引用本文： 徐宗胜, 陈晓霖, 王嵘, 赵元立, 路长宇. 3.0 T MRI 功能成像对多形性胶质母细胞瘤放射性脑损伤和复发的鉴别诊断价值. 华西医学, 2018, 33(6): 727-731. doi: 10.7507/1002-0179.201805044 复制
多形性胶质母细胞瘤是临床极为常见的颅内原发肿瘤类型，其浸润生长特性常导致肿瘤难以经手术彻底清除，因此，多形性胶质母细胞瘤患者术后往往需要放射治疗以进一步清除残留，降低复发率，从而达到延长患者生存时间的目的[1-2]。多形性胶质母细胞瘤复发以及放射性脑损伤是此类患者术后最为常见的临床问题，一旦患者术后出现颅内异常强化灶，临床常需要穿刺病理活检或者长程随访观察病灶以鉴别病灶为胶质瘤复发抑或是放射性脑损伤。然而由于肿瘤复发和放射性脑损伤在治疗方案中截然相反，以上诊断方式无疑会增加患者的风险[3-5]。因此，选取一种无创且能够快速准确鉴别诊断胶质瘤复发或放射性脑损伤的检查方法便显得尤为重要。常规 MRI 检查对于二者的鉴别临床意义不大，首先脑胶质瘤复发和放射性脑损伤均常见于首次切除术后 2 年左右，其次二者所导致的颅内异常强化病灶在常规 MRI 检查中的影像表现极为相似[6]。然而 MRI 灌注功能成像（perfusion-weighted imaging，PWI），主要包括动态磁敏感对比成像（dynamic magnetic sensitivity contrast imaging，DSC）和三维动脉自旋标记（three-dimension arterial spin labeling，3D-ASL）两种模式，可间接反映病灶部位毛细血管分布和血液灌注情况，由于复发胶质瘤和放射性脑损伤的不同生物学特性，二者在 MRI-PWI 中表现为不同的影像图像，从而可以达到临床早期鉴别二者的目的[7-9]。本研究通过分析复发多形性胶质母细胞瘤和放射性脑损伤在 MRI-PWI 影像中的不同表现特点，用于评价 MRI 功能性成像技术在临床鉴别和诊断多形性胶质母细胞瘤复发和放射性脑损伤中的价值，以求为其临床推广提供相应理论支持。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
连续性纳入 2017 年 3 月—2018 年 1 月北京大学国际医院收治的脑胶质瘤患者。纳入标准：① 手术病理证实为多形性胶质母细胞瘤；② 经手术治疗，术后行局部或全脑放射治疗，且总剂量>54 Gy；③ 随访过程中，MRI 再次出现异常强化病灶。排除标准：① 头部创伤、颅内动脉瘤等其他器质性改变；② 不能配合完成本研究。
研究期间共入组脑胶质瘤患者 31 例，所有患者初次手术病理诊断均为多形性胶质母细胞瘤；其中 14 例为肿瘤复发，17 例为放射性脑损伤；病理分级均为 Ⅳ 级。患者随访时间均超过 6 个月，若随访期间异常强化病灶缩小或强化减弱则诊断为放射性脑损伤（≥2 次），反之诊断为胶质瘤复发，并通过穿刺活检或手术确诊；若病灶无明显改变，则延长随访时间。所有患者或其家属均知情并签署知情同意书。两组患者年龄、性别、部位等一般资料差异无统计学意义（P>0.05）。见表 1。
表1
两组患者一般资料比较
1.2 检查方法
所有患者入组时均使用 12 通道头线圈完成 MRI 头颅常规扫描（Siemens 3.0 T 成像机，德国西门子公司），随后完成 3D-ASL、DSC-PWI 以及增强序列扫描。MRI 头颅常规：T1 加权：重复时间（repetition time，TR）=2 054 ms，回波时间（echo time，TE）=7 ms，反转时间（inversion time，TI）=860 ms；T2 加权：TR=5 000 ms，TE=115 ms，TI=2 100 ms；冠状位 T2 加权像液体衰减反转恢复序列：TR=9 602 ms，TE=106 ms；层厚 5 mm，层间距 1 mm，视野 24×24 cm，矩阵 320×224。