引用本文： 王新源, 文凤, 朱永强, 凌云彪, 李秋. 肝细胞癌术后胸腺法新治疗的临床观察及成本效用分析. 华西医学, 2018, 33(12): 1471-1478. doi: 10.7507/1002-0179.201811022 复制
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球第五大恶性肿瘤，其发病率和死亡率逐年升高，是全球第二大恶性肿瘤死亡原因[1-2]，仅在中国就占所有恶性肿瘤病例死亡人数的 50% 左右[1, 3]。HCC 发展隐匿，进展速度快，对于早期 HCC，手术切除后 3 年肿瘤复发率为 50%，5 年肿瘤复发率为 70%[4]。HCC 的发生主要与乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染有关，在我国，80%～90% 的 HCC 患者合并 HBV 感染[5]。多项研究表明，高 HBV 载量是 HCC 进展和复发的主要因素，特别是 De Novo 肝癌的复发[6-10]；除此以外，HBV 相关 HCC 患者机体免疫系统功能受到抑制，对于肿瘤的免疫应答减弱[11]，故控制 HBV 感染，改善患者免疫系统功能，对于改善 HCC 预后、延缓复发有重要意义。免疫调节治疗对于 HCC 的辅助治疗有潜在获益，但其作用机制以及疗效证据并不充分[12-13]。胸腺法新（thymalfasin，Tα1）是一种由 28 个氨基酸组成的天然胸腺多肽[14]，可通过多种途径刺激获得性免疫系统和天然免疫系统，增强 T 细胞功能，调节细胞因子和趋化因子的产生，增强巨噬细胞和其他免疫细胞的功能[15-17]。有研究表明，在无法切除的 HCC 患者中，与单纯经导管动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）相比，TACE 联合 Tα1 治疗的存活率和肿瘤反应率均升高[18]。除此以外，Tα1 可有效抑制 HBV 复制[19-20]，HCC 术后使用 Tα1 联合抗病毒治疗与单纯抗病毒治疗相比，前者控制 HBV 感染更有效[20-21]。因此，术后使用 Tα1 对于延缓 HCC 复发、延长生存期可能具有一定意义，特别是与 HBV 相关 HCC 复发。目前对于 HCC 的术后辅助治疗方法十分有限。我国单中心回顾性分析结果表明 Tα1 可改善肝切除术后 HCC 患者的预后[22]。同时，Tα1 价格昂贵。因此，本研究基于国内医疗成本，从中国全社会的经济角度出发，对 Tα1 用于中国 HCC 患者术后的成本效用进行分析，为 HCC 术后药物的选用提供参考及依据。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性收集 2007 年 2 月—2015 年 12 月期间 HBV 相关 HCC 术后接受 Tα1 及观察随访患者的疗效、不良反应和费用数据，资料来自四川大学华西医院、成都军区总院和中山大学附属第三医院的医疗记录和电话随访。纳入标准：① 原发性 HBV 相关 HCC（单发肿瘤，直径<5 cm；或≤3 个结节，每个结节直径<3 cm；既往乙型肝炎病史），无大血管侵犯或远处转移；② 接受肝切除作为初步治疗；③ Child-Pugh A 级。排除标准：① 肝外恶性肿瘤；② 治疗前行 TACE、射频消融或肝移植；③ 肝切除术后 3 个月内失去随访；④ 肝脏储备功能差；⑤ 肝癌破裂；⑥ 合并丙型肝炎病毒感染；⑦ 同时行脾切除；⑧ 术前用 Tα1 治疗。
1.2 疗效分析与安全评估
疗效评价标准参照实体肿瘤反应评价标准（RECIST v1.1）[23]，安全性评价参照不良事件通用术语标准（CTCAE v4.0）[24]。总生存期为从手术当天起到死亡或随访结束的时间，无复发生存期定义为从手术当天开始到 HCC 复发的时间，复发由影像学评估证实。鉴于 HCC 没有标准的术后辅助治疗，我们收集的疗效及安全性数据，以与术后观察随访进行比较。本研究得到四川大学华西医院生物医学研究伦理委员会的批准［2010 年（审）68 号］。
