引用本文： 廖宇捷, 舒英, 龚蓉, 韩天曌, 童玉娜, 李友琴, 游畅. 连续性肾脏替代治疗联合血液灌流对糖尿病合并尿毒症脑病患者的治疗观察. 华西医学, 2018, 33(7): 843-847. doi: 10.7507/1002-0179.201806106 复制
尿毒症严重威胁公众健康，常合并贫血、钙磷代谢紊乱以及心血管并发症，而尿毒症脑病是尿毒症患者常见的危重症之一，主要是由于毒素在体内蓄积以及水电解质酸碱平衡紊乱所引起的中枢神经系统损害，严重威胁患者的生命安全[1-2]。临床上糖尿病合并尿毒症患者是一组相对特殊的患者群体，研究提示糖尿病是尿毒症脑病发生的独立危险因素，同时合并糖尿病的尿毒症患者临床病情更加危重，出现肺部感染、心力衰竭、呼吸衰竭的比例明显升高[3-4]。连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）能够连续、缓慢清除水分和毒素，具有血流动力学稳定、治疗机动性强等优点，在临床上多用于危重症患者的救治。血液灌流（hemoperfusion，HP）通过吸附原理能有效地清除患者体内的中、大分子毒素。本研究旨在探讨 CRRT 联合 HP 治疗模式在糖尿病合并尿毒症脑病患者中的治疗效果。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性收集 2010 年 1 月—2017 年 12 月我院收治的糖尿病合并尿毒症脑病患者共 55 例，根据治疗方法，其中 CRRT+HP 组 28 例，血液透析（hemodialysis，HD）+HP 组 27 例。所有患者均为我院接受规律 HD 治疗的患者，透析频次为 3 次/周，透析龄均>6 个月。尿毒症脑病的诊断标准[5]：在慢性肾脏病 5 期基础上出现神经精神系统的症状和体征，包括嗜睡、谵妄、躁狂、意识模糊、定向力障碍、震颤、惊厥、抽搐及昏迷等，但需排除其他原因所引起的神经精神系统异常，如脑血管意外、肝性脑病、高血压脑病、透析失衡综合征等。本研究所纳入患者在治疗前均已通过头部 CT 或头部 MRI 检查排除了脑血管意外，并临床排除了肝性脑病、高血压脑病、透析失衡综合征等情况[6]，符合尿毒症脑病的诊断标准。
1.2 治疗方法
通过动静脉内瘘或安置中心静脉临时透析导管建立血管通路。CRRT+HP 组：费森尤斯公司 CRRT 机，滤器为 AV600（聚矾膜，膜面积 1.4 m2），血流量 200～220 mL/min，采用 HP 模式，置换液流速 35 mL/（kg·h），前稀释方式输入，治疗时间 6～8 h/次，3～4 次/周，采用低分子肝素抗凝，联合使用珠海健帆公司 HA130 血液灌流器，2 h/次。HD+HP 组：金宝 AK200UltraS 血液透析机，血流量 200～220 mL/min，透析液流量 500 mL/min，治疗时间 4 h/次，3～4 次/周，低分子肝素抗凝，联合 HA130 血液灌流器，2 h/次。根据患者病情设置超滤量。
两组患者均给予常规控制血压、利尿、强心、消除精神紧张等处理。对于合并感染的患者停用头孢菌素类或喹诺酮类抗菌药物，换用青霉素类抗菌药物控制感染。予以丙戊酸钠控制抽搐症状，临时使用地西泮治疗癫痫大发作。
1.3 观察指标及疗效评定
监测所有患者治疗前及治疗后每 30 分钟的心率及血压变化。
心功能按美国纽约心脏病学会标准分级[6]，心功能不全疗效判定[7]：有效：心功能改善 1 级以上；无效：心功能未改善或加重。有效率=有效例数/接受治疗例数×100%。
检测患者治疗前及治疗 2 周后血液内以下指标的变化：① 小分子毒素：血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、肌酐；② 中、大分子毒素：甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）；③ 内环境生化指标：血钠（Na+）、血钾（K+）、血钙（Ca2+）、血磷（P–）、二氧化碳结合力（total carbon dioxide，TCO2）；④ 炎症指标：C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）；⑤ 心功能指标：脑钠肽。
