颞浅动脉（superficial temporal arter，STA）-大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）搭桥术已广泛用于治疗烟雾病患者，而在症状性颈内动脉（internal carotid artery，ICA）/MCA 狭窄/闭塞性疾病中的应用价值尚有争议。随着影像学的发展、显微器械的发展、手术技术的成熟以及对疾病认识的加深，需要对 STA-MCA 搭桥手术在治疗症状性 ICA/MCA 狭窄/闭塞性疾病的有效性进一步进行研究。该文梳理了该术式发展演变的过程，以及既往在 ICA/MCA 治疗方面的数个随机对照试验研究的意义与不足，展望了未来研究的可改进之处，为进一步的随机对照研究理清了思路。
引用本文： 马卫朝, 甘奇, 刘翼. 为与不为——颞浅动脉-大脑中动脉搭桥手术治疗症状性颈内动脉/大脑中动脉狭窄/闭塞性疾病. 华西医学, 2018, 33(6): 655-659. doi: 10.7507/1002-0179.201806017 复制
随着全球社会老龄化和城市化进程加快，脑血管病已成为人类死亡、残疾的首要原因。根据《中国心血管病报告 2017》，我国脑卒中现患人群 1 300 万，脑血管病已位列居民死亡原因首位，2015 我国农村与城市脑血管病死亡率分别为 144.79/10 万和 128.23/10 万，当年住院费用合计约 756.3 亿元，造成严重的社会疾病负担[1]。80% 的脑血管病为缺血性脑血管病，从发病机制可以将其分为 2 类：大部分缺血性脑卒中源于血栓栓子事件，可以造成相应脑血管急性闭塞，血流中断，进而引起相应临床后果；另一类是由于一些慢性病理过程（以粥样硬化病变最为典型）导致脑血流进行性减少，最终侧支循环和脑血流动力学储备耗竭时，引起缺血事件[2]。
近年来，随着研究的不断深入，对于脑血管急性闭塞的病例，只要在相应的时间窗内，可有静脉溶栓、动脉溶栓、机械性溶栓取栓等多种治疗方案，形成了以药物和血管内介入治疗为主的现状[3-5]。而对于第二类缺血性脑血管病，无论是颅外段颈内动脉（internal carotid artery，ICA）闭塞还是颅内粥样硬化等原因引起的大血管闭塞或狭窄，通过外科手术方式实施颅外-颅内血管搭桥跨过病变区域，改善病变远端血管供血，对于降低卒中风险和增强局部脑组织神经功能，可能会有积极的作用。这样的一种源于逻辑推理的科学假说和设想很早就存在于神经外科学界之间。
1 颅内外血管搭桥手术的历史发端与早期临床应用
显微神经外科之父 Yasargil 从土耳其安卡拉大学毕业后，到美国东北部的 Vermont 大学，师从加拿大人 Raymond M. Donaghy。Donaghy 于 1948 年在 Vermont 大学创立神经外科，并建立了一个小型实验室，1958 年，他最早用显微镜开始研究小动物的动脉血管痉挛和小血管重建。Yasargil 在 1965 年加入 Donaghy 的实验室，开始尝试在动物上实施颅内外血管搭桥手术。1966 年底，Yasargil 完成了 30 只狗的颞浅动脉（superficial temporal artery，STA）-大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）搭桥实验并取得成功。1967 年 10 月 30 日，Yasargil 为一例 MCA 闭塞的马凡综合征患者实施了人类历史上第一台 STA-MCA 搭桥手术[6]。仅仅 10 多个小时后，Donaghy 也完成了一例患者的搭桥手术。随后，1970—1980 年代，颅内外血管搭桥手术得到了推广。1985 年，Sundt 等[7]回顾性地分析了 8 年共 415 例缺血性脑血管病患者进行 STA-MCA 搭桥手术的资料，通过数字减影血管造影和经颅多普勒证实，通畅率达到 99%。同一团队对 157 例颅外段 ICA 完全闭塞患者实施搭桥，通畅率达到 96%[8]。这一系列回顾性研究有力地证实了这一术式安全性和有效性。越来越多的中心和医生逐渐关注并开展这一术式，并开始探索其适应证。而搭桥术用于治疗缺血性脑血管病，逐渐成为这一领域的焦点之一。