1.3 马尔可夫模型
建立马尔可夫模型（TreeAge Software v2011）模拟 HCC 术后的疾病及生命过程，主要包括 3 种健康状态：① 无复发生存；② 复发；③ 死亡（图 1）。为了便于计算，参阅药物经济学分析文献，将本研究的循环周期设定为 1 个月（以 30 d 计算）。根据早期 HCC 的自然转归和本研究人群的预期生存时间，将模型运行 10 年，约为 120 个周期。起始的状态均为无复发生存，每经历 1 次循环，患者可处于原来的健康状态，也可从原来所处的健康状态发展到另一种健康状态。3 种状态之间转换概率（P）的计算公式如下：P（1 个月）=1–0.51/事件中位时间，该公式取自等式：P=1–e–R和R=–ln（0.5）/治疗周期数[25-26]（其中R表示转换速率）。根据上述方程，Tα1 组从无复发生存到复发状态的月转移概率（pRFS_R1）为 0.010 338，从无复发生存到死亡状态的月转移概率（pRFS_Death1）为 0.006 773，从复发到死亡状态的月转移概率（pR_Death1）为 0.019 444。观察组从无复发生存到复发的月转移概率（pRFS-R2）为 0.018 362，从无复发生存到死亡状态的月转移概率（pRFS-Death2）为 0.008 458，从复发到死亡的月转移概率（pR-Death2）为 0.015 560。
图1
马尔可夫模型模拟 HCC 术后的疾病及生命过程
1.4 成本和效用值
马尔可夫模型中成本费用主要包括直接医疗成本及直接非医疗成本。本研究中，直接医疗成本主要有 Tα1 及抗病毒药物治疗的成本及治疗相关 Ⅲ-Ⅳ 级不良事件的成本、检查费用（主要包括影像学检测及血液学检测）、HCC 复发后一线治疗（TACE、射频消融术、肝移植、再次切除、化学治疗、放射治疗、靶向治疗）相关费用。Tα1 耐受性及安全性好，本研究中未发现 Tα1 相关不良事件，故 Tα1 的 Ⅲ-Ⅳ 级不良事件的成本为 0。直接非医疗成本主要包括交通费用。根据我国药物经济学指南推荐[27]，本研究采用的贴现率为 3%。
本研究先分别计算 Tα1 费用、抗病毒药物费用、检查费用、交通费用和复发后一线治疗每个周期需要消耗的平均成本，再根据周期计算平均每天的成本，最后根据本研究中马尔可夫周期转化为每个周期消耗的成本。治疗成本及检查费用根据患者所在医院情况回顾性收集。由于难以追溯所有患者的交通费用数据，且交通费用对于马尔可夫模型影响甚微，故本研究交通费用基于我国市区公共交通费用。
健康效用指标主要采用质量调整生命年（quality-adjusted life years，QALY），模型中各状态的健康效用值均参考国外发表的文献，考虑 Tα1 组患者经治疗后无不良事件发生，故假设研究中两组患者的 3 种健康状态的健康效用值相同，分别为：无复发生存的健康效用值（utility of recurrence-free survival，uRFS）为 0.8，复发的健康效用值（utility of recurrence，uR）为 0.63，死亡的健康效用值（utility of death，uDeath）为 0[28-29]。
1.5 成本-效用分析
对比研究 Tα1 组与观察组之间总体治疗成本及健康效用指标之间的差异以评估增量成本效用比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER），并以此作为分析的主要终点。ICER 计算方法为两种策略之间的增量成本差值除以两种策略之间的增量效用差值。根据世界卫生组织成本效益分析指南，我们将 177 785.254 元/QALY 作为支付意愿，即中国人均国内生产总值（gross domestic product，GDP，2018 年）的 3 倍[30]。
1.6 敏感性分析
