引用本文： 周亚雄, 李东泽, 姚蓉, 何亚荣, 姚鹏, 曹钰. 脓毒症相关凝血-炎症评分的构建及其对脓毒症预后评估效能分析. 华西医学, 2018, 33(11): 1388-1394. doi: 10.7507/1002-0179.201810125 复制
脓毒症是机体对感染的反应失调所致危及生命的器官功能障碍[1]，其发病率及病死人数均呈不断上升趋势[2]。按照脓毒症 3.0 新标准（Sepsis 3.0），一旦确诊脓毒症，病死率至少 10%，其总体病死率在西方国家与急性心肌梗死相当，超过了脑卒中[3]，尤其是发展到脓毒症休克或多器官功能障碍综合征阶段，其病死率超过 40%[4]。目前，脓毒症的治疗主要集中在早期合适的抗菌药物、血流动力学支持、病灶控制和器官功能的维护等多方面的综合措施[5]，尚无某种特异性治疗方法。10 余年的拯救脓毒症运动（Surviving Sepsis Campaign，SSC）实践也告诉我们，早期识别和评估基础上及时而强有力的系列手段（即集束化措施“Sepsis Bundle”）是降低病死率的关键[6]。
失调的炎症反应和其继发的凝血异常及其交互作用在脓毒症发生、发展中扮演着重要角色[7]。多项研究表明，这种异常的炎症、凝血反应甚至在脓毒症的早期就可出现，其异常程度与脓毒症病情轻重，甚至预后密切相关[8-10]，因而炎症和凝血的异常可以作为窥视脓毒症结局的早期窗口。当前，在脓毒症预后研究方面，针对脓毒症炎症反应和凝血异常的临床试验主要集中于对某些血清标志物的探讨[11-14]，但单一血清标志物往往只能局限性地代表一种病理生理状态，难以综合评估脓毒症发病过程中他们的协同作用。而且，这些研究多数是基于既往脓毒症诊断标准（如 Sepsis 2.0）进行的，在新的脓毒症标准（Sepsis 3.0）框架下这些凝血、炎症指标对脓毒症预后的意义还尚属未知。因此有必要将这些炎症、凝血指标科学地结合起来，创建脓毒症相关凝血-炎症评分（Sepsis-Related Coagulo-Inflammatory Score，SRCIS），并评估其对脓毒症 28 d 病死率的预测价值。
1 资料与方法
1.1 研究方法与对象
本研究设计为前瞻性巢式病例对照研究，按照 Sepsis 3.0 诊断标准筛选 2017 年 9 月—2018 年 1 月在四川大学华西医院急诊科就诊的脓毒症患者，通过多因素分析筛选影响脓毒症 28 d 病死率的独立凝血炎症因素，然后基于凝血炎症危险因素创建 SRCIS，最后考察该评分对脓毒症预后的诊断价值。所有入组的患者试验前均取得知情同意，签署知情同意书。
1.1.1 纳入标准
符合 2016 版脓毒症 Sepsis 3.0 诊断标准[15]、年龄≥14 岁且发病在 2 周内的急性期病例。
1.1.2 排除标准
① 妊娠妇女；② 血栓栓塞性疾病或结缔组织病；③ 恶性肿瘤；④ 急诊就诊时高度怀疑颅内病变，如感染、肿瘤等；⑤ 急诊就诊时已发生心脏骤停，需立即复苏者；⑥ 来院时已行气管插管呼吸机支持（包括有创和无创）；⑦ 既往血液系统基础疾病；⑧ 急诊就诊 2 周内有抗凝、抗血小板治疗。
1.1.3 伦理学
本研究严格依从赫尔辛基宣言，伦理审查申报书和知情同意书经四川大学华西医院伦理委员会审批后实施［2017 年审（279）号］。
1.2 治疗方案
患者来诊后记录现病史、既往史、治疗经过、生命体征。一旦诊断脓毒症且符合病例入选标准，则按照 SSC 2016 脓毒症指南进行评估和治疗[16]，包括早期抗菌药物使用，抗菌药物使用前的病原学标本采集（包括血培养和/或病灶分泌物培养），完善各项实验室检查和必要的辅助检查等。视病情轻重给予液体、血管活性药等，必要时收入重症监护病房（intensive care unit，ICU）。每例入选的患者在急诊科停留至少 24 h，以便充分观察病情并完善各项指标的采集，收入院后则通过医院信息系统随访患者的终点指标，患者出院则电话随访至急诊就诊后 28 d。
1.3 观察指标
1.3.1 一般资料
包括性别、年龄、现病史、既往慢性基础疾病。
1.3.2 生命体征