2 IEIBS——STA-MCA 搭桥术治疗缺血性脑血管病的第一个临床多中心随机对照研究
1977 年，一项由美国国立卫生研究院资助的国际多中心随机对照研究 IEIBS（International EC-IC Bypass Study）在北美、欧洲、远东等地区正式开展[9]，研究目的在于验证颅内外血管搭桥术是否可以降低缺血性脑血管病患者的再卒中率。研究主要纳入 3 个月内发生过短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）或完全性小卒中，且造成症状的脑血管存在 3 种粥样硬化病变情况（① MCA 主干狭窄或闭塞；② 颈 2 椎体水平以上的 ICA 狭窄；③ ICA 闭塞）的患者。截至 1982 年 9 月，研究最终纳入 1 377 例患者，714 例随机进入药物治疗组，663 例进入手术治疗组。所有病例无一失访或退出，所有存活患者平均随访时间 55.8 个月，期间药物治疗组有 29% 患者发生 1 次以上卒中，而手术组为 31%，致死性卒中和非致死性卒中的发生率在两组间差异无统计学意义。手术组架桥血管通畅率为 96%，30 d 围手术期卒中率为 12.2%，严重卒中率为 4.5%，围手术期病死率为 1.1%。最终，研究组宣布该研究失败，未能证实颅内外血管搭桥可以有效降低缺血性卒中复发率[10]。随后，颅内外搭桥术在治疗缺血性脑血管病方面的应用进入了一个低谷。
3 后 IEIBS 时代的思考与新尝试
但学界针对 IEIBS 讨论并未停止。在各种针对研究的设计和实施环节的批评中，最为尖锐而关键的批评在于：该研究未能制定具体策略对患者脑血流动力学状态进行评估，从而未能筛选出那些最可能从血运重建手术中获益的高疾病风险的患者[11]。考虑到对于一名具体患者而言，由于侧支循环等代偿机制的存在，ICA 闭塞并不一定总是会造成脑血流动力学障碍，因此，对患者血流动力学状态进行评价，并作为是否需要干预的指征之一就成为了相关研究的关键问题。
基于上述考虑，Grubb 等[12]提出了一个假说：症状性颅外段 ICA 闭塞以远脑血管 StageⅡ血流动力学障碍［正电子发射计算机断层成像（positron emission tomography，PET）检测提示氧摄取指数（oxygen extraction fraction，OEF）升高］是药物治疗患者继发缺血性卒中的独立危险因素。为了验证这一假说，1992 年，Grubb 团队进行了一个前瞻性盲法的纵向队列研究 STLCOS，4 年共纳入 81 例症状性 ICA 闭塞患者，结果提示 OEF 升高者所有卒中及同侧卒中的发生率高于 OEF 正常者，OEF 升高带来的所有卒中和同侧卒中的相对风险分别为 6.0 和 7.3，针对患者众多基线危险因素的单一变量和多变量分析均证实其独立相关性性[12]。STLCOS 研究[12]结论性地证明颅外段 ICA 闭塞的症状性患者存在更高的后续缺血性卒中的风险，其中 OEF 升高患者风险尤高。而之前一些研究已经证实，颅内-颅外（extracranial-intracranial，EC-IC）搭桥术可以降低 StageⅡ患者半球的 OEF 比例到正常水平[13-14]，因此，对于这样的高风险患者理论上可能可以从血管搭桥手术中获益。
对于那些坚信搭桥手术治疗缺血性脑血管病的内在逻辑合理性的研究者而言，这些研究结果带来了一些积极的信号——筛选出存在血流动力学明显障碍的高风险患者接受颅内外血管搭桥手术，可能是一个很有前景的切入方向。而影像学技术的发展，使得对 ICA/MCA 狭窄或闭塞患者脑血流动力学状态进行评估成为可能。其中同位素15O 标记的 PET 通过对脑组织 OEF 的检测，被认为是目前评价脑血流动力学敏感性和特异性最高的方法。
4 COSS 与 JET——搭桥术治疗缺血性脑血管病探索的再出发