3D-ASL：TR=4 632 ms，TE=10.8 ms，8 个螺旋臂采集螺旋自旋回波，每臂采集 512 点，矩阵重建：标记后延迟=1 525 ms，层厚 5 mm，激励 3 次。DSC-PWI：采用梯度回波-平面回波序列多层采集，层数 20 层，TR=1 500 ms，TE=19.2 ms，视野 22×22 cm，矩阵 96×128，层厚 5 mm，层间距 1.5 mm；用高压注射器在每层完成 4 幅图像后经静脉注射 0.2 mL/kg 的二乙烯五胺乙酸钆，速度为 4 mL/s，输注完毕 20 mL 生理盐水冲洗管路，每层共采集图像 60 幅，时间为 92 s。三维快速扰相梯度回波：TR=6.4 ms，TE=3 ms，TI=18 ms，层厚 4 mm，无层间距，视野 24×24 cm，矩阵 288×224。常规 MRI 头颅增强：DSC-PWI 结束后，行横位、冠状位及矢状位 T1 加权，层厚 5 mm，层间距 1 mm。
1.3 数据采集
感兴趣区（region of interest，ROI）为横位 T1 加权像异常强化灶区域、水肿区域以及对侧正常白质区域，每病灶分别取 3 个层面，每个层面测量 3 次，面积 20～40 mm2，记录各参数平均值并依此计算患者相对脑血容量（relative cerebral blood volume，rCBV）比值、相对脑血流量（relative cerebral blood flow，rCBF）比值、相对平均通过时间（relative mean transit time，rMTT）比值及相对达峰时间（relative time to peak，rTTP）比值，计算方法为病变区参数绝对值/正常白质各参数绝对值。3D-ASL 融合三维快速扰相梯度回波像，ROI 区域与上述部位一致，并记录计算所得脑血流量（cerebral blood flow，CBF）。
1.4 统计学方法
所有资料均采用 SPSS 22.0 统计软件进行统计分析。连续性变量资料经检测符合正态分布，采用t 检验行统计学分析，相关数据采用均数±标准差表示。分类资料采用 Fisher 确切概率法行统计学分析，相关数据采用例数和百分比表示。相关参数的诊断性意义采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC 曲线）分析完成。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 两组患者 3D-ASL CBF 值的比较
肿瘤复发组异常强化灶区域 CBF 值高于放射性脑损伤组（t=3.016，P=0.005）。两组患者水肿区域、正常区域 CBF 值差异无统计学意义（P>0.05）。肿瘤复发组中异常强化灶区域 CBF 高于正常区域（t=2.628，P=0.014），而放射性脑损伤组中异常强化灶和正常区域的 CBF 值差异无统计学意义（P>0.05）。见表 2。
表2
两组患者 3D-ASL CBF 值比较（
）
2.2 DSC-PWI 参数的比较
2.2.1 两组患者 DSC-PWI 参数比较
肿瘤复发组异常强化灶 rCBV 比值（t=2.894，P=0.007）及 rCBF 比值（t=2.694，P=0.012）均高于放射性脑损伤组，但两组 rMTT 比值及 rTTP 比值差异均无统计学意义（P>0.05）；同时，肿瘤复发组水肿区域 rCBV 比值（t=2.622，P=0.013）及 rCBF 比值（t=2.775，P=0.010）亦均高于放射性脑损伤组，两组 rMTT 比值及 rTTP 比值差异均无统计学意义（P>0.05）。见表 3。
表3
两组患者 DSC-PWI 参数比较（
）
2.2.2 不同 ROI 区域 DSC-PWI 参数组内比较
