病例介绍　患者，女，34 岁。因“血糖异常 4 年，向心性肥胖 1⁺ 年，血压升高 1 个月”入院。患者 4 年前第 1 次妊娠，于当地医院测血糖异常并诊断为“妊娠糖尿病”，产后未予特别关注。1⁺ 年前出现向心性肥胖，饮食控制及运动减肥无效，同年于外院行口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）示空腹血糖 5.37 mmol/L，餐后 2 h 血糖 10.76 mmol/L，此后不久即发现怀孕（宫内双活胎），于当地控制血糖及保胎治疗，妊娠中患者逐渐出现面部、背部痤疮，腹部紫纹，毛发增多，发际线降低。于妊娠 28 周时查促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH） 1.15 ng/L（参考值 5.0～78 ng/L），血浆总皮质醇（plasma total cortisol，PTC）昼夜节律消失，PTC-00:00 16.32 μg/dL，PTC-08:00 12.52 μg/dL，PTC-16:00 15.47 μg/dL，未进一步检查。患者于妊娠 32 周时行剖宫产术产下两男婴（分别予重症监护 10⁺ d，1 个月后回家喂养）。剖宫产 2 周后复诊行 1 mg 地塞米松抑制试验显示皮质醇未被抑制，腹部增强 CT 显示左侧肾上腺外支 22 mm 占位。行蝶鞍区 MRI 示垂体未见异常。产后 2 周测血压为 160/100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），口服降压药效果欠佳。产后 40 d 于 2016 年 4 月 28 日入我院内分泌科，体格检查：血压 164/110 mm Hg，满月脸，发际线降低，胡须明显，面部、颈部、背部痤疮，腹型肥胖，腹部弥漫网状宽大紫纹。

辅助检查（表 1）：PTC 昼夜节律消失，ACTH 2.24 ng/L，PTC-08:00 1 027.00 nmol/L、PTC-24:00 654.10 nmol/L； 24 h 尿游离皮质醇 585.9 μg/24 h，反复发生低血钾，测得血钾最低 2.32 mmol/L，OGTT 试验显示空腹血糖 5.18 mmol/L，餐后 2 h 血糖 11.94 mmol/L，醛固酮（卧位）11.65 ng/dL（参考值 4.5～17.5 ng/dL），血浆醛固酮/肾素活性比值（aldosterone/renin ratio，ARR）3.34 ng/dL∶ng/（mL·h）（正常），骨密度检查显示股骨颈、全髋平均 Z 值：–1.7、–1.7；腰 1-腰 4 平均 Z 值：–2.8。头部 MRI 示垂体、蝶鞍形态未见明显异常（图 1）。肾上腺增强 CT：左肾上腺 2.7 cm×2.5 cm 软组织密度结节影，均匀强化，左肾上腺腺瘤？（图 2）。考虑患者患肾上腺来源的非 ACTH 依赖性库欣综合征（Cushing syndrome，CS）可能性大，于 2016 年 5 月 11 日行全身麻醉下腹腔镜下左侧肾上腺肿瘤切除术及肾周粘连松解术，手术过程顺利，术后病理检查显示：左肾上腺皮质腺瘤。术后予泼尼松替代治疗（早上 10 mg，下午 5 mg）及补钾、补钙、改善骨质疏松，1 周后复查血压 140/94 mm Hg，血钾 3.6 mmol/L，ACTH 1.05 ng/L。出院后于门诊调整激素剂量并逐渐减停，术后 2 个月复查 ACTH 18.46 ng/L。术后 2 年复查腹部 MRI 未见腺瘤复发，复查 ACTH 45.84 ng/L，PTC-08:00 295.30 nmol/L，24 h 尿游离皮质醇 100.9 μg/24 h，OGTT 示空腹血糖 4.62 mmol/L，餐后 2 h 血糖 10.70 mmol/L，糖化血红蛋白 4.9%，血钾 3.67 mmol/L。目前患者满月脸、水牛背、紫纹及痤疮完全消失，体质量恢复至孕前水平，皮肤毛发明显减少，两男孩至今生长发育正常。