2002 年，美国国立卫生研究院再次资助了一个评估 EC-IC 搭桥术对于血流动力学性脑缺血患者的卒中预防作用的雄心勃勃的临床多中心随机对照研究——COSS（Carotid Occlusion Surgery Study）[15]。研究组在方案设计时，与先前研究纳入标准最大的不同在于，COSS 研究不仅要求患者在入组前 120 d 内有 TIA 或者缺血性卒中事件发生，还必须通过 PET 检查证实闭塞的 ICA 同侧半球与对侧半球的 OEF 比率>1.13。期待通过 PET 筛选出存在脑血流动力学障碍的患者，通过 STA-MCA 搭桥手术治疗受益。根据之前 IEIBS 和 STLCOS 研究结果计算预计纳入 372 例患者，主要终点事件（术后或随机化后 30 d 内所有发生死亡、卒中以及 2 年内同侧缺血性卒中）发生率在手术联合药物组和药物组分别为 24% 和 40%。然而，令人失望的是，在纳入 194 例患者后的第 2 次中期分析中，两组间数据比较更倾向非手术治疗，COSS 研究数据与安全监管委员会宣布研究提前终止。最终 COSS 研究的结果提示，在预防卒中复发方面，搭桥未能提供超过药物治疗的获益：研究共纳入 195 例患者，97 例随机进入手术组，98 例进入药物组；手术或随机化后 2 年的主要终点事件发生率在手术组和药物组分别为 21.0% 和 22.7%；术后或随机化后 30 d 同侧缺血性卒中的发生率在手术组和药物组分别为 14.4%和 2.0%。
几乎同期，日本厚生省在日本资助了一个多中心随机对照研究 JET（Japanese EC-IC Bypass Trial），以期验证 ICA/MCA 慢性闭塞性导致近期症状性血流动力学性脑缺血患者通过 STA-MCA 搭桥术联合药物治疗可以显著降低后续缺血事件发生率的学术假说。与 COSS 研究不同的是，JET 研究采用 3D 定量血流技术（PET、单光子发射计算机断层成像术、氙增强的计算机断层摄影术等）对静息态和乙酰唑胺激发后的 MCA 灌注情况进行评估，进而完成血流动力学性脑缺血的诊断。患者随机入组后，还将根据激发试验的结果进行分层分析。根据 JET 研究的中期分析，共纳入 196 例患者，98 例随机入组接受药物联合搭桥手术，98 例单纯药物治疗。196 例患者中，104 例中度、92 例重度血流动力学障碍。手术组主要终点事件（术后 2 年重大卒中和死亡）发生率与单纯药物组（平均随访 15 个月）相比有明显降低（5.1% vs. 14.3%）。遗憾的是，这个获得阳性结果的研究，未能将其最终结果撰文发表，因而极大地影响了该研究的影响力。
总的来看，经过这两个随机对照研究，STA-MCA 搭桥治疗症状性 ICA/MCA 狭窄/闭塞性疾病再次逐渐进入了一个低谷。然而，针对这一话题热烈、尖锐而深入的讨论一直延续至今。
5 做还是不做？——后 COSS 时代学界的争论与思辨
一方面，源于较为高质量的研究方式框架的搭建，COSS 研究结果可以提供高级别的研究证据，包括研究组成员在内的一些学者认为：① COSS 研究术后 30 d 不良事件率 15% 与 1985 年 IEIBS 研究的 12% 几乎一样，可见手术疗效较为恒定；② 尤其桥血管的高通畅率（术后 30 d 98%，最终随访时 96%）一定程度体现出手术实施的高质量；③ 患者接受搭桥手术后，血流动力学指标 OEF 确有改善；④ 如果只计算从术后第 2 天之后随访 2 年的同侧缺血性卒中发生率，手术组仅为 9%，远低于药物组的 22.7%[16]；⑤ 在 COSS 研究方案设计时，依据既往研究设定药物组卒中发生率 40%，而药物治疗进步带来卒中发生率的显著降低，导致原有研究方案出现偏差，才造成 COSS 研究的失败。