尿毒症脑病疗效判定[8]：完全缓解，尿毒症脑病症状及体征完全消失；部分缓解，尿毒症脑病症状及体征减轻；无效，尿毒症脑病的症状及体征无缓解、加重或患者死亡。缓解率=（完全缓解例数+部分缓解例数）/接受治疗例数×100%。
1.4 统计学方法
全部数据采用 SPSS 19.0 统计软件进行分析处理。连续变量以均数±标准差表示，组内治疗前后及组间比较采用 t 检验；分类变量的比较采用 χ2 检验；等级资料的比较采用秩和检验。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 两组患者一般情况比较
CRRT+HP 组患者 28 例，HD+HP 组 27 例，两组患者在性别构成、年龄、透析龄、感染发生率以及心功能分级方面差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表 1。
表1
两组患者一般情况比较
2.2 两组患者生命体征及心功能不全疗效比较
两组患者治疗前后血压比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗前及治疗后两组患者心率组间差异均无统计学意义（P>0.05）。见表 2。
CRRT+HP 组治疗过程中低血压事件发生率低于 HD+HP 组，差异有统计学意义（P<0.05）；CRRT+HP 组患者心功能改善有效率高于 HD+HP 组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表 3。
表2
两组患者生命体征比较（
）
表3
两组患者低血压事件及心功能不全疗效比较［例（%）］
2.3 两组患者生化指标比较
两组患者治疗前各项生化指标比较差异均无统计学意义（P>0.05）。两组患者治疗后的 BUN、肌酐、PTH、β2-MG、P–、CRP 及脑钠肽指标均较治疗前明显降低，差异有统计学意义（P<0.05），CRRT+HP 组 PTH、β2-MG、CRP 及脑钠肽均较 HD+HP 组降低更为明显，差异有统计学意义（P<0.05）。两组治疗后 TCO2 指标较治疗前均明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表 4。
表4
两组患者生化指标比较（
）
2.4 两组患者尿毒症脑病疗效比较
CRRT+HP 组的尿毒症脑病缓解率明显高于 HD+HP 组，差异有统计学意义（P<0.05），见表 5。
表5
两组患者尿毒症脑病疗效比较
3 讨论
尿毒症脑病作为尿毒症的中枢神经系统病变，严重影响患者的生命安全和生活质量。其发病机制十分复杂，目前认为主要与内环境的代谢紊乱、代谢产物的潴留以及脑血管因素有关[5, 9]。尿素氮、肌酐、胍类、二甲胺等小分子毒素在体内的蓄积，会引起弥漫性脑水肿、血脑屏障的破坏，从而导致神经系统的损害[10]。研究显示中、大分子毒素如 PTH、β2-MG 等与尿毒症脑病的发生密切相关[11]。β2-MG 会影响离子转运，导致能量代谢障碍，从而引起神经突触功能受损，延缓神经冲动扩布，导致神经病变。PTH 可能通过引起脑细胞内钙离子代谢紊乱和抑制线粒体的氧化磷酸化过程，从而导致尿毒症脑病的发生[5]。HD 对于尿毒症相关的中、大分子毒素清除效果不佳。HP 通过吸附原理增加血液中的中、大分子毒素清除。连续性静脉-静脉血液滤过采用血液滤过模式，能够持续稳定清除中、大分子毒素。研究提示，与单独 CRRT 比较，CRRT 联合 HP 治疗尿毒症脑病的周期更短、缓解更快、总疗效更好[12]。在本研究中，CRRT+HP 组和 HD+HP 组均能有效清除糖尿病合并尿毒症脑病患者体内的小分子及中、大分子毒素，改善患者的内环境，而 CRRT+HP 组对 PTH 和 β2-MG 的清除效率显著高于 HD+HP 组，CRRT+HP 组的尿毒症脑病缓解率明显高于 HD+HP 组可能是与前者对尿毒症脑病相关的中、大分子毒素的清除效率更高有关。