体温、脉搏、呼吸频率、血压等就诊时的基本生命体征、外周氧饱和度、意识状态、格拉斯哥昏迷指数。
1.3.3 实验室检查
就诊 2 h 内完善实验室检查，包括：① 床旁动脉血气分析；② 血浆乳酸；③ 血常规；④ 凝血常规［凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、国际标准化率（international normalized ratio，INR）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、纤维蛋白原、D-二聚体、抗凝血酶（antithrombin，AT）-ⅢA］；⑤ 炎症因子［降钙素原、白细胞介素（interleukin，IL）-6、C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）］；⑥ 肝肾功能、电解质。
1.3.4 病情评分
病例入选时完善序贯器官衰竭评分（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）和快速序贯器官衰竭评分（quick Sequential Organ Failure Assessment，qSOFA）。
1.3.5 终点指标
急诊 28 d 病死率。
1.4 统计学方法
采用 SPSS 21.0 和 Microsoft Office Excel 2007 软件进行统计分析。正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，用方差分析进行有无差别的比较；非正态分布的计量资料采用中位数及四分位数表示，采用秩和检验进行有无差别比较。计数资料采用频数或百分比表示，采用 χ2 检验或 Fisher 确切概率法比较其差别。采用多因素二分类 logistic 回归筛选脓毒症 28 d 病死率的独立炎症、凝血危险因素，计算比值比（odds ratio，OR）及其 95% 置信区间（confidence interval，CI），因变量为 28 d 死亡（赋值：0 为存活，1 为死亡），自变量为凝血、炎症相关的变量，均为连续型数值变量，采用 Enter 法进入模型。绘制受试者工作曲线计算曲线下面积（area under the curve，AUC），以约登指数最大值法寻找最佳临床分界点，计算灵敏度、特异度。采用双侧检验，检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 一般情况
本研究共纳入合格患者 123 例，均随访 28 d，共死亡 17 例，28 d 病死率为 13.8%。死亡组的 SOFA 评分、qSOFA 评分高于生存组，差异有统计学意义（P<0.05）。在诸多炎症凝血因子的单因素比较中，只有 IL-6 和 CRP 组间差异有统计学意义（P<0.05），死亡组明显高于生存组。两组的人口学特征和基础疾病情况差异无统计学意义（P>0.05）。见表 1。
表1
两组患者一般情况的比较
2.2 炎症、凝血因素影响脓毒症 28 d 预后的多因素分析
通过二分类 logistic 回归分析发现，CRP ［OR=1.100，95%CI（1.006，1.025），P=0.002］和 APTT ［OR=1.015，95%CI（1.017，1.189），P=0.017］为影响脓毒症 28 d 病死率的独立危险因素。见表 2。
表2
炎症、凝血指标影响脓毒症 28 d 病死率的 logistic 回归分析
2.3 APTT 和 CRP 对脓毒症 28 d 预后的预测能力
2.3.1 诊断效力
ROC 分析结果显示，APTT 和 CRP 预测脓毒症 28 d 病死率的 AUC 分别为 0.618 和 0.671，见图 1。用约登指数法计算出 APTT 的最佳截断值为 39.25 s，CRP 的最佳截断值为 198.05 mg/L，在此基础上分别计算出其灵敏度与特异度，见表 3。
图1
APTT 和 CRP 预测脓毒症 28 d 病死率的 ROC 曲线
表3
APTT 和 CRP 预测脓毒症 28 d 病死率的诊断学指标