表1 本例 CS 患者术前实验室检查结果一览表

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图1 患者头部磁敏感成像普通扫描

颅内未见明显异常

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图2 患者肾脏及肾上腺 CT 增强扫描

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讨论　妊娠合并 CS 自 1953 年报道第 1 例以来^[1]，至 2017 年世界范围内总计报道仅 200 例左右^[2]，属于罕见疾病，至今没有针对妊娠期 CS 的诊治共识。同时由于妊娠期母体生理变化的干扰，临床上对该病容易出现误诊、漏诊。其发生与孕妇及胎儿的多种并发症密切相关，考虑到胎儿及母体的安全因素，该病治疗方案的选择也面临诸多矛盾。

① 病因。本例患者存在妊娠期非 ACTH 依赖性 CS，2005 年有学者总结了自 1953 年以来的共 136 例妊娠合并 CS 的报道，显示肾上腺皮质腺瘤占 46%（56 例），为第一大病因，库欣病占 33%（40 例），肾上腺皮质癌占 10%（12 例），其余为 Carney 综合征、嗜铬细胞瘤、非 ACTH 依赖性肾上腺增生、异位 ACTH 综合征。与之不同的是，在非妊娠的 CS 患者中，库欣病是第一大病因，占比 58%～70%^[3]。调查显示妊娠和非妊娠 CS 患者的病因分布存在明显差异，可能原因是，库欣病患者的垂体腺瘤同时分泌过量的皮质醇和雄激素，而肾上腺皮质腺瘤单纯分泌皮质醇，这一区别可能导致库欣病患者更难受孕^[4-5]，进而表现为妊娠患者多以肾上腺皮质腺瘤导致的 CS 为主。2015 年有学者再次总结了既往及近 10 年新发的个案报道共 214 例妊娠期 CS，其中包括了分娩后 12 个月内被诊断为 CS 的病例，分析显示在妊娠期 CS 患者中，主要病因为肾上腺皮质腺瘤，占 44.1%，库欣病占 28.2%，肾上腺皮质癌占 9.4%，妊娠诱导的 CS 占 13.2%^[2]，调查再次印证了以往的病因分析，其中妊娠诱导的 CS 患者的死产、流产几率明显升高。妊娠诱导 CS 的机制可能是妊娠期母体内的高水平人绒毛膜促性腺激素刺激了存在于肾上腺上的促黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体，该受体与 ACTH 受体同属 G 蛋白偶联受体家族，可产生类似 ACTH 受体的作用，进而导致了肾上腺增生并产生大量皮质醇，造成孕期一过性 CS^[6-7]。本例患者确诊为肾上腺皮质腺瘤所致的 CS，属于妊娠合并 CS 的最常见病因类型。

② 临床表现。本例患者存在典型的 CS 临床表现，如满月脸、水牛背、体质量增加、向心性肥胖等。其表现与非妊娠 CS 患者类似，妊娠合并 CS 可导致母体和胎儿两个方面的影响，对母体而言，患者可能并发高血压、糖尿病/糖耐量异常、先兆子痫、骨质疏松/骨折、心力衰竭、精神异常、伤口感染^[3]，导致母体病死率显著升高。对胎儿而言，尽管有研究认为胎盘中的 11β-羟基类固醇脱氢酶 2（11-β-hydroxy steroid dehydrogenase type 2，11-βHSD2）可以大量代谢皮质醇进而保护胎儿不受高皮质醇血症的影响，但有研究分析显示该病患者胎儿的死亡率和并发症发生率明显提高^[2]，包括早产、死产、自发流产、新生儿夭折、胎儿宫内生长受限、肾上腺功能减退、胎儿畸形、心室出血等^[3]。本例患者有典型的库欣面容、妊娠期糖耐量异常、高血压、骨质疏松。此外还出现了低钾血症，CS 患者的高血皮质醇水平产生的盐皮质激素效应，使排钾增加；且 CS 患者体内 11-βHSD2 可能存在缺陷，使皮质醇转换为无活性的皮质素的量减少，增加了皮质醇与盐皮质激素受体的结合，进一步加重了水钠潴留和低钾血症^[8]。本例患者术前频繁发作低钾血症，查 ARR 排除原发性醛固酮增多症，手术 1 周后血钾恢复正常水平，显示低钾血症与肾上腺皮质腺瘤引起的 CS 相关。