放射性脑损伤组异常强化灶区域 rCBV 比值（t=2.921，P=0.008）及 rCBF 比值（t=3.100，P=0.004）均高于水肿区域，不同 ROI 区域 rMTT 比值及 rTTP 比值差异无统计学意义（P>0.05）；而肿瘤复发组异常强化灶 4 个观察参数与水肿区域均差异无统计学意义（P>0.05）。见表 4。
表4
组内不同 ROI 区域 DSC-PWI 参数比较（
）
2.3 3D-ASL 及 DSC-PWI 诊断效力比较
3D-ASL 中 CBF 值 ROC 曲线下面积为 0.752，计算所得截断值为 34.59，灵敏度和特异度分别为 79.2% 和 44.4%。DSC-PWI 中 rCBV 比值及 rCBF 比值 ROC 曲线下面积分别为 0.675 和 0.645，截断值分别为 1.48 和 1.67，灵敏度分别为 61.5%、58.3%，特异度分别为 32.8%、22.4%。见图 1。
图1
3D-ASL 及 DSC-PWI 诊断效力比较
3 讨论
多形性胶质母细胞瘤术后放射治疗会导致相当比例程度不一的放射性脑损伤，且发生部位通常集中于肿瘤原发部位，临床工作中两者的鉴别和诊断极为困难[5, 10]。DSC-PWI 是一种基于外源性对比剂的成像方式，对比剂导致的磁化率差异会造成血管与周围组织磁场的不均匀，并以此计算不同组织信号变化与时间之间的关系，从而获得局部组织的血流动力学相对值[11-13]。对于胶质瘤复发患者，肿瘤细胞周围新生血管增生会导致肿瘤组织周围高血管化，从而使其容易在 DSC-PWI 中显现出来。3D-ASL 是一种不依赖于外源性对比剂的新型无创成像方式，通过检测磁化的动脉血在灌注过程中导致的信号下降程度从而得到局部脑组织的灌注加权图像[14-15]。
放射性脑损伤在 MRI 功能成像中多为低灌注表现，且灌注程度低于正常组织。而肿瘤细胞高代谢需求所导致的肿瘤内部，甚至周围组织高血管化状态一旦达到仪器检测水平，必然能在成像中表现异常[16]。本研究结果显示，肿瘤复发时异常强化灶的 CBF 值、rCBV 比值和 rCBF 比值均高于放射性脑损伤，同时伴有肿瘤周围水肿区域 rCBV 比值和 rCBF 比值亦高于放射性脑损伤周围水肿区域，结果符合肿瘤细胞的病理生理学特性。Fink 等[17]同样发现复发胶质瘤的 rCBV 比值高于放射性脑损伤（3.62±0.65 vs. 1.31±0.50），Mitsuya 等[18]也发现类似现象。此外，Warmuth 等[19]研究发现 DSC 和 ASL 参数可以用于鉴别胶质瘤级别，其研究结果显示低级别胶质瘤 ASL 和 DSC 的 TBF/CBF 比值均低于高级别胶质瘤，且结果具有一致性。在诊断效力比较中，本研究发现 3D-ASL 中 CBF 值及 DSC-PWI 中 rCBV 比值和 rCBF 比值 ROC 曲线下面积分别为 0.752、0.675 和 0.645，截断值分别为 34.59、1.48 和 1.67，灵敏度分别为 79.2%、61.5% 和 58.3%，特异度分别为 44.4%、32.8% 和 22.4%，不同于 Barajas 等[20]的研究中 rCBV 的截断值 1.75、灵敏度 78.92%、特异度 71.58%。以上结果提示，MRI 功能成像在鉴别胶质瘤复发和放射性脑损伤中虽然灵敏度较高，但并不完全可靠，这一现象在 DSC-PWI 中尤为明显。这主要是由于 DSC 主要依靠病灶与健康对侧参数比值的方法具有一定局限性，当病灶累及中线或接近颅底时，病灶和伪影会导致比值可信度明显降低[21]。3D-ASL 虽然弥补了 DSC-PWI 成像的部分缺点，但 3D-ASL 成像依靠容积，若病灶体积过小，加之其空间分辨能力有限，便会对检测结果产生较大影响[22]。另外，本研究未探讨复发患者和放射性脑损伤患者正常区域的 DSC-PWI 参数，这也是本文的一个主要不足。