2.3.2 APTT 和 CRP 与脓毒症 28 d 病死率的关系
APTT<39.25 s 时病死率为 8.79%（8/91），APTT≥39.25 s 时病死率达 28.13%（9/32），差异有统计学意义（P=0.014）；CRP<198.05 mg/L 时病死率为 8.89%（8/90），CRP≥198.05 mg/L 时病死率为 27.27%（9/33），差异有统计学意义（P=0.016）。
2.4 SRCIS 的创建及其对 28 d 病死率的诊断价值
2.4.1 创建 SRCIS
整合凝血指标 APTT 和炎症指标 CRP，基于它们各自的最佳截断值，创建 SRCIS，见表 4。每例患者均计算出 SRCIS 评分。
表4
整合 APTT 和 CRP 的 SRCIS 的创建
2.4.2 SRCIS 与脓毒症 28 d 预后的关系
基于凝血、炎症指标整合而来的 SRCIS 评分为 0、1、2 分的各组的 28 d 病死率总体上差异有统计学意义（P=0.002），SRCIS 评分越高，28 d 病死率就越高，当 SRCIS 评分为 2 分时，脓毒症病死率可高达 42.86%，见表 5。
表5
SRCIS 评分与脓毒症 28 d 病死率的关系
2.4.3 SRCIS 的诊断效力
ROC 分析提示，SRCIS 预测脓毒症 28 d 病死率的 AUC 为 0.707，联合诊断效力较单一的 APTT（AUC=0.618）或 CRP（AUC=0.671）有一定提升，并略优于常用的 SOFA（AUC=0.681）和 qSOFA（AUC=0.695）等脓毒症早期预后的评估工具，见图 2。
图2
SRCIS 和常用预后工具评估脓毒症 28 d 病死率的 ROC 曲线
3 讨论
脓毒症的本质为可能危及生命的感染，其发病率高达 436/10 万，且呈逐年上升趋势[17]，其总体病死率约为 17%[18]，出院后若长期随访，5 年住院病死率高达 74%[19]。本研究中脓毒症 28 d 病死率为 13.8%，低于我科的既往回顾性队列研究的病死率[20]和文献报道的平均水平。这是由于在入选病例时，为消除其他凝血和炎症混杂因素的影响，排除了易致凝血异常的一些疾病，如自身免疫性疾病、血液系统疾病等，导致入组病例病情较轻，故 28 d 病死率偏低。
面对脓毒症的高发病率和高病死率，目前尚缺乏立竿见影的特异性疗法，部分病例治疗有效是多种方式综合作用的结果，而治疗无效的病例往往与早期漏诊和病情评估失当有关[21]。因此，早期的识别和病情严重程度评估是治疗的基础。而预后的评估则有利于早期筛选高危病例，提高救治针对性，分层管理，降低高危人群病死率，并有利于促进医患沟通。
SSC 2016 指南就明确建议“与患者家属充分讨论治疗目标和预后”[22]。脓毒症并非一个独立的疾病，而是一个有着高度异质性的临床综合征[23-24]，不同的病原、感染部位、基础疾病、免疫状态均会对脓毒症病情、治疗反应和预后产生显著影响，很难用一个指标来反映这种脓毒症异质性背后复杂的病理生理紊乱。因此，在临床上通常采用多项生理和（或）实验室检查结果的综合评价系统，即“评分系统”来进行评估。一个好的、适合于急诊的评分系统应当具备简单、有效、床旁、无创等几个特征。重症患者预后评估当前主流评分系统为急性生理与慢性健康评分Ⅱ，能可靠地评估脓毒症的预后[25]，但其项目繁多、计算复杂，不利于急诊床旁快速完成。SOFA 评分反映的是器官功能，是脓毒症新标准的核心，qSOFA 评分是脓毒症早期筛查工具，二者也可以作为脓毒症早期预后评估的工具[26]，但总体评估效力不高。例如，有研究表明 qSOFA 对脓毒症休克的预测价值有限[27]。在本研究中，SOFA 和 qSOFA 的 AUC 均不到 0.7，属较低水平。关键是，无论 SOFA 还是 qSOFA，均不能很好地反映脓毒症失调炎症反应这一病理生理紊乱基础。这或许是它们预后评估水平不理想的内在原因。感染激活凝血系统和炎症反应，二者紧密连接，相互作用[28]。早期的凝血和炎症反应有利于宿主清除病原体，若感染未及时控制，凝血和炎症反应会逐渐失调，最终导致弥散性血管内凝血和多器官功能不全。