③ 诊断及鉴别诊断。妊娠合并 CS 的诊断目前尚无明确标准，通常对疑诊患者采用内分泌实验室检查结合影像学表现的方式进行诊断，包括 CS 的诊断和进一步明确病因。2015 年中国库欣病诊治专家共识推荐以下任一 CS 筛查试验：至少 2 次 24 h 尿游离皮质醇测定、午夜唾液皮质醇测定、1 mg 过夜地塞米松抑制试验、经典小剂量地塞米松抑制试验，若 2 项以上异常则高度怀疑 CS^[9]。血浆 ACTH 和甲状旁腺激素测定对于鉴别 ACTH 依赖性和 ACTH 非依赖性 CS 有价值，如血 ACTH 低于正常参考值考虑 ACTH 非依赖性 CS。大剂量地塞米松抑制试验、促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）兴奋试验和去氨加压素兴奋试验主要用于鉴别库欣病和异位 ACTH 综合征。影像学检查包括鞍区增强 MRI、肾上腺 CT 或 MRI、彩色多普勒超声等，用于发现垂体及肾上腺及周围的肿瘤性病变。双侧岩下窦采血测定 ACTH 水平是鉴别 ACTH 依赖性 CS 的重要手段和金标准，可有效区别库欣病和异位 ACTH 综合征。其他少用的影像检查还包括正电子发射计算机体层扫描术（positron emission tomography，PET）或 PET-CT，它们可能对发现神经内分泌瘤有额外帮助^[10]，对于妊娠人群，上述实验室检查存在局限。在正常妊娠条件下，在胎盘分泌的 CRH、ACTH、皮质醇结合球蛋白（cortisol-binding globulin，CBG）等作用下，血皮质醇、尿游离皮质醇、血 ACTH、血 CRH、血 CBG、唾液皮质醇水平均升高，且在孕中-晚期达到高峰^[3]，也有报道显示妊娠早期血 ACTH 水平可能偏低^[11-12]，可能的原因是孕早期雌、孕激素对 ACTH 的分泌的抑制作用占主导地位，而妊娠后期由于胎盘分泌激素作用旺盛和产前应激状态使血 ACTH 水平快速升高^[11]。由于血清游离皮质醇和总皮质醇在妊娠期间呈持续上升趋势，多数个案报告血浆总皮质醇可上升至正常非妊娠水平的 2～3 倍^[13-14]，游离皮质醇可提高 2～4 倍，24 h 尿皮质醇可在孕晚期达到 3 倍正常值水平^[15]，但是正常妊娠时皮质醇分泌的昼夜节律仍然存在。综上，正常妊娠时可以出现地塞米松抑制试验不能抑制皮质醇分泌、24 h 尿皮质醇或唾液皮质醇测定升高的情况，易造成假阳性结果。由于妊娠合并 CS 的病例很少，现在的诊断标准为经验性，2011 年中华医学会内分泌学分会 CS 专家共识认为妊娠中晚期尿皮质醇高于正常值 3 倍，以及皮质醇分泌昼夜节律消失可提示 CS^[16]，再结合影像学进一步定位诊断，由于 PET、CT 存在放射性，MRI 造影剂存在致畸作用，一般禁用于孕妇，肾脏超声检查成为筛查肾上腺皮质瘤的理想选择。对于疑诊垂体瘤的妊娠患者而言，虽然 MRI 平扫对胎儿的安全性尚未完全明确^[17]，必要时经权衡利弊仍应该使用以明确诊断。国外有个案报道对孕早期疑诊患者通过高分辨 MRI 增强扫描以及双侧岩下窦采血明确诊断库欣病，经手术治疗后患者分娩顺利，随访 3 个月胎儿发育正常^[18]。国外多数个案报道显示孕期 CS 患者 ACTH 明显降低^[3]，也有个案显示 ACTH 明显高于参考值上限（60 pg/mL，参考值 5～27 pg/mL）^[18]，本例患者 ACTH 低于参考值下限，显示高皮质醇血症对下丘脑-垂体-肾上腺轴的反馈抑制可能仍起主要作用。其 24 h 尿游离皮质醇明显高出正常值 3 倍以上，昼夜节律消失，符合典型的 CS 特点。

