左心室肥大、心肌坏死、动脉壁增厚、内皮细胞凋亡[22]。其他可能机制还包括红细胞膜通透性改变、Kounis 综合征（过敏性心绞痛和过敏性心肌梗死）等。
4 FU 心脏毒性的风险评估
FU 化疗前心脏风险评估有助于识别高危患者，进行选择性密切监测。目前大多数研究认为可能的 FU 心脏毒性高危因素主要有：① 基础心脏病史。此类患者在 FU 治疗中发生心绞痛和心肌梗死的概率是无心脏病史者的 4.0～6.8 倍，尤其是有冠状动脉粥样硬化性心脏病史者[5, 23]。② 既往发生过化疗导致的心脏毒性。此类患者再次导入 FU 类治疗时心脏毒性再发率为 45%～90%，病死率为 13%，是初次心脏毒性病死率的 40 倍[21]。③ 5-FU 延长持续输注或口服卡培他滨。多个研究显示持续输注高剂量 5-FU 的心脏毒性发生率在 5.3%～12.5%，明显高于 5-FU 推注的 1.6%～3.0%[3, 6-7, 24]，而卡培他滨是否增加心脏毒性尚有争议，文献报道的发生率为 3%～9%[3-4, 8-9]，高于 5-FU 推注方案，但一项纳入 688 例患者的回顾性研究显示卡培他滨与 5-FU 推注导致的症状性心脏毒性发生率无明显差异[12]。④ 联合化疗或靶向治疗，尤其是铂类药物（顺铂、卡铂）会增加 5-FU 心脏毒性[23, 25-26]，虽一个回顾性研究显示四氢叶酸可增加 FU 心脏毒性风险 1.76 倍，但无统计学意义（P=0.77），且奥沙利铂或伊立替康均不增加心脏毒性[27]。此外，抗血管生成类靶向药物如贝伐单抗易诱发高血压（3/4 级为 8%～12%）、动静脉血栓（3/4 级为 10%）等心血管毒性，联合化疗时发生率稍高于单纯含 FU 化疗。⑤ 胸部放射治疗（>30 Gy 或>35 Gy）。在淋巴瘤和乳腺癌患者中的研究显示，胸部放射治疗会增加蒽环类药物的心脏毒性，但关于其与 FU 心脏毒性的研究较少，最近有回顾性研究显示 5-FU 同步胸部放射治疗会增加心脏毒性发生率（重要 23）[28-29]。⑥ 肾功能不全，一小样本研究显示患者内生肌酐清除率<30 mL/min，会增加 5-FU 暴露从而心脏毒性增加[12]。
5 FU 心脏毒性的诊断、监测
目前仅有 2012 版 ESMO 肿瘤治疗相关性心血管毒性临床实践指南发布[30]，其中主要针对蒽环类和紫杉类化疗药物，并未特别提及 FU 心脏毒性的具体诊治原则。FU 心脏毒性的表现多样化，临床诊断依据主要包括：① 典型症状：最常见为胸痛，应特别关注 5-FU 或卡培他滨用药第 1 个周期的前 5 d[12]；② 心电图改变：常见为缺血性 ST-T 段改变、早期 QT 间期异常、心律失常，高危患者行动态心电图可协助诊断无症状性心肌缺血和心肌梗死；③ 超声心动图：用于判断心室壁节段性运动异常和心功能异常，通常继发于缺血性病变和心肌损伤[21]；④ 心肌酶学检测：对于无症状性心脏毒性，心肌酶学异常较少见，这可能与 FU 导致的心肌缺血尚不足以引起心肌坏死有关[7, 31]；⑤ 肌钙蛋白和脑钠肽检测：有前瞻性研究报道有 57% 的患者会出现肌钙蛋白和脑钠肽异常，但与心脏毒性时间的关系不明确[32]，在 2012 版 ESMO 指南中推荐用于有心脏病史患者化疗中的心脏毒性监测（推荐级别 Ⅲ/Ⅳ）[30]；⑥ 冠状动脉造影：根据美国心脏病学会/美国心脏协会指南推荐疑诊急性冠状动脉综合征或需排除急性冠状动脉综合征者都应行急症冠状动脉造影。
6 FU 心脏毒性的预防
提高肿瘤医生对化疗药物心脏毒性的认知，治疗前仔细筛选心脏毒性高危人群，积极患者控制基础心脏疾病（如高血压、心律失常），减少诱发心脏事件因素（如禁烟、降低血糖血脂）等，有助于减少患者发生化疗相关性心脏毒性。基于 FU 心脏毒性的主要机制，预防性使用抗心脏病药物，如钙拮抗剂、长效硝酸盐类、β 受体抑制剂、抗氧化剂等药物在小样本研究或个案中已有尝试[10, 33-34]，但目前尚缺乏高级别证据支持常规运用。既往最大样本的单臂研究发表于 1990 年，58 例接受 5-FU+顺铂化疗的患者接受维拉帕米预防心脏毒性治疗，结果 12% 患者发生缺血性改变，与既往未行预防治疗人群比较缺血性改变无差异，但明显减少了心律失常[33]。具有抗心绞痛作用的新药脂肪酸氧化抑制剂雷诺嗪最近备受关注[35]，首个观察其预防化疗相关性心脏毒性反应的前瞻性对照研究（INTERACT）正在进行中，期待结果能提供更充分的预防用药证据。
7 既往发生过 FU 心脏毒性患者的后续治疗策略