同时，也有众多学者提出了十分激烈的批评意见。在试验方案设计方面，由于患者纳入时机[17-18]和 PET 检查纳入标准[19]的问题，未能筛选出缺血潜在危险最高的患者；而一些仅仅经过 2 d 培训或之前完成不足 10 台搭桥手术的外科医生也被允许进入研究，可能带来围手术期不良事件发生率的异常升高。而 COSS 研究的实施质量，则是最为人所诟病的地方。COSS 数据反映出来的围手术期后搭桥手术带来的卒中再发率的明显降低，完全被围手术期奇高的缺血性卒中发生率所抵消掉。Reynolds 等[20]对 COSS 研究中发生同侧围手术期缺血性卒中的患者进行了析因分析，发现 86% 的卒中与搭桥手术技术无关，这提示麻醉、围手术期重症监护及护理策略的影响超过了手术技术层面的影响。此外，单是 COSS 研究中不良事件发生率与 IEIBS 研究基本相同的事实就带来一些批评，因为毕竟两项研究间存在 25 年的时间跨度，这期间搭桥手术的效果和安全性应该有所进步，是符合大多数人的预期的合理判断。因此，将 COSS 研究的结论广泛应用于该领域的临床决策，是较为草率的。
6 调整思路再启征程——探索未曾停歇
尽管后续 TIA 甚至卒中发作是 ICA/MCA 的闭塞或狭窄造成的血流动力学障碍性脑缺血可能的严重后果，但是，绝不会是唯一严重的后果。Bauer 等[21]通过对一例症状性右侧 ICA 闭塞接受药物治疗的患者随访，在完全没有新发临床卒中事件的情况下，随访至 5 个月后患者出现右侧半球大面积梗死软化，进而指出，COSS 等大型卒中临床试验的终点事件设置存在严重的缺陷——研究者仅仅将严重的卒中作为终点事件，但未能把长期低灌注或反复缺血事件（如 TIA）下生活的后果给予同等的重视考量。而现有研究已经证实，长期慢性低灌注可能造成患者脑软化、神经元数量减少、脑体积缩小、语言障碍、认知功能降低等多种不良影响[22-24]。因此，关于此类患者是否可以从搭桥手术中获益，接下来的研究不仅应关注脑卒中的复发率，还应将认知功能等其他与患者生活质量密切相关的内容作为重要研究指标[25]。
随着手术技术的不断发展和外科综合治疗能力的不断提升，颅内外血管搭桥手术不断推广，在烟雾病治疗中的效果日益提高，将该技术用于治疗 ICA/MCA 狭窄/闭塞性疾病的呼声又逐渐升高。以 CMOSS 研究（carotid and middle cerebral artery occlusion surgery study）[26]为代表，为使研究结果更为真实可靠，新的多中心随机对照研究将从以下几方面改进研究方案：① 选择更为适宜的影像学手段对患者的脑血流动力学状态进行更准确的评价；② 建立更为细致的纳入标准，以便更准确地挑选出适合并更容易从手术治疗中获益的患者；③ 制定包括认知、情绪、视力视野、脑体积等多种与患者生活质量密切相关，并可以更准确反映病情以及疗效的指标作为研究的终点事件。
随着全球社会老龄化和城市化进程加快，脑血管病已成为人类死亡、残疾的首要原因。根据《中国心血管病报告 2017》，我国脑卒中现患人群 1 300 万，脑血管病已位列居民死亡原因首位，2015 我国农村与城市脑血管病死亡率分别为 144.79/10 万和 128.23/10 万，当年住院费用合计约 756.3 亿元，造成严重的社会疾病负担[1]。80% 的脑血管病为缺血性脑血管病，从发病机制可以将其分为 2 类：大部分缺血性脑卒中源于血栓栓子事件，可以造成相应脑血管急性闭塞，血流中断，进而引起相应临床后果；另一类是由于一些慢性病理过程（以粥样硬化病变最为典型）导致脑血流进行性减少，最终侧支循环和脑血流动力学储备耗竭时，引起缺血事件[2]。
近年来，随着研究的不断深入，对于脑血管急性闭塞的病例，只要在相应的时间窗内，可有静脉溶栓、动脉溶栓、机械性溶栓取栓等多种治疗方案，形成了以药物和血管内介入治疗为主的现状[3-5]。而对于第二类缺血性脑血管病，无论是颅外段颈内动脉（internal carotid artery，ICA）闭塞还是颅内粥样硬化等原因引起的大血管闭塞或狭窄，通过外科手术方式实施颅外-颅内血管搭桥跨过病变区域，改善病变远端血管供血，对于降低卒中风险和增强局部脑组织神经功能，可能会有积极的作用。这样的一种源于逻辑推理的科学假说和设想很早就存在于神经外科学界之间。
1 颅内外血管搭桥手术的历史发端与早期临床应用