④ 治疗和随访。妊娠合并 CS 的治疗包括药物治疗和手术治疗 2 个方面，一般认为在孕中期行手术治疗最佳，原因包括孕早期手术发生自发性流产的可能性大，且胎儿易受各种药物影响，而孕晚期进行麻醉易导致早产。2011 年中华医学会内分泌分会 CS 专家共识推荐在妊娠末 3 个月前应行手术治疗^[16]，包括垂体瘤和肾上腺肿瘤的切除等。国内有个案报道在孕 25 周行单侧肾上腺皮质瘤切除术，术后随访 10 年，母婴预后良好^[19]。CS 的药物治疗包括甲吡酮和酮康唑这类类固醇合成抑制剂，以及糖皮质激素受体拮抗剂米托坦等，因上述药物在动物实验中可通过胎盘屏障，有对胎儿的潜在风险，故很少在孕期使用。有学者总结孕期合并各种病因的 CS 患者的治疗数据，包括妊娠期间经药物治疗 24 例，手术治疗 49 例，其胎儿总体丢失率分别为 20.8% 和 12.5%，均显著低于无任何治疗的 128 例患者的 30.6%（P=0.021），但两种治疗方式均不能改善早产和低出生体质量儿发生率（P>0.10），调查未发现药物导致的不良事件^[2]。国外新近报道 1 例采用口服甲吡酮 0.5 g（3 次/d）、酮康唑 0.4 g（2 次/d）联合治疗妊娠期肾上腺皮质腺瘤所致的 CS，患者拒绝手术，整个妊娠期间坚持服药，耐受良好，未出现并发症，后经剖腹产分娩健康男婴，Apgar 评分 8 分，未出现药物导致的致畸表现，分娩后经手术切除腺瘤并随访 5 年预后良好^[20]。综上可说明药物治疗妊娠合并 CS 或许并非绝对禁忌，在有手术禁忌的情况下可酌情使用或用于围手术期控制症状，且无论哪种治疗均可降低胎儿死亡率。由于手术存在风险，治疗是否降低母体总体病死率尚不明确。本例患者由于坚持保胎在分娩前未行针对性治疗，分娩后行手术治疗，术后随访 2 年，母婴预后良好。

妊娠合并 CS 是内分泌科罕见疾病，除了典型库欣貌等表现外，还需警惕低钾血症等不典型情况，妊娠合并 CS 易被妊娠症状掩盖，临床工作中可使用 24 h 尿游离皮质醇测定、血皮质醇昼夜节律、小剂量地塞米松抑制试验、MRI、超声等对孕妇影响较小的检查手段辅助诊断。手术仍是治疗妊娠期 CS 的首选治疗方案，孕中期为推荐手术时机。治疗成功还有赖于内分泌科、妇产科、泌尿外科、神经外科等多学科协作，争取早期发现，及时干预该病，进而最大限度改善产妇及胎儿预后。