糖尿病合并尿毒症脑病患者免疫功能更低下，更容易发生严重感染，抗菌药物使用比例更高。研究提示脓毒症会使患者罹患更多的神经精神异常[13]，而感染和抗菌药物使用是尿毒症脑病发生的危险因素[14]。CRRT 能够有效清除脓毒症等重症患者体内的炎症介质，有利于患者的恢复和存活。本研究结果显示，CRRT+HP 组患者炎症的控制优于 HD+HP 组，治疗后的 CRP 值显著低于 HD+HP 组，适合于糖尿病合并尿毒症脑病患者的救治。
糖尿病合并尿毒症脑病患者临床病情危重，心血管并发症是患者的主要死因。随着透析龄的延长，维持性 HD 患者的心功能减退以及心肌顿抑的发生率不断增加[15]。糖尿病可引起患者的心肌损伤，并增加患者心血管相关的死亡风险[16]。研究提示，糖尿病使维持性 HD 患者心肌顿抑的发生风险增加 3.5 倍[17]，心肌顿抑与透析中反复发生低血压密切相关。合并糖尿病的尿毒症患者其心功能不全和透析中低血压的发生率显著高于未合并糖尿病的尿毒症患者。CRRT 具有持续稳定清除水分和溶质的特点，在有效清除容量负荷的同时保持血流动力学的稳定，并能清除心肌抑制因子，有利于心功能改善，在心功能不全患者的救治中优于 HD。本研究发现，CRRT+HP 组透析中低血压事件的发生率显著低于 HD+HP 组，同时对患者心功能的改善优于 HD+HP 组。HD+HP 的优点在于操作简便，临床使用经验丰富，在部分缺少 CRRT 技术支持的基层医院该模式仍然是尿毒症脑病救治的主要手段，但 HD+HP 在尿毒症脑病的救治中存在患者搬运困难、转运风险大的隐患，且研究提示 HD 会引起老年透析患者脑血流的急剧下降[18]。CRRT+HP 在患者床旁进行，具有持续稳定、便捷、安全的特点，更适合于糖尿病合并尿毒症脑病患者的救治，本研究结果为临床糖尿病合并尿毒症脑病患者血液净化模式选择提供了相应的证据支持及参考。
综上所述，本研究表明，与 HD+HP 相比，CRRT+HP 模式治疗中低血压事件发生更少，能更好地改善患者心功能，并能更有效地清除炎症介质和尿毒症脑病相关的中、大分子毒素，更适合于糖尿病合并尿毒症脑病患者的救治。由于本研究为回顾性研究，样本量较少，具有局限性，我们将在今后的前瞻性研究中扩大样本量、细化分组以进一步验证 CRRT+HP 模式治疗糖尿病合并尿毒症脑病患者的疗效。
尿毒症严重威胁公众健康，常合并贫血、钙磷代谢紊乱以及心血管并发症，而尿毒症脑病是尿毒症患者常见的危重症之一，主要是由于毒素在体内蓄积以及水电解质酸碱平衡紊乱所引起的中枢神经系统损害，严重威胁患者的生命安全[1-2]。临床上糖尿病合并尿毒症患者是一组相对特殊的患者群体，研究提示糖尿病是尿毒症脑病发生的独立危险因素，同时合并糖尿病的尿毒症患者临床病情更加危重，出现肺部感染、心力衰竭、呼吸衰竭的比例明显升高[3-4]。连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）能够连续、缓慢清除水分和毒素，具有血流动力学稳定、治疗机动性强等优点，在临床上多用于危重症患者的救治。血液灌流（hemoperfusion，HP）通过吸附原理能有效地清除患者体内的中、大分子毒素。本研究旨在探讨 CRRT 联合 HP 治疗模式在糖尿病合并尿毒症脑病患者中的治疗效果。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性收集 2010 年 1 月—2017 年 12 月我院收治的糖尿病合并尿毒症脑病患者共 55 例，根据治疗方法，其中 CRRT+HP 组 28 例，血液透析（hemodialysis，HD）+HP 组 27 例。所有患者均为我院接受规律 HD 治疗的患者，透析频次为 3 次/周，透析龄均>6 个月。尿毒症脑病的诊断标准[5]：在慢性肾脏病 5 期基础上出现神经精神系统的症状和体征，包括嗜睡、谵妄、躁狂、意识模糊、定向力障碍、震颤、惊厥、抽搐及昏迷等，但需排除其他原因所引起的神经精神系统异常，如脑血管意外、肝性脑病、高血压脑病、透析失衡综合征等。本研究所纳入患者在治疗前均已通过头部 CT 或头部 MRI 检查排除了脑血管意外，并临床排除了肝性脑病、高血压脑病、透析失衡综合征等情况[6]，符合尿毒症脑病的诊断标准。