显微神经外科之父 Yasargil 从土耳其安卡拉大学毕业后，到美国东北部的 Vermont 大学，师从加拿大人 Raymond M. Donaghy。Donaghy 于 1948 年在 Vermont 大学创立神经外科，并建立了一个小型实验室，1958 年，他最早用显微镜开始研究小动物的动脉血管痉挛和小血管重建。Yasargil 在 1965 年加入 Donaghy 的实验室，开始尝试在动物上实施颅内外血管搭桥手术。1966 年底，Yasargil 完成了 30 只狗的颞浅动脉（superficial temporal artery，STA）-大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）搭桥实验并取得成功。1967 年 10 月 30 日，Yasargil 为一例 MCA 闭塞的马凡综合征患者实施了人类历史上第一台 STA-MCA 搭桥手术[6]。仅仅 10 多个小时后，Donaghy 也完成了一例患者的搭桥手术。随后，1970—1980 年代，颅内外血管搭桥手术得到了推广。1985 年，Sundt 等[7]回顾性地分析了 8 年共 415 例缺血性脑血管病患者进行 STA-MCA 搭桥手术的资料，通过数字减影血管造影和经颅多普勒证实，通畅率达到 99%。同一团队对 157 例颅外段 ICA 完全闭塞患者实施搭桥，通畅率达到 96%[8]。这一系列回顾性研究有力地证实了这一术式安全性和有效性。越来越多的中心和医生逐渐关注并开展这一术式，并开始探索其适应证。而搭桥术用于治疗缺血性脑血管病，逐渐成为这一领域的焦点之一。
2 IEIBS——STA-MCA 搭桥术治疗缺血性脑血管病的第一个临床多中心随机对照研究
1977 年，一项由美国国立卫生研究院资助的国际多中心随机对照研究 IEIBS（International EC-IC Bypass Study）在北美、欧洲、远东等地区正式开展[9]，研究目的在于验证颅内外血管搭桥术是否可以降低缺血性脑血管病患者的再卒中率。研究主要纳入 3 个月内发生过短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）或完全性小卒中，且造成症状的脑血管存在 3 种粥样硬化病变情况（① MCA 主干狭窄或闭塞；② 颈 2 椎体水平以上的 ICA 狭窄；③ ICA 闭塞）的患者。截至 1982 年 9 月，研究最终纳入 1 377 例患者，714 例随机进入药物治疗组，663 例进入手术治疗组。所有病例无一失访或退出，所有存活患者平均随访时间 55.8 个月，期间药物治疗组有 29% 患者发生 1 次以上卒中，而手术组为 31%，致死性卒中和非致死性卒中的发生率在两组间差异无统计学意义。手术组架桥血管通畅率为 96%，30 d 围手术期卒中率为 12.2%，严重卒中率为 4.5%，围手术期病死率为 1.1%。最终，研究组宣布该研究失败，未能证实颅内外血管搭桥可以有效降低缺血性卒中复发率[10]。随后，颅内外搭桥术在治疗缺血性脑血管病方面的应用进入了一个低谷。
3 后 IEIBS 时代的思考与新尝试
但学界针对 IEIBS 讨论并未停止。在各种针对研究的设计和实施环节的批评中，最为尖锐而关键的批评在于：该研究未能制定具体策略对患者脑血流动力学状态进行评估，从而未能筛选出那些最可能从血运重建手术中获益的高疾病风险的患者[11]。考虑到对于一名具体患者而言，由于侧支循环等代偿机制的存在，ICA 闭塞并不一定总是会造成脑血流动力学障碍，因此，对患者血流动力学状态进行评价，并作为是否需要干预的指征之一就成为了相关研究的关键问题。