病例介绍　患者，女，34 岁。因“血糖异常 4 年，向心性肥胖 1⁺ 年，血压升高 1 个月”入院。患者 4 年前第 1 次妊娠，于当地医院测血糖异常并诊断为“妊娠糖尿病”，产后未予特别关注。1⁺ 年前出现向心性肥胖，饮食控制及运动减肥无效，同年于外院行口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）示空腹血糖 5.37 mmol/L，餐后 2 h 血糖 10.76 mmol/L，此后不久即发现怀孕（宫内双活胎），于当地控制血糖及保胎治疗，妊娠中患者逐渐出现面部、背部痤疮，腹部紫纹，毛发增多，发际线降低。于妊娠 28 周时查促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH） 1.15 ng/L（参考值 5.0～78 ng/L），血浆总皮质醇（plasma total cortisol，PTC）昼夜节律消失，PTC-00:00 16.32 μg/dL，PTC-08:00 12.52 μg/dL，PTC-16:00 15.47 μg/dL，未进一步检查。患者于妊娠 32 周时行剖宫产术产下两男婴（分别予重症监护 10⁺ d，1 个月后回家喂养）。剖宫产 2 周后复诊行 1 mg 地塞米松抑制试验显示皮质醇未被抑制，腹部增强 CT 显示左侧肾上腺外支 22 mm 占位。行蝶鞍区 MRI 示垂体未见异常。产后 2 周测血压为 160/100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），口服降压药效果欠佳。产后 40 d 于 2016 年 4 月 28 日入我院内分泌科，体格检查：血压 164/110 mm Hg，满月脸，发际线降低，胡须明显，面部、颈部、背部痤疮，腹型肥胖，腹部弥漫网状宽大紫纹。

辅助检查（表 1）：PTC 昼夜节律消失，ACTH 2.24 ng/L，PTC-08:00 1 027.00 nmol/L、PTC-24:00 654.10 nmol/L； 24 h 尿游离皮质醇 585.9 μg/24 h，反复发生低血钾，测得血钾最低 2.32 mmol/L，OGTT 试验显示空腹血糖 5.18 mmol/L，餐后 2 h 血糖 11.94 mmol/L，醛固酮（卧位）11.65 ng/dL（参考值 4.5～17.5 ng/dL），血浆醛固酮/肾素活性比值（aldosterone/renin ratio，ARR）3.34 ng/dL∶ng/（mL·h）（正常），骨密度检查显示股骨颈、全髋平均 Z 值：–1.7、–1.7；腰 1-腰 4 平均 Z 值：–2.8。头部 MRI 示垂体、蝶鞍形态未见明显异常（图 1）。肾上腺增强 CT：左肾上腺 2.7 cm×2.5 cm 软组织密度结节影，均匀强化，左肾上腺腺瘤？（图 2）。考虑患者患肾上腺来源的非 ACTH 依赖性库欣综合征（Cushing syndrome，CS）可能性大，于 2016 年 5 月 11 日行全身麻醉下腹腔镜下左侧肾上腺肿瘤切除术及肾周粘连松解术，手术过程顺利，术后病理检查显示：左肾上腺皮质腺瘤。术后予泼尼松替代治疗（早上 10 mg，下午 5 mg）及补钾、补钙、改善骨质疏松，1 周后复查血压 140/94 mm Hg，血钾 3.6 mmol/L，ACTH 1.05 ng/L。出院后于门诊调整激素剂量并逐渐减停，术后 2 个月复查 ACTH 18.46 ng/L。术后 2 年复查腹部 MRI 未见腺瘤复发，复查 ACTH 45.84 ng/L，PTC-08:00 295.30 nmol/L，24 h 尿游离皮质醇 100.9 μg/24 h，OGTT 示空腹血糖 4.62 mmol/L，餐后 2 h 血糖 10.70 mmol/L，糖化血红蛋白 4.9%，血钾 3.67 mmol/L。目前患者满月脸、水牛背、紫纹及痤疮完全消失，体质量恢复至孕前水平，皮肤毛发明显减少，两男孩至今生长发育正常。