1.2 治疗方法
通过动静脉内瘘或安置中心静脉临时透析导管建立血管通路。CRRT+HP 组：费森尤斯公司 CRRT 机，滤器为 AV600（聚矾膜，膜面积 1.4 m2），血流量 200～220 mL/min，采用 HP 模式，置换液流速 35 mL/（kg·h），前稀释方式输入，治疗时间 6～8 h/次，3～4 次/周，采用低分子肝素抗凝，联合使用珠海健帆公司 HA130 血液灌流器，2 h/次。HD+HP 组：金宝 AK200UltraS 血液透析机，血流量 200～220 mL/min，透析液流量 500 mL/min，治疗时间 4 h/次，3～4 次/周，低分子肝素抗凝，联合 HA130 血液灌流器，2 h/次。根据患者病情设置超滤量。
两组患者均给予常规控制血压、利尿、强心、消除精神紧张等处理。对于合并感染的患者停用头孢菌素类或喹诺酮类抗菌药物，换用青霉素类抗菌药物控制感染。予以丙戊酸钠控制抽搐症状，临时使用地西泮治疗癫痫大发作。
1.3 观察指标及疗效评定
监测所有患者治疗前及治疗后每 30 分钟的心率及血压变化。
心功能按美国纽约心脏病学会标准分级[6]，心功能不全疗效判定[7]：有效：心功能改善 1 级以上；无效：心功能未改善或加重。有效率=有效例数/接受治疗例数×100%。
检测患者治疗前及治疗 2 周后血液内以下指标的变化：① 小分子毒素：血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、肌酐；② 中、大分子毒素：甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）；③ 内环境生化指标：血钠（Na+）、血钾（K+）、血钙（Ca2+）、血磷（P–）、二氧化碳结合力（total carbon dioxide，TCO2）；④ 炎症指标：C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）；⑤ 心功能指标：脑钠肽。
尿毒症脑病疗效判定[8]：完全缓解，尿毒症脑病症状及体征完全消失；部分缓解，尿毒症脑病症状及体征减轻；无效，尿毒症脑病的症状及体征无缓解、加重或患者死亡。缓解率=（完全缓解例数+部分缓解例数）/接受治疗例数×100%。
1.4 统计学方法
全部数据采用 SPSS 19.0 统计软件进行分析处理。连续变量以均数±标准差表示，组内治疗前后及组间比较采用 t 检验；分类变量的比较采用 χ2 检验；等级资料的比较采用秩和检验。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 两组患者一般情况比较
CRRT+HP 组患者 28 例，HD+HP 组 27 例，两组患者在性别构成、年龄、透析龄、感染发生率以及心功能分级方面差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表 1。
表1
两组患者一般情况比较
2.2 两组患者生命体征及心功能不全疗效比较
两组患者治疗前后血压比较差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗前及治疗后两组患者心率组间差异均无统计学意义（P>0.05）。见表 2。
CRRT+HP 组治疗过程中低血压事件发生率低于 HD+HP 组，差异有统计学意义（P<0.05）；CRRT+HP 组患者心功能改善有效率高于 HD+HP 组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表 3。
表2
两组患者生命体征比较（
）
表3
两组患者低血压事件及心功能不全疗效比较［例（%）］
2.3 两组患者生化指标比较
两组患者治疗前各项生化指标比较差异均无统计学意义（P>0.05）。两组患者治疗后的 BUN、肌酐、PTH、β2-MG、P–、CRP 及脑钠肽指标均较治疗前明显降低，差异有统计学意义（P<0.05），CRRT+HP 组 PTH、β2-MG、CRP 及脑钠肽均较 HD+HP 组降低更为明显，差异有统计学意义（P<0.05）。两组治疗后 TCO2 指标较治疗前均明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表 4。