基于上述考虑，Grubb 等[12]提出了一个假说：症状性颅外段 ICA 闭塞以远脑血管 StageⅡ血流动力学障碍［正电子发射计算机断层成像（positron emission tomography，PET）检测提示氧摄取指数（oxygen extraction fraction，OEF）升高］是药物治疗患者继发缺血性卒中的独立危险因素。为了验证这一假说，1992 年，Grubb 团队进行了一个前瞻性盲法的纵向队列研究 STLCOS，4 年共纳入 81 例症状性 ICA 闭塞患者，结果提示 OEF 升高者所有卒中及同侧卒中的发生率高于 OEF 正常者，OEF 升高带来的所有卒中和同侧卒中的相对风险分别为 6.0 和 7.3，针对患者众多基线危险因素的单一变量和多变量分析均证实其独立相关性性[12]。STLCOS 研究[12]结论性地证明颅外段 ICA 闭塞的症状性患者存在更高的后续缺血性卒中的风险，其中 OEF 升高患者风险尤高。而之前一些研究已经证实，颅内-颅外（extracranial-intracranial，EC-IC）搭桥术可以降低 StageⅡ患者半球的 OEF 比例到正常水平[13-14]，因此，对于这样的高风险患者理论上可能可以从血管搭桥手术中获益。
对于那些坚信搭桥手术治疗缺血性脑血管病的内在逻辑合理性的研究者而言，这些研究结果带来了一些积极的信号——筛选出存在血流动力学明显障碍的高风险患者接受颅内外血管搭桥手术，可能是一个很有前景的切入方向。而影像学技术的发展，使得对 ICA/MCA 狭窄或闭塞患者脑血流动力学状态进行评估成为可能。其中同位素15O 标记的 PET 通过对脑组织 OEF 的检测，被认为是目前评价脑血流动力学敏感性和特异性最高的方法。
4 COSS 与 JET——搭桥术治疗缺血性脑血管病探索的再出发
2002 年，美国国立卫生研究院再次资助了一个评估 EC-IC 搭桥术对于血流动力学性脑缺血患者的卒中预防作用的雄心勃勃的临床多中心随机对照研究——COSS（Carotid Occlusion Surgery Study）[15]。研究组在方案设计时，与先前研究纳入标准最大的不同在于，COSS 研究不仅要求患者在入组前 120 d 内有 TIA 或者缺血性卒中事件发生，还必须通过 PET 检查证实闭塞的 ICA 同侧半球与对侧半球的 OEF 比率>1.13。期待通过 PET 筛选出存在脑血流动力学障碍的患者，通过 STA-MCA 搭桥手术治疗受益。根据之前 IEIBS 和 STLCOS 研究结果计算预计纳入 372 例患者，主要终点事件（术后或随机化后 30 d 内所有发生死亡、卒中以及 2 年内同侧缺血性卒中）发生率在手术联合药物组和药物组分别为 24% 和 40%。然而，令人失望的是，在纳入 194 例患者后的第 2 次中期分析中，两组间数据比较更倾向非手术治疗，COSS 研究数据与安全监管委员会宣布研究提前终止。最终 COSS 研究的结果提示，在预防卒中复发方面，搭桥未能提供超过药物治疗的获益：研究共纳入 195 例患者，97 例随机进入手术组，98 例进入药物组；手术或随机化后 2 年的主要终点事件发生率在手术组和药物组分别为 21.0% 和 22.7%；术后或随机化后 30 d 同侧缺血性卒中的发生率在手术组和药物组分别为 14.4%和 2.0%。
几乎同期，日本厚生省在日本资助了一个多中心随机对照研究 JET（Japanese EC-IC Bypass Trial），以期验证 ICA/MCA 慢性闭塞性导致近期症状性血流动力学性脑缺血患者通过 STA-MCA 搭桥术联合药物治疗可以显著降低后续缺血事件发生率的学术假说。与 COSS 研究不同的是，JET 研究采用 3D 定量血流技术（PET、单光子发射计算机断层成像术、氙增强的计算机断层摄影术等）对静息态和乙酰唑胺激发后的 MCA 灌注情况进行评估，进而完成血流动力学性脑缺血的诊断。患者随机入组后，还将根据激发试验的结果进行分层分析。根据 JET 研究的中期分析，共纳入 196 例患者，98 例随机入组接受药物联合搭桥手术，98 例单纯药物治疗。196 例患者中，104 例中度、92 例重度血流动力学障碍。手术组主要终点事件（术后 2 年重大卒中和死亡）发生率与单纯药物组（平均随访 15 个月）相比有明显降低（5.1% vs. 14.3%）。遗憾的是，这个获得阳性结果的研究，未能将其最终结果撰文发表，因而极大地影响了该研究的影响力。