表1 本例 CS 患者术前实验室检查结果一览表

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图1 患者头部磁敏感成像普通扫描

颅内未见明显异常

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图2 患者肾脏及肾上腺 CT 增强扫描

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讨论　妊娠合并 CS 自 1953 年报道第 1 例以来^[1]，至 2017 年世界范围内总计报道仅 200 例左右^[2]，属于罕见疾病，至今没有针对妊娠期 CS 的诊治共识。同时由于妊娠期母体生理变化的干扰，临床上对该病容易出现误诊、漏诊。其发生与孕妇及胎儿的多种并发症密切相关，考虑到胎儿及母体的安全因素，该病治疗方案的选择也面临诸多矛盾。

① 病因。本例患者存在妊娠期非 ACTH 依赖性 CS，2005 年有学者总结了自 1953 年以来的共 136 例妊娠合并 CS 的报道，显示肾上腺皮质腺瘤占 46%（56 例），为第一大病因，库欣病占 33%（40 例），肾上腺皮质癌占 10%（12 例），其余为 Carney 综合征、嗜铬细胞瘤、非 ACTH 依赖性肾上腺增生、异位 ACTH 综合征。与之不同的是，在非妊娠的 CS 患者中，库欣病是第一大病因，占比 58%～70%^[3]。调查显示妊娠和非妊娠 CS 患者的病因分布存在明显差异，可能原因是，库欣病患者的垂体腺瘤同时分泌过量的皮质醇和雄激素，而肾上腺皮质腺瘤单纯分泌皮质醇，这一区别可能导致库欣病患者更难受孕^[4-5]，进而表现为妊娠患者多以肾上腺皮质腺瘤导致的 CS 为主。2015 年有学者再次总结了既往及近 10 年新发的个案报道共 214 例妊娠期 CS，其中包括了分娩后 12 个月内被诊断为 CS 的病例，分析显示在妊娠期 CS 患者中，主要病因为肾上腺皮质腺瘤，占 44.1%，库欣病占 28.2%，肾上腺皮质癌占 9.4%，妊娠诱导的 CS 占 13.2%^[2]，调查再次印证了以往的病因分析，其中妊娠诱导的 CS 患者的死产、流产几率明显升高。妊娠诱导 CS 的机制可能是妊娠期母体内的高水平人绒毛膜促性腺激素刺激了存在于肾上腺上的促黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体，该受体与 ACTH 受体同属 G 蛋白偶联受体家族，可产生类似 ACTH 受体的作用，进而导致了肾上腺增生并产生大量皮质醇，造成孕期一过性 CS^[6-7]。本例患者确诊为肾上腺皮质腺瘤所致的 CS，属于妊娠合并 CS 的最常见病因类型。

② 临床表现。本例患者存在典型的 CS 临床表现，如满月脸、水牛背、体质量增加、向心性肥胖等。其表现与非妊娠 CS 患者类似，妊娠合并 CS 可导致母体和胎儿两个方面的影响，对母体而言，患者可能并发高血压、糖尿病/糖耐量异常、先兆子痫、骨质疏松/骨折、心力衰竭、精神异常、伤口感染^[3]，导致母体病死率显著升高。对胎儿而言，尽管有研究认为胎盘中的 11β-羟基类固醇脱氢酶 2（11-β-hydroxy steroid dehydrogenase type 2，11-βHSD2）可以大量代谢皮质醇进而保护胎儿不受高皮质醇血症的影响，但有研究分析显示该病患者胎儿的死亡率和并发症发生率明显提高^[2]，包括早产、死产、自发流产、新生儿夭折、胎儿宫内生长受限、肾上腺功能减退、胎儿畸形、心室出血等^[3]。本例患者有典型的库欣面容、妊娠期糖耐量异常、高血压、骨质疏松。此外还出现了低钾血症，CS 患者的高血皮质醇水平产生的盐皮质激素效应，使排钾增加；且 CS 患者体内 11-βHSD2 可能存在缺陷，使皮质醇转换为无活性的皮质素的量减少，增加了皮质醇与盐皮质激素受体的结合，进一步加重了水钠潴留和低钾血症^[8]。本例患者术前频繁发作低钾血症，查 ARR 排除原发性醛固酮增多症，手术 1 周后血钾恢复正常水平，显示低钾血症与肾上腺皮质腺瘤引起的 CS 相关。