如前所述，既往发生过心脏毒性的患者，再次接受心脏毒性化疗药物后再发率为 45%～90%，因此这类肿瘤患者，特别是晚期患者，后续治疗需兼顾肿瘤治疗疗效和心脏风险，目前既无前瞻性研究亦缺乏专门的临床指南指导后续治疗的选择，因此临床上建议肿瘤内科和心脏科医生通过多学科讨论，个体化评估患者继续使用 FU 的必要性（生存获益最大化）、风险，制定心脏毒性的监测、防治措施。结合回顾性研究和个案报道文献，通常推荐的后续治疗如下。
① 首先需全面评估心脏毒性再发风险：掌握患者既往 FU 使用的剂量、用法和心脏毒性类型、发病过程；全面评估心脏毒性缓解情况和心脏功能，包括症状询问、专科体格检查、血脂血糖、心脏生物标志物、心电图和超声心动图检查，必要时行冠状动脉 CT 或冠状动脉造影；了解患者吸烟、糖尿病史等相关背景。
② 雷替曲塞替代治疗：雷替曲塞为抗代谢类叶酸类似物，特异性抑制胸苷合成酶，阻断 DNA 合成，从而杀伤肿瘤细胞，可与 5-FU 协同抑制胸苷合成酶，但没有 5-FU 的 RNA 损伤作用，代谢也不依赖 DPD 酶。尚无高级别循证依据证实雷替曲塞可替代 FU 作为晚期肠癌的标准治疗，但基于其低心脏毒性和 ARCTIC 研究结果，雷替曲塞已被推荐用于不适合继续接受 5-FU/卡培他滨治疗的肠癌患者。澳大利亚消化道肿瘤试验协作组开展的 ARCTIC 研究[36]，回顾分析了 42 例因 FU 心脏毒性换用雷替曲塞的肠癌患者，该观察人群中既往再次导入 FU 类后即使预防性抗心绞痛治疗，其心脏毒性再发率仍达 20%，而雷替曲塞替代治疗者（单药或联合化疗）心脏毒性再发率为 0%（P=0.001），因此 ESMO 肠癌指南推荐雷替曲塞可作为既往有 FU 心脏毒性反应的肠癌患者的替代治疗。然而 ARCTIC 为回顾性研究，存在地域局限、样本小、回顾性资料偏倚、无症状性心脏毒性无法评估等不足，笔者临床中就曾遇 2 例雷替曲塞替换治疗后再发心肌梗死患者，因此未来还需在前瞻性、大样本研究中进一步明确雷替曲塞替代治疗的心脏毒性风险和价值。
③ 改变 5-FU 用法和剂量：之前已提及 5-FU 推注的心脏毒性明显低于持续输注或口服卡培他滨，个案报道 5-FU 持续输注转换为推注可减少心脏毒性再发[37]；此外，还有个案报道降低 5-FU 或卡培他滨剂量 30%～50%，并使用预防性硝酸盐和钙拮抗剂治疗，亦可避免心脏毒性再发[12]，但化疗剂量的降低可能降低肿瘤治疗疗效，影响患者生存获益。
④ 新型氟尿嘧啶前体药或组合型抗代谢药的替代治疗。代表性药物包括含 DPD 酶抑制剂的尿嘧啶替加氟、替吉奥及不经 DPD 酶代谢的 TAS 102。如前机制中所述，DPD 酶抑制剂可减少 5-FU 的心脏毒性代谢产物 FABL 和氟乙酸盐，动物实验业已证实 DPD 酶抑制剂尿嘧啶可减少替加氟的心脏毒性[38]，临床中尿嘧啶替加氟的心脏毒性发生率低于 1%[39]。替吉奥在亚洲国家常用于胃肠道肿瘤，多个临床研究表明其抗肿瘤疗效不劣于或优于 5-FU。替吉奥含有更强的 DPD 酶抑制剂吉美嘧啶，口服替吉奥后 5-FU 曲线下面积（area under the curve，AUC）是静脉滴注 5-FU 的 2 倍，但代谢产物 FABL 的 AUC 却只是静脉滴注 5-FU 的 1/5[40]，而口服卡培他滨后 FABL 的 AUC 是 5-FU 持续滴注的 3.4 倍和替吉奥的 18 倍[41]。新型组合抗代谢药物 TAS-102，由核苷类似物三氟胸苷（trifluridine，FTD）与胸苷磷酸化酶抑制剂 tipiracil（TPI）组成，FTD 在 DNA 的复制时代替胸腺嘧啶直接溶入 DNA 链，在肿瘤组织中分布高于正常组织（如心脏）[42]；TPI 可抑制和 FTD 分解相关的胸腺嘧啶磷酸化酶，减少 FTD 的降解。TAS 102 已被美国食品药品监督管理局批准用于晚期肠癌的三线治疗。TAS 102 不会代谢为 FABL，心脏毒性减小，在关键的Ⅲ期研究中 TAS 102 的心脏毒性发生率仅为 0.5%[42-43]。
⑤ 减少心脏毒性药物的联合治疗，包括化疗药物和靶向药物特别是抗血管生成类药物，并加强贯穿治疗始末的密切监测。
8 总结和展望
随着恶性肿瘤患者生存期不断延长，新型抗肿瘤药物层出不穷，临床肿瘤医生亟待提高对肿瘤治疗相关性心血管毒性的正确认知和合理诊治，多学科综合治疗可能是平衡治疗利弊，实现肿瘤治疗利益最大化、不良反应风险最小化的最佳模式。临床上对 FU 相关性心血管毒性的管理应遵循“充分预测、全面评估、谨慎诊治、密切随访”的原则，诚然，与蒽环类药物比较，目前针对 FU 相关性心血管毒性诊治的高级别证据非常缺乏，大多数报道为小样本研究和个案，且极少来自于国人数据，因此肿瘤医生和心脏科医生需共同努力，加快在中国的流行病学调查，开展符合国人特点的多中心临床观察和研究，推动肿瘤治疗相关性心血管毒性研究在中国的发展和规范化诊治。