在临床上，所有脓毒症患者也均表现出不同程度的凝血异常。脓毒症早期即可出现微妙的凝血激活，只能通过敏感的凝血因子检测来发现，若炎症得不到控制，凝血系统进一步激活，则出现轻度血小板降低和亚临床的凝血时间延长，并最终发展成为以全身自微血栓形成和多处性出血为临床特征的弥散性血管内凝血[29]。这种脓毒症相关凝血紊乱被称之为“脓毒症相关凝血病”。脓毒症相关凝血病不仅与高病死率密切有关，而且与脓毒症的机械通气时间、肾脏替代治疗时间、继发新的感染、住 ICU 时间等不良预后指标相关。有研究表明，收到 ICU 内 4 d 凝血系统仍持续激活与 ICU 获得新的感染显著相关，并且 1 年的病死率明显升高[30]。同时，准确把握和定量评价脓毒症患者的凝血、炎症紊乱状态，有利于实现某些有针对性的治疗，例如有研究表明，静脉注射免疫球蛋白能显著改善脓毒症患者的凝血紊乱和炎症激活状态，脓毒症凝血炎症紊乱的程度或许能为我们提供静脉注射免疫球蛋白治疗的指征[31]。
基于炎症和凝血异常在脓毒症预后中的作用，多个炎症和凝血相关标志物用于脓毒症预后的评估，如白细胞计数、降钙素原、CRP、IL-6、血小板计数、D-二聚体、AT-Ⅲ等。但是，基于炎症、凝血在脓毒症进展中的交互作用[32-33]，不同的标志物间有显著的内在联系和影响，单一标志物无法真实反映脓毒症预后。所以有必要进行多因素分析筛选影响预后的独立危险因素，以排除标志物间的互相影响。经过多因素分析，我们发现凝血标志物 APTT 和炎症标志物 CRP 为脓毒症 28 d 病死率的独立预测因素。虽然它们的 AUC、灵敏度、特异度等诊断效能指标不甚理想，但其在各自最佳截断值时（APTT 为 39.25 s，CRP 为 198.05 mg/L）对 28 d 病死率有很好的区分度，并且差异有统计学意义，提示 APTT 和 CRP 可能为脓毒症预后评估的理想标志物。本研究 APTT 和 CRP 的 AUC 尚未达理想水平，可能与样本量偏少有关。CRP 是第一个被公认的急性时相反应蛋白，用于评估炎症的程度。临床研究表明，CRP 可独立预测脓毒症 30 d 病死率[34]，Yamamoto 等[35]则认为，CRP>150 mg/L 是脓毒症 30 d 病死率的独立预测因素，这与本研究的结果近似。而作为脓毒症评估应用得最广泛的新型炎症标志物，降钙素原并未显示出对 28 d 病死率有独立的影响，该结果与关于降钙素原评估脓毒症预后 Meta 分析的结果一致，该 Meta 分析显示初始的降钙素原水平对预后的评估价值是有限的，而治疗后降钙素原的下降程度（降钙素原清除率）则与 28 d 预后显著相关[36]，可见降钙素原在脓毒症中的作用主要还是诊断方面。本研究显示，凝血标志物 APTT 是脓毒症 28 d 病死率的独立危险因素，而 PT 则不是，这与脓毒症时不同凝血标志物所反映的病理生理本质和病情严重程度不同有关。PT-INR 和 APTT 通常分别用于评估脓毒症相关的外源性和内源性凝血紊乱，而脓毒症是以内源性凝血紊乱占优势，所以脓毒症时 APTT 延长的比例更大。APTT 的缺乏所涉及到的凝血因子明显多于 PT-INR 的延长[37]，APTT 延长反映凝血因子的消耗和微血栓的不断形成。APTT 延长时的脓毒症凝血紊乱更严重，病死率更高[38]。
整合对脓毒症 28 d 病死率有独立预测价值的凝血标志物 APTT 和炎症标志物 CRP，创建 SRCIS，ROC 分析显示，凝血和炎症的整合评分 SRCIS 的 AUC 为 0.707，优于传统的脓毒症预后评估工具 SOFA 和 qSOFA，已达到中等程度的判断价值。而且，当 SRCIS 评分为 0、1、2 分时，对应的脓毒症 28 d 病死率分别为 6.94%、16.22% 和 42.86%，SRCIS 评分越高，28 d 病死率就越高，区分度良好，提示 SRCIS 评分在脓毒症预后的评估方面具有较大的潜力。
综上所述，脓毒症病死率高、异质性强，单一指标评估其预后均有不同程度局限性。基于凝血和炎症指标创建的综合评分系统 SRCIS 对脓毒症 28 d 预后有较高的预测价值，其有效性反映了凝血、炎症紊乱在脓毒症发生、发展和结局的本质性作用。进一步可扩大样本量进行研究，使 SRCIS 评分不断修正完善，并且在脓毒症临床实践中充分验证其作用。