③ 诊断及鉴别诊断。妊娠合并 CS 的诊断目前尚无明确标准，通常对疑诊患者采用内分泌实验室检查结合影像学表现的方式进行诊断，包括 CS 的诊断和进一步明确病因。2015 年中国库欣病诊治专家共识推荐以下任一 CS 筛查试验：至少 2 次 24 h 尿游离皮质醇测定、午夜唾液皮质醇测定、1 mg 过夜地塞米松抑制试验、经典小剂量地塞米松抑制试验，若 2 项以上异常则高度怀疑 CS^[9]。血浆 ACTH 和甲状旁腺激素测定对于鉴别 ACTH 依赖性和 ACTH 非依赖性 CS 有价值，如血 ACTH 低于正常参考值考虑 ACTH 非依赖性 CS。大剂量地塞米松抑制试验、促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）兴奋试验和去氨加压素兴奋试验主要用于鉴别库欣病和异位 ACTH 综合征。影像学检查包括鞍区增强 MRI、肾上腺 CT 或 MRI、彩色多普勒超声等，用于发现垂体及肾上腺及周围的肿瘤性病变。双侧岩下窦采血测定 ACTH 水平是鉴别 ACTH 依赖性 CS 的重要手段和金标准，可有效区别库欣病和异位 ACTH 综合征。其他少用的影像检查还包括正电子发射计算机体层扫描术（positron emission tomography，PET）或 PET-CT，它们可能对发现神经内分泌瘤有额外帮助^[10]，对于妊娠人群，上述实验室检查存在局限。在正常妊娠条件下，在胎盘分泌的 CRH、ACTH、皮质醇结合球蛋白（cortisol-binding globulin，CBG）等作用下，血皮质醇、尿游离皮质醇、血 ACTH、血 CRH、血 CBG、唾液皮质醇水平均升高，且在孕中-晚期达到高峰^[3]，也有报道显示妊娠早期血 ACTH 水平可能偏低^[11-12]，可能的原因是孕早期雌、孕激素对 ACTH 的分泌的抑制作用占主导地位，而妊娠后期由于胎盘分泌激素作用旺盛和产前应激状态使血 ACTH 水平快速升高^[11]。由于血清游离皮质醇和总皮质醇在妊娠期间呈持续上升趋势，多数个案报告血浆总皮质醇可上升至正常非妊娠水平的 2～3 倍^[13-14]，游离皮质醇可提高 2～4 倍，24 h 尿皮质醇可在孕晚期达到 3 倍正常值水平^[15]，但是正常妊娠时皮质醇分泌的昼夜节律仍然存在。综上，正常妊娠时可以出现地塞米松抑制试验不能抑制皮质醇分泌、24 h 尿皮质醇或唾液皮质醇测定升高的情况，易造成假阳性结果。由于妊娠合并 CS 的病例很少，现在的诊断标准为经验性，2011 年中华医学会内分泌学分会 CS 专家共识认为妊娠中晚期尿皮质醇高于正常值 3 倍，以及皮质醇分泌昼夜节律消失可提示 CS^[16]，再结合影像学进一步定位诊断，由于 PET、CT 存在放射性，MRI 造影剂存在致畸作用，一般禁用于孕妇，肾脏超声检查成为筛查肾上腺皮质瘤的理想选择。对于疑诊垂体瘤的妊娠患者而言，虽然 MRI 平扫对胎儿的安全性尚未完全明确^[17]，必要时经权衡利弊仍应该使用以明确诊断。国外有个案报道对孕早期疑诊患者通过高分辨 MRI 增强扫描以及双侧岩下窦采血明确诊断库欣病，经手术治疗后患者分娩顺利，随访 3 个月胎儿发育正常^[18]。国外多数个案报道显示孕期 CS 患者 ACTH 明显降低^[3]，也有个案显示 ACTH 明显高于参考值上限（60 pg/mL，参考值 5～27 pg/mL）^[18]，本例患者 ACTH 低于参考值下限，显示高皮质醇血症对下丘脑-垂体-肾上腺轴的反馈抑制可能仍起主要作用。其 24 h 尿游离皮质醇明显高出正常值 3 倍以上，昼夜节律消失，符合典型的 CS 特点。