综上所述，MRI 功能成像对于胶质瘤复发和放射性脑损伤的鉴别有较高的灵敏度，虽然受限于技术本身和样本量其特异度稍差，但因其操作简便，检查快速，花费较少，且空间分辨能力更高，值得临床进一步推广和研究。
多形性胶质母细胞瘤是临床极为常见的颅内原发肿瘤类型，其浸润生长特性常导致肿瘤难以经手术彻底清除，因此，多形性胶质母细胞瘤患者术后往往需要放射治疗以进一步清除残留，降低复发率，从而达到延长患者生存时间的目的[1-2]。多形性胶质母细胞瘤复发以及放射性脑损伤是此类患者术后最为常见的临床问题，一旦患者术后出现颅内异常强化灶，临床常需要穿刺病理活检或者长程随访观察病灶以鉴别病灶为胶质瘤复发抑或是放射性脑损伤。然而由于肿瘤复发和放射性脑损伤在治疗方案中截然相反，以上诊断方式无疑会增加患者的风险[3-5]。因此，选取一种无创且能够快速准确鉴别诊断胶质瘤复发或放射性脑损伤的检查方法便显得尤为重要。常规 MRI 检查对于二者的鉴别临床意义不大，首先脑胶质瘤复发和放射性脑损伤均常见于首次切除术后 2 年左右，其次二者所导致的颅内异常强化病灶在常规 MRI 检查中的影像表现极为相似[6]。然而 MRI 灌注功能成像（perfusion-weighted imaging，PWI），主要包括动态磁敏感对比成像（dynamic magnetic sensitivity contrast imaging，DSC）和三维动脉自旋标记（three-dimension arterial spin labeling，3D-ASL）两种模式，可间接反映病灶部位毛细血管分布和血液灌注情况，由于复发胶质瘤和放射性脑损伤的不同生物学特性，二者在 MRI-PWI 中表现为不同的影像图像，从而可以达到临床早期鉴别二者的目的[7-9]。本研究通过分析复发多形性胶质母细胞瘤和放射性脑损伤在 MRI-PWI 影像中的不同表现特点，用于评价 MRI 功能性成像技术在临床鉴别和诊断多形性胶质母细胞瘤复发和放射性脑损伤中的价值，以求为其临床推广提供相应理论支持。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
连续性纳入 2017 年 3 月—2018 年 1 月北京大学国际医院收治的脑胶质瘤患者。纳入标准：① 手术病理证实为多形性胶质母细胞瘤；② 经手术治疗，术后行局部或全脑放射治疗，且总剂量>54 Gy；③ 随访过程中，MRI 再次出现异常强化病灶。排除标准：① 头部创伤、颅内动脉瘤等其他器质性改变；② 不能配合完成本研究。
研究期间共入组脑胶质瘤患者 31 例，所有患者初次手术病理诊断均为多形性胶质母细胞瘤；其中 14 例为肿瘤复发，17 例为放射性脑损伤；病理分级均为 Ⅳ 级。患者随访时间均超过 6 个月，若随访期间异常强化病灶缩小或强化减弱则诊断为放射性脑损伤（≥2 次），反之诊断为胶质瘤复发，并通过穿刺活检或手术确诊；若病灶无明显改变，则延长随访时间。所有患者或其家属均知情并签署知情同意书。两组患者年龄、性别、部位等一般资料差异无统计学意义（P>0.05）。见表 1。
表1
两组患者一般资料比较
1.2 检查方法
所有患者入组时均使用 12 通道头线圈完成 MRI 头颅常规扫描（Siemens 3.0 T 成像机，德国西门子公司），随后完成 3D-ASL、DSC-PWI 以及增强序列扫描。MRI 头颅常规：T1 加权：重复时间（repetition time，TR）=2 054 ms，回波时间（echo time，TE）=7 ms，反转时间（inversion time，TI）=860 ms；T2 加权：TR=5 000 ms，TE=115 ms，TI=2 100 ms；冠状位 T2 加权像液体衰减反转恢复序列：TR=9 602 ms，TE=106 ms；层厚 5 mm，层间距 1 mm，视野 24×24 cm，矩阵 320×224。