脓毒症是机体对感染的反应失调所致危及生命的器官功能障碍[1]，其发病率及病死人数均呈不断上升趋势[2]。按照脓毒症 3.0 新标准（Sepsis 3.0），一旦确诊脓毒症，病死率至少 10%，其总体病死率在西方国家与急性心肌梗死相当，超过了脑卒中[3]，尤其是发展到脓毒症休克或多器官功能障碍综合征阶段，其病死率超过 40%[4]。目前，脓毒症的治疗主要集中在早期合适的抗菌药物、血流动力学支持、病灶控制和器官功能的维护等多方面的综合措施[5]，尚无某种特异性治疗方法。10 余年的拯救脓毒症运动（Surviving Sepsis Campaign，SSC）实践也告诉我们，早期识别和评估基础上及时而强有力的系列手段（即集束化措施“Sepsis Bundle”）是降低病死率的关键[6]。
失调的炎症反应和其继发的凝血异常及其交互作用在脓毒症发生、发展中扮演着重要角色[7]。多项研究表明，这种异常的炎症、凝血反应甚至在脓毒症的早期就可出现，其异常程度与脓毒症病情轻重，甚至预后密切相关[8-10]，因而炎症和凝血的异常可以作为窥视脓毒症结局的早期窗口。当前，在脓毒症预后研究方面，针对脓毒症炎症反应和凝血异常的临床试验主要集中于对某些血清标志物的探讨[11-14]，但单一血清标志物往往只能局限性地代表一种病理生理状态，难以综合评估脓毒症发病过程中他们的协同作用。而且，这些研究多数是基于既往脓毒症诊断标准（如 Sepsis 2.0）进行的，在新的脓毒症标准（Sepsis 3.0）框架下这些凝血、炎症指标对脓毒症预后的意义还尚属未知。因此有必要将这些炎症、凝血指标科学地结合起来，创建脓毒症相关凝血-炎症评分（Sepsis-Related Coagulo-Inflammatory Score，SRCIS），并评估其对脓毒症 28 d 病死率的预测价值。
1 资料与方法
1.1 研究方法与对象
本研究设计为前瞻性巢式病例对照研究，按照 Sepsis 3.0 诊断标准筛选 2017 年 9 月—2018 年 1 月在四川大学华西医院急诊科就诊的脓毒症患者，通过多因素分析筛选影响脓毒症 28 d 病死率的独立凝血炎症因素，然后基于凝血炎症危险因素创建 SRCIS，最后考察该评分对脓毒症预后的诊断价值。所有入组的患者试验前均取得知情同意，签署知情同意书。
1.1.1 纳入标准
符合 2016 版脓毒症 Sepsis 3.0 诊断标准[15]、年龄≥14 岁且发病在 2 周内的急性期病例。
1.1.2 排除标准
① 妊娠妇女；② 血栓栓塞性疾病或结缔组织病；③ 恶性肿瘤；④ 急诊就诊时高度怀疑颅内病变，如感染、肿瘤等；⑤ 急诊就诊时已发生心脏骤停，需立即复苏者；⑥ 来院时已行气管插管呼吸机支持（包括有创和无创）；⑦ 既往血液系统基础疾病；⑧ 急诊就诊 2 周内有抗凝、抗血小板治疗。
1.1.3 伦理学
本研究严格依从赫尔辛基宣言，伦理审查申报书和知情同意书经四川大学华西医院伦理委员会审批后实施［2017 年审（279）号］。
1.2 治疗方案
患者来诊后记录现病史、既往史、治疗经过、生命体征。一旦诊断脓毒症且符合病例入选标准，则按照 SSC 2016 脓毒症指南进行评估和治疗[16]，包括早期抗菌药物使用，抗菌药物使用前的病原学标本采集（包括血培养和/或病灶分泌物培养），完善各项实验室检查和必要的辅助检查等。视病情轻重给予液体、血管活性药等，必要时收入重症监护病房（intensive care unit，ICU）。每例入选的患者在急诊科停留至少 24 h，以便充分观察病情并完善各项指标的采集，收入院后则通过医院信息系统随访患者的终点指标，患者出院则电话随访至急诊就诊后 28 d。
1.3 观察指标
1.3.1 一般资料
包括性别、年龄、现病史、既往慢性基础疾病。
1.3.2 生命体征
体温、脉搏、呼吸频率、血压等就诊时的基本生命体征、外周氧饱和度、意识状态、格拉斯哥昏迷指数。
1.3.3 实验室检查