④ 治疗和随访。妊娠合并 CS 的治疗包括药物治疗和手术治疗 2 个方面，一般认为在孕中期行手术治疗最佳，原因包括孕早期手术发生自发性流产的可能性大，且胎儿易受各种药物影响，而孕晚期进行麻醉易导致早产。2011 年中华医学会内分泌分会 CS 专家共识推荐在妊娠末 3 个月前应行手术治疗^[16]，包括垂体瘤和肾上腺肿瘤的切除等。国内有个案报道在孕 25 周行单侧肾上腺皮质瘤切除术，术后随访 10 年，母婴预后良好^[19]。CS 的药物治疗包括甲吡酮和酮康唑这类类固醇合成抑制剂，以及糖皮质激素受体拮抗剂米托坦等，因上述药物在动物实验中可通过胎盘屏障，有对胎儿的潜在风险，故很少在孕期使用。有学者总结孕期合并各种病因的 CS 患者的治疗数据，包括妊娠期间经药物治疗 24 例，手术治疗 49 例，其胎儿总体丢失率分别为 20.8% 和 12.5%，均显著低于无任何治疗的 128 例患者的 30.6%（P=0.021），但两种治疗方式均不能改善早产和低出生体质量儿发生率（P>0.10），调查未发现药物导致的不良事件^[2]。国外新近报道 1 例采用口服甲吡酮 0.5 g（3 次/d）、酮康唑 0.4 g（2 次/d）联合治疗妊娠期肾上腺皮质腺瘤所致的 CS，患者拒绝手术，整个妊娠期间坚持服药，耐受良好，未出现并发症，后经剖腹产分娩健康男婴，Apgar 评分 8 分，未出现药物导致的致畸表现，分娩后经手术切除腺瘤并随访 5 年预后良好^[20]。综上可说明药物治疗妊娠合并 CS 或许并非绝对禁忌，在有手术禁忌的情况下可酌情使用或用于围手术期控制症状，且无论哪种治疗均可降低胎儿死亡率。由于手术存在风险，治疗是否降低母体总体病死率尚不明确。本例患者由于坚持保胎在分娩前未行针对性治疗，分娩后行手术治疗，术后随访 2 年，母婴预后良好。

妊娠合并 CS 是内分泌科罕见疾病，除了典型库欣貌等表现外，还需警惕低钾血症等不典型情况，妊娠合并 CS 易被妊娠症状掩盖，临床工作中可使用 24 h 尿游离皮质醇测定、血皮质醇昼夜节律、小剂量地塞米松抑制试验、MRI、超声等对孕妇影响较小的检查手段辅助诊断。手术仍是治疗妊娠期 CS 的首选治疗方案，孕中期为推荐手术时机。治疗成功还有赖于内分泌科、妇产科、泌尿外科、神经外科等多学科协作，争取早期发现，及时干预该病，进而最大限度改善产妇及胎儿预后。