3D-ASL：TR=4 632 ms，TE=10.8 ms，8 个螺旋臂采集螺旋自旋回波，每臂采集 512 点，矩阵重建：标记后延迟=1 525 ms，层厚 5 mm，激励 3 次。DSC-PWI：采用梯度回波-平面回波序列多层采集，层数 20 层，TR=1 500 ms，TE=19.2 ms，视野 22×22 cm，矩阵 96×128，层厚 5 mm，层间距 1.5 mm；用高压注射器在每层完成 4 幅图像后经静脉注射 0.2 mL/kg 的二乙烯五胺乙酸钆，速度为 4 mL/s，输注完毕 20 mL 生理盐水冲洗管路，每层共采集图像 60 幅，时间为 92 s。三维快速扰相梯度回波：TR=6.4 ms，TE=3 ms，TI=18 ms，层厚 4 mm，无层间距，视野 24×24 cm，矩阵 288×224。常规 MRI 头颅增强：DSC-PWI 结束后，行横位、冠状位及矢状位 T1 加权，层厚 5 mm，层间距 1 mm。
1.3 数据采集
感兴趣区（region of interest，ROI）为横位 T1 加权像异常强化灶区域、水肿区域以及对侧正常白质区域，每病灶分别取 3 个层面，每个层面测量 3 次，面积 20～40 mm2，记录各参数平均值并依此计算患者相对脑血容量（relative cerebral blood volume，rCBV）比值、相对脑血流量（relative cerebral blood flow，rCBF）比值、相对平均通过时间（relative mean transit time，rMTT）比值及相对达峰时间（relative time to peak，rTTP）比值，计算方法为病变区参数绝对值/正常白质各参数绝对值。3D-ASL 融合三维快速扰相梯度回波像，ROI 区域与上述部位一致，并记录计算所得脑血流量（cerebral blood flow，CBF）。
1.4 统计学方法
所有资料均采用 SPSS 22.0 统计软件进行统计分析。连续性变量资料经检测符合正态分布，采用t 检验行统计学分析，相关数据采用均数±标准差表示。分类资料采用 Fisher 确切概率法行统计学分析，相关数据采用例数和百分比表示。相关参数的诊断性意义采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC 曲线）分析完成。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 两组患者 3D-ASL CBF 值的比较
肿瘤复发组异常强化灶区域 CBF 值高于放射性脑损伤组（t=3.016，P=0.005）。两组患者水肿区域、正常区域 CBF 值差异无统计学意义（P>0.05）。肿瘤复发组中异常强化灶区域 CBF 高于正常区域（t=2.628，P=0.014），而放射性脑损伤组中异常强化灶和正常区域的 CBF 值差异无统计学意义（P>0.05）。见表 2。
表2
两组患者 3D-ASL CBF 值比较（
）
2.2 DSC-PWI 参数的比较
2.2.1 两组患者 DSC-PWI 参数比较
肿瘤复发组异常强化灶 rCBV 比值（t=2.894，P=0.007）及 rCBF 比值（t=2.694，P=0.012）均高于放射性脑损伤组，但两组 rMTT 比值及 rTTP 比值差异均无统计学意义（P>0.05）；同时，肿瘤复发组水肿区域 rCBV 比值（t=2.622，P=0.013）及 rCBF 比值（t=2.775，P=0.010）亦均高于放射性脑损伤组，两组 rMTT 比值及 rTTP 比值差异均无统计学意义（P>0.05）。见表 3。
表3
两组患者 DSC-PWI 参数比较（
）
2.2.2 不同 ROI 区域 DSC-PWI 参数组内比较
放射性脑损伤组异常强化灶区域 rCBV 比值（t=2.921，P=0.008）及 rCBF 比值（t=3.100，P=0.004）均高于水肿区域，不同 ROI 区域 rMTT 比值及 rTTP 比值差异无统计学意义（P>0.05）；而肿瘤复发组异常强化灶 4 个观察参数与水肿区域均差异无统计学意义（P>0.05）。见表 4。