就诊 2 h 内完善实验室检查，包括：① 床旁动脉血气分析；② 血浆乳酸；③ 血常规；④ 凝血常规［凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、国际标准化率（international normalized ratio，INR）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、纤维蛋白原、D-二聚体、抗凝血酶（antithrombin，AT）-ⅢA］；⑤ 炎症因子［降钙素原、白细胞介素（interleukin，IL）-6、C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）］；⑥ 肝肾功能、电解质。
1.3.4 病情评分
病例入选时完善序贯器官衰竭评分（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）和快速序贯器官衰竭评分（quick Sequential Organ Failure Assessment，qSOFA）。
1.3.5 终点指标
急诊 28 d 病死率。
1.4 统计学方法
采用 SPSS 21.0 和 Microsoft Office Excel 2007 软件进行统计分析。正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，用方差分析进行有无差别的比较；非正态分布的计量资料采用中位数及四分位数表示，采用秩和检验进行有无差别比较。计数资料采用频数或百分比表示，采用 χ2 检验或 Fisher 确切概率法比较其差别。采用多因素二分类 logistic 回归筛选脓毒症 28 d 病死率的独立炎症、凝血危险因素，计算比值比（odds ratio，OR）及其 95% 置信区间（confidence interval，CI），因变量为 28 d 死亡（赋值：0 为存活，1 为死亡），自变量为凝血、炎症相关的变量，均为连续型数值变量，采用 Enter 法进入模型。绘制受试者工作曲线计算曲线下面积（area under the curve，AUC），以约登指数最大值法寻找最佳临床分界点，计算灵敏度、特异度。采用双侧检验，检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 一般情况
本研究共纳入合格患者 123 例，均随访 28 d，共死亡 17 例，28 d 病死率为 13.8%。死亡组的 SOFA 评分、qSOFA 评分高于生存组，差异有统计学意义（P<0.05）。在诸多炎症凝血因子的单因素比较中，只有 IL-6 和 CRP 组间差异有统计学意义（P<0.05），死亡组明显高于生存组。两组的人口学特征和基础疾病情况差异无统计学意义（P>0.05）。见表 1。
表1
两组患者一般情况的比较
2.2 炎症、凝血因素影响脓毒症 28 d 预后的多因素分析
通过二分类 logistic 回归分析发现，CRP ［OR=1.100，95%CI（1.006，1.025），P=0.002］和 APTT ［OR=1.015，95%CI（1.017，1.189），P=0.017］为影响脓毒症 28 d 病死率的独立危险因素。见表 2。
表2
炎症、凝血指标影响脓毒症 28 d 病死率的 logistic 回归分析
2.3 APTT 和 CRP 对脓毒症 28 d 预后的预测能力
2.3.1 诊断效力
ROC 分析结果显示，APTT 和 CRP 预测脓毒症 28 d 病死率的 AUC 分别为 0.618 和 0.671，见图 1。用约登指数法计算出 APTT 的最佳截断值为 39.25 s，CRP 的最佳截断值为 198.05 mg/L，在此基础上分别计算出其灵敏度与特异度，见表 3。
图1
APTT 和 CRP 预测脓毒症 28 d 病死率的 ROC 曲线
表3
APTT 和 CRP 预测脓毒症 28 d 病死率的诊断学指标
2.3.2 APTT 和 CRP 与脓毒症 28 d 病死率的关系