总的来看，经过这两个随机对照研究，STA-MCA 搭桥治疗症状性 ICA/MCA 狭窄/闭塞性疾病再次逐渐进入了一个低谷。然而，针对这一话题热烈、尖锐而深入的讨论一直延续至今。
5 做还是不做？——后 COSS 时代学界的争论与思辨
一方面，源于较为高质量的研究方式框架的搭建，COSS 研究结果可以提供高级别的研究证据，包括研究组成员在内的一些学者认为：① COSS 研究术后 30 d 不良事件率 15% 与 1985 年 IEIBS 研究的 12% 几乎一样，可见手术疗效较为恒定；② 尤其桥血管的高通畅率（术后 30 d 98%，最终随访时 96%）一定程度体现出手术实施的高质量；③ 患者接受搭桥手术后，血流动力学指标 OEF 确有改善；④ 如果只计算从术后第 2 天之后随访 2 年的同侧缺血性卒中发生率，手术组仅为 9%，远低于药物组的 22.7%[16]；⑤ 在 COSS 研究方案设计时，依据既往研究设定药物组卒中发生率 40%，而药物治疗进步带来卒中发生率的显著降低，导致原有研究方案出现偏差，才造成 COSS 研究的失败。
同时，也有众多学者提出了十分激烈的批评意见。在试验方案设计方面，由于患者纳入时机[17-18]和 PET 检查纳入标准[19]的问题，未能筛选出缺血潜在危险最高的患者；而一些仅仅经过 2 d 培训或之前完成不足 10 台搭桥手术的外科医生也被允许进入研究，可能带来围手术期不良事件发生率的异常升高。而 COSS 研究的实施质量，则是最为人所诟病的地方。COSS 数据反映出来的围手术期后搭桥手术带来的卒中再发率的明显降低，完全被围手术期奇高的缺血性卒中发生率所抵消掉。Reynolds 等[20]对 COSS 研究中发生同侧围手术期缺血性卒中的患者进行了析因分析，发现 86% 的卒中与搭桥手术技术无关，这提示麻醉、围手术期重症监护及护理策略的影响超过了手术技术层面的影响。此外，单是 COSS 研究中不良事件发生率与 IEIBS 研究基本相同的事实就带来一些批评，因为毕竟两项研究间存在 25 年的时间跨度，这期间搭桥手术的效果和安全性应该有所进步，是符合大多数人的预期的合理判断。因此，将 COSS 研究的结论广泛应用于该领域的临床决策，是较为草率的。
6 调整思路再启征程——探索未曾停歇
尽管后续 TIA 甚至卒中发作是 ICA/MCA 的闭塞或狭窄造成的血流动力学障碍性脑缺血可能的严重后果，但是，绝不会是唯一严重的后果。Bauer 等[21]通过对一例症状性右侧 ICA 闭塞接受药物治疗的患者随访，在完全没有新发临床卒中事件的情况下，随访至 5 个月后患者出现右侧半球大面积梗死软化，进而指出，COSS 等大型卒中临床试验的终点事件设置存在严重的缺陷——研究者仅仅将严重的卒中作为终点事件，但未能把长期低灌注或反复缺血事件（如 TIA）下生活的后果给予同等的重视考量。而现有研究已经证实，长期慢性低灌注可能造成患者脑软化、神经元数量减少、脑体积缩小、语言障碍、认知功能降低等多种不良影响[22-24]。因此，关于此类患者是否可以从搭桥手术中获益，接下来的研究不仅应关注脑卒中的复发率，还应将认知功能等其他与患者生活质量密切相关的内容作为重要研究指标[25]。
随着手术技术的不断发展和外科综合治疗能力的不断提升，颅内外血管搭桥手术不断推广，在烟雾病治疗中的效果日益提高，将该技术用于治疗 ICA/MCA 狭窄/闭塞性疾病的呼声又逐渐升高。以 CMOSS 研究（carotid and middle cerebral artery occlusion surgery study）[26]为代表，为使研究结果更为真实可靠，新的多中心随机对照研究将从以下几方面改进研究方案：① 选择更为适宜的影像学手段对患者的脑血流动力学状态进行更准确的评价；② 建立更为细致的纳入标准，以便更准确地挑选出适合并更容易从手术治疗中获益的患者；③ 制定包括认知、情绪、视力视野、脑体积等多种与患者生活质量密切相关，并可以更准确反映病情以及疗效的指标作为研究的终点事件。