表4
组内不同 ROI 区域 DSC-PWI 参数比较（
）
2.3 3D-ASL 及 DSC-PWI 诊断效力比较
3D-ASL 中 CBF 值 ROC 曲线下面积为 0.752，计算所得截断值为 34.59，灵敏度和特异度分别为 79.2% 和 44.4%。DSC-PWI 中 rCBV 比值及 rCBF 比值 ROC 曲线下面积分别为 0.675 和 0.645，截断值分别为 1.48 和 1.67，灵敏度分别为 61.5%、58.3%，特异度分别为 32.8%、22.4%。见图 1。
图1
3D-ASL 及 DSC-PWI 诊断效力比较
3 讨论
多形性胶质母细胞瘤术后放射治疗会导致相当比例程度不一的放射性脑损伤，且发生部位通常集中于肿瘤原发部位，临床工作中两者的鉴别和诊断极为困难[5, 10]。DSC-PWI 是一种基于外源性对比剂的成像方式，对比剂导致的磁化率差异会造成血管与周围组织磁场的不均匀，并以此计算不同组织信号变化与时间之间的关系，从而获得局部组织的血流动力学相对值[11-13]。对于胶质瘤复发患者，肿瘤细胞周围新生血管增生会导致肿瘤组织周围高血管化，从而使其容易在 DSC-PWI 中显现出来。3D-ASL 是一种不依赖于外源性对比剂的新型无创成像方式，通过检测磁化的动脉血在灌注过程中导致的信号下降程度从而得到局部脑组织的灌注加权图像[14-15]。
放射性脑损伤在 MRI 功能成像中多为低灌注表现，且灌注程度低于正常组织。而肿瘤细胞高代谢需求所导致的肿瘤内部，甚至周围组织高血管化状态一旦达到仪器检测水平，必然能在成像中表现异常[16]。本研究结果显示，肿瘤复发时异常强化灶的 CBF 值、rCBV 比值和 rCBF 比值均高于放射性脑损伤，同时伴有肿瘤周围水肿区域 rCBV 比值和 rCBF 比值亦高于放射性脑损伤周围水肿区域，结果符合肿瘤细胞的病理生理学特性。Fink 等[17]同样发现复发胶质瘤的 rCBV 比值高于放射性脑损伤（3.62±0.65 vs. 1.31±0.50），Mitsuya 等[18]也发现类似现象。此外，Warmuth 等[19]研究发现 DSC 和 ASL 参数可以用于鉴别胶质瘤级别，其研究结果显示低级别胶质瘤 ASL 和 DSC 的 TBF/CBF 比值均低于高级别胶质瘤，且结果具有一致性。在诊断效力比较中，本研究发现 3D-ASL 中 CBF 值及 DSC-PWI 中 rCBV 比值和 rCBF 比值 ROC 曲线下面积分别为 0.752、0.675 和 0.645，截断值分别为 34.59、1.48 和 1.67，灵敏度分别为 79.2%、61.5% 和 58.3%，特异度分别为 44.4%、32.8% 和 22.4%，不同于 Barajas 等[20]的研究中 rCBV 的截断值 1.75、灵敏度 78.92%、特异度 71.58%。以上结果提示，MRI 功能成像在鉴别胶质瘤复发和放射性脑损伤中虽然灵敏度较高，但并不完全可靠，这一现象在 DSC-PWI 中尤为明显。这主要是由于 DSC 主要依靠病灶与健康对侧参数比值的方法具有一定局限性，当病灶累及中线或接近颅底时，病灶和伪影会导致比值可信度明显降低[21]。3D-ASL 虽然弥补了 DSC-PWI 成像的部分缺点，但 3D-ASL 成像依靠容积，若病灶体积过小，加之其空间分辨能力有限，便会对检测结果产生较大影响[22]。另外，本研究未探讨复发患者和放射性脑损伤患者正常区域的 DSC-PWI 参数，这也是本文的一个主要不足。
综上所述，MRI 功能成像对于胶质瘤复发和放射性脑损伤的鉴别有较高的灵敏度，虽然受限于技术本身和样本量其特异度稍差，但因其操作简便，检查快速，花费较少，且空间分辨能力更高，值得临床进一步推广和研究。