APTT<39.25 s 时病死率为 8.79%（8/91），APTT≥39.25 s 时病死率达 28.13%（9/32），差异有统计学意义（P=0.014）；CRP<198.05 mg/L 时病死率为 8.89%（8/90），CRP≥198.05 mg/L 时病死率为 27.27%（9/33），差异有统计学意义（P=0.016）。
2.4 SRCIS 的创建及其对 28 d 病死率的诊断价值
2.4.1 创建 SRCIS
整合凝血指标 APTT 和炎症指标 CRP，基于它们各自的最佳截断值，创建 SRCIS，见表 4。每例患者均计算出 SRCIS 评分。
表4
整合 APTT 和 CRP 的 SRCIS 的创建
2.4.2 SRCIS 与脓毒症 28 d 预后的关系
基于凝血、炎症指标整合而来的 SRCIS 评分为 0、1、2 分的各组的 28 d 病死率总体上差异有统计学意义（P=0.002），SRCIS 评分越高，28 d 病死率就越高，当 SRCIS 评分为 2 分时，脓毒症病死率可高达 42.86%，见表 5。
表5
SRCIS 评分与脓毒症 28 d 病死率的关系
2.4.3 SRCIS 的诊断效力
ROC 分析提示，SRCIS 预测脓毒症 28 d 病死率的 AUC 为 0.707，联合诊断效力较单一的 APTT（AUC=0.618）或 CRP（AUC=0.671）有一定提升，并略优于常用的 SOFA（AUC=0.681）和 qSOFA（AUC=0.695）等脓毒症早期预后的评估工具，见图 2。
图2
SRCIS 和常用预后工具评估脓毒症 28 d 病死率的 ROC 曲线
3 讨论
脓毒症的本质为可能危及生命的感染，其发病率高达 436/10 万，且呈逐年上升趋势[17]，其总体病死率约为 17%[18]，出院后若长期随访，5 年住院病死率高达 74%[19]。本研究中脓毒症 28 d 病死率为 13.8%，低于我科的既往回顾性队列研究的病死率[20]和文献报道的平均水平。这是由于在入选病例时，为消除其他凝血和炎症混杂因素的影响，排除了易致凝血异常的一些疾病，如自身免疫性疾病、血液系统疾病等，导致入组病例病情较轻，故 28 d 病死率偏低。
面对脓毒症的高发病率和高病死率，目前尚缺乏立竿见影的特异性疗法，部分病例治疗有效是多种方式综合作用的结果，而治疗无效的病例往往与早期漏诊和病情评估失当有关[21]。因此，早期的识别和病情严重程度评估是治疗的基础。而预后的评估则有利于早期筛选高危病例，提高救治针对性，分层管理，降低高危人群病死率，并有利于促进医患沟通。
SSC 2016 指南就明确建议“与患者家属充分讨论治疗目标和预后”[22]。脓毒症并非一个独立的疾病，而是一个有着高度异质性的临床综合征[23-24]，不同的病原、感染部位、基础疾病、免疫状态均会对脓毒症病情、治疗反应和预后产生显著影响，很难用一个指标来反映这种脓毒症异质性背后复杂的病理生理紊乱。因此，在临床上通常采用多项生理和（或）实验室检查结果的综合评价系统，即“评分系统”来进行评估。一个好的、适合于急诊的评分系统应当具备简单、有效、床旁、无创等几个特征。重症患者预后评估当前主流评分系统为急性生理与慢性健康评分Ⅱ，能可靠地评估脓毒症的预后[25]，但其项目繁多、计算复杂，不利于急诊床旁快速完成。SOFA 评分反映的是器官功能，是脓毒症新标准的核心，qSOFA 评分是脓毒症早期筛查工具，二者也可以作为脓毒症早期预后评估的工具[26]，但总体评估效力不高。例如，有研究表明 qSOFA 对脓毒症休克的预测价值有限[27]。在本研究中，SOFA 和 qSOFA 的 AUC 均不到 0.7，属较低水平。关键是，无论 SOFA 还是 qSOFA，均不能很好地反映脓毒症失调炎症反应这一病理生理紊乱基础。这或许是它们预后评估水平不理想的内在原因。感染激活凝血系统和炎症反应，二者紧密连接，相互作用[28]。早期的凝血和炎症反应有利于宿主清除病原体，若感染未及时控制，凝血和炎症反应会逐渐失调，最终导致弥散性血管内凝血和多器官功能不全。在临床上，所有脓毒症患者也均表现出不同程度的凝血异常。