表4
两组患者生化指标比较（
）
2.4 两组患者尿毒症脑病疗效比较
CRRT+HP 组的尿毒症脑病缓解率明显高于 HD+HP 组，差异有统计学意义（P<0.05），见表 5。
表5
两组患者尿毒症脑病疗效比较
3 讨论
尿毒症脑病作为尿毒症的中枢神经系统病变，严重影响患者的生命安全和生活质量。其发病机制十分复杂，目前认为主要与内环境的代谢紊乱、代谢产物的潴留以及脑血管因素有关[5, 9]。尿素氮、肌酐、胍类、二甲胺等小分子毒素在体内的蓄积，会引起弥漫性脑水肿、血脑屏障的破坏，从而导致神经系统的损害[10]。研究显示中、大分子毒素如 PTH、β2-MG 等与尿毒症脑病的发生密切相关[11]。β2-MG 会影响离子转运，导致能量代谢障碍，从而引起神经突触功能受损，延缓神经冲动扩布，导致神经病变。PTH 可能通过引起脑细胞内钙离子代谢紊乱和抑制线粒体的氧化磷酸化过程，从而导致尿毒症脑病的发生[5]。HD 对于尿毒症相关的中、大分子毒素清除效果不佳。HP 通过吸附原理增加血液中的中、大分子毒素清除。连续性静脉-静脉血液滤过采用血液滤过模式，能够持续稳定清除中、大分子毒素。研究提示，与单独 CRRT 比较，CRRT 联合 HP 治疗尿毒症脑病的周期更短、缓解更快、总疗效更好[12]。在本研究中，CRRT+HP 组和 HD+HP 组均能有效清除糖尿病合并尿毒症脑病患者体内的小分子及中、大分子毒素，改善患者的内环境，而 CRRT+HP 组对 PTH 和 β2-MG 的清除效率显著高于 HD+HP 组，CRRT+HP 组的尿毒症脑病缓解率明显高于 HD+HP 组可能是与前者对尿毒症脑病相关的中、大分子毒素的清除效率更高有关。
糖尿病合并尿毒症脑病患者免疫功能更低下，更容易发生严重感染，抗菌药物使用比例更高。研究提示脓毒症会使患者罹患更多的神经精神异常[13]，而感染和抗菌药物使用是尿毒症脑病发生的危险因素[14]。CRRT 能够有效清除脓毒症等重症患者体内的炎症介质，有利于患者的恢复和存活。本研究结果显示，CRRT+HP 组患者炎症的控制优于 HD+HP 组，治疗后的 CRP 值显著低于 HD+HP 组，适合于糖尿病合并尿毒症脑病患者的救治。
糖尿病合并尿毒症脑病患者临床病情危重，心血管并发症是患者的主要死因。随着透析龄的延长，维持性 HD 患者的心功能减退以及心肌顿抑的发生率不断增加[15]。糖尿病可引起患者的心肌损伤，并增加患者心血管相关的死亡风险[16]。研究提示，糖尿病使维持性 HD 患者心肌顿抑的发生风险增加 3.5 倍[17]，心肌顿抑与透析中反复发生低血压密切相关。合并糖尿病的尿毒症患者其心功能不全和透析中低血压的发生率显著高于未合并糖尿病的尿毒症患者。CRRT 具有持续稳定清除水分和溶质的特点，在有效清除容量负荷的同时保持血流动力学的稳定，并能清除心肌抑制因子，有利于心功能改善，在心功能不全患者的救治中优于 HD。本研究发现，CRRT+HP 组透析中低血压事件的发生率显著低于 HD+HP 组，同时对患者心功能的改善优于 HD+HP 组。HD+HP 的优点在于操作简便，临床使用经验丰富，在部分缺少 CRRT 技术支持的基层医院该模式仍然是尿毒症脑病救治的主要手段，但 HD+HP 在尿毒症脑病的救治中存在患者搬运困难、转运风险大的隐患，且研究提示 HD 会引起老年透析患者脑血流的急剧下降[18]。CRRT+HP 在患者床旁进行，具有持续稳定、便捷、安全的特点，更适合于糖尿病合并尿毒症脑病患者的救治，本研究结果为临床糖尿病合并尿毒症脑病患者血液净化模式选择提供了相应的证据支持及参考。
综上所述，本研究表明，与 HD+HP 相比，CRRT+HP 模式治疗中低血压事件发生更少，能更好地改善患者心功能，并能更有效地清除炎症介质和尿毒症脑病相关的中、大分子毒素，更适合于糖尿病合并尿毒症脑病患者的救治。由于本研究为回顾性研究，样本量较少，具有局限性，我们将在今后的前瞻性研究中扩大样本量、细化分组以进一步验证 CRRT+HP 模式治疗糖尿病合并尿毒症脑病患者的疗效。