脓毒症早期即可出现微妙的凝血激活，只能通过敏感的凝血因子检测来发现，若炎症得不到控制，凝血系统进一步激活，则出现轻度血小板降低和亚临床的凝血时间延长，并最终发展成为以全身自微血栓形成和多处性出血为临床特征的弥散性血管内凝血[29]。这种脓毒症相关凝血紊乱被称之为“脓毒症相关凝血病”。脓毒症相关凝血病不仅与高病死率密切有关，而且与脓毒症的机械通气时间、肾脏替代治疗时间、继发新的感染、住 ICU 时间等不良预后指标相关。有研究表明，收到 ICU 内 4 d 凝血系统仍持续激活与 ICU 获得新的感染显著相关，并且 1 年的病死率明显升高[30]。同时，准确把握和定量评价脓毒症患者的凝血、炎症紊乱状态，有利于实现某些有针对性的治疗，例如有研究表明，静脉注射免疫球蛋白能显著改善脓毒症患者的凝血紊乱和炎症激活状态，脓毒症凝血炎症紊乱的程度或许能为我们提供静脉注射免疫球蛋白治疗的指征[31]。
基于炎症和凝血异常在脓毒症预后中的作用，多个炎症和凝血相关标志物用于脓毒症预后的评估，如白细胞计数、降钙素原、CRP、IL-6、血小板计数、D-二聚体、AT-Ⅲ等。但是，基于炎症、凝血在脓毒症进展中的交互作用[32-33]，不同的标志物间有显著的内在联系和影响，单一标志物无法真实反映脓毒症预后。所以有必要进行多因素分析筛选影响预后的独立危险因素，以排除标志物间的互相影响。经过多因素分析，我们发现凝血标志物 APTT 和炎症标志物 CRP 为脓毒症 28 d 病死率的独立预测因素。虽然它们的 AUC、灵敏度、特异度等诊断效能指标不甚理想，但其在各自最佳截断值时（APTT 为 39.25 s，CRP 为 198.05 mg/L）对 28 d 病死率有很好的区分度，并且差异有统计学意义，提示 APTT 和 CRP 可能为脓毒症预后评估的理想标志物。本研究 APTT 和 CRP 的 AUC 尚未达理想水平，可能与样本量偏少有关。CRP 是第一个被公认的急性时相反应蛋白，用于评估炎症的程度。临床研究表明，CRP 可独立预测脓毒症 30 d 病死率[34]，Yamamoto 等[35]则认为，CRP>150 mg/L 是脓毒症 30 d 病死率的独立预测因素，这与本研究的结果近似。而作为脓毒症评估应用得最广泛的新型炎症标志物，降钙素原并未显示出对 28 d 病死率有独立的影响，该结果与关于降钙素原评估脓毒症预后 Meta 分析的结果一致，该 Meta 分析显示初始的降钙素原水平对预后的评估价值是有限的，而治疗后降钙素原的下降程度（降钙素原清除率）则与 28 d 预后显著相关[36]，可见降钙素原在脓毒症中的作用主要还是诊断方面。本研究显示，凝血标志物 APTT 是脓毒症 28 d 病死率的独立危险因素，而 PT 则不是，这与脓毒症时不同凝血标志物所反映的病理生理本质和病情严重程度不同有关。PT-INR 和 APTT 通常分别用于评估脓毒症相关的外源性和内源性凝血紊乱，而脓毒症是以内源性凝血紊乱占优势，所以脓毒症时 APTT 延长的比例更大。APTT 的缺乏所涉及到的凝血因子明显多于 PT-INR 的延长[37]，APTT 延长反映凝血因子的消耗和微血栓的不断形成。APTT 延长时的脓毒症凝血紊乱更严重，病死率更高[38]。
整合对脓毒症 28 d 病死率有独立预测价值的凝血标志物 APTT 和炎症标志物 CRP，创建 SRCIS，ROC 分析显示，凝血和炎症的整合评分 SRCIS 的 AUC 为 0.707，优于传统的脓毒症预后评估工具 SOFA 和 qSOFA，已达到中等程度的判断价值。而且，当 SRCIS 评分为 0、1、2 分时，对应的脓毒症 28 d 病死率分别为 6.94%、16.22% 和 42.86%，SRCIS 评分越高，28 d 病死率就越高，区分度良好，提示 SRCIS 评分在脓毒症预后的评估方面具有较大的潜力。
综上所述，脓毒症病死率高、异质性强，单一指标评估其预后均有不同程度局限性。基于凝血和炎症指标创建的综合评分系统 SRCIS 对脓毒症 28 d 预后有较高的预测价值，其有效性反映了凝血、炎症紊乱在脓毒症发生、发展和结局的本质性作用。进一步可扩大样本量进行研究，使 SRCIS 评分不断修正完善，并且在脓毒症临床实践中充分验证其作用。