根据成本效用分析结果，对关键变量（如各状态的健康效用值、治疗药物的成本）进行一维敏感性分析，各变量对研究结果的影响用龙卷风图表示，并用蒙特卡罗方法设置样本量为 1 000 人进行概率敏感性分析，使用成本效果可接受曲线衡量不确定性分析的结果。
1.7 统计学方法
使用 TreeAgePro 2011 软件进行模型创建，采用 SPSS 20.0 软件进行数据处理。连续变量表示为均数±标准差，分类变量以例数（百分比）表示。采用独立样本 t 检验对连续变量进行比较，采用 χ2 检验对二分类数据进行比较，采用 Mann-Whitney 秩和检验对有序多分类数据进行比较。采用 Kaplan-Meier 法分析总生存期和无复发生存期，采用对数秩检验分析组间差异。采用多因素 Cox 比例风险回归分析评价预后因素，计算风险比（hazard ratio，HR）及其 95% 置信区间（confidence interval，CI）。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 患者的基线特征
根据纳入和排除标准，83 例患者被排除在外。本研究共回顾性分析了 208 例 HBV 相关 HCC 患者，其中男 180 例（86.5%），女 28 例（13.5%）；年龄 21～78 岁，平均年龄（50.0±11.8）岁；有微血管癌栓者 35 例（16.8%）；分化程度为低分化者 18 例（8.7%），中分化者 183 例（88.0%），高分化者 7 例（3.3%）；结节数量为 1 个者 176 例（84.6%），结节数量为 2～3 个者 32 例（15.5%）；结节直径<3 cm 者 79 例（37.9%），结节直径 3～5 cm 者 129 例（62.1%）；肝硬化患者 176 例（84.6%），HBV-DNA 水平≥1×103 U/L 者 109 例（52.4%）。Tα1 组 48 例，均给予了 Tα1 治疗（1.6 mg，2 次/周），其中 26 例（54.1%）复发；观察组 160 例，其中 108 例（67.5%）复发。两组患者基线特征及复发后治疗情况差异无统计学意义（P>0.05），见表 1、2。
表1
患者基本临床资料
表2
两组复发情况及复发后治疗方式［例（%）］
2.2 疗效及安全性
208 例患者的中位随访时间为 85.0 个月［95%CI（66.9，103.0）个月］。Tα1 组和观察组的中位总生存时间（median overall survival，mOS）分别为 102.0 个月［95%CI（74.8，129.2）个月］和 81.6 个月［95%CI（65.7，97.6）个月］，差异有统计学意义（P=0.047）；Tα1 组和观察组的中位无复发生存时间（median recurrence-free survival，mRFS）分别为 66.7 个月［95%CI（17.3，116.1）个月］和 37.4 个月［（95%CI（28.7，46.2）个月］，差异有统计学意义（P=0.044）。两组均无治疗相关不良事件及治疗相关死亡的发生（图 2）。
图2
Kaplan-Meier 生存分析
a. HCC 术后两组的总生存期；b. HCC 术后两组的无复发生存期
2.3 多因素分析
为确定 HBV 相关 HCC 切除术后影响总生存期和无复发生存期的预后因素，本研究以表 1 中的 13 个潜在变量及术后是否使用 Tα1 为自变量，进行多因素 Cox 比例风险回归分析，其中年龄与胆红素水平以连续变量进行分析，分化水平以哑变量形式进行分析，余 11 个变量采用分类变量进行分析。变量分析采用逐步回归法。结果表明：Tα1［HR=0.545，95%CI（0.331，0.897），P=0.017］、肿瘤数目［HR=1.775，95%CI（1.112，2.834），P=0.016］、血管癌栓［HR=1.937，95%CI（1.191，3.151），P=0.008］和输血［HR=2.052，95%CI（1.269，3.317），P=0.003］是 HCC 切除术后影响总生存期的主要预后因素；肿瘤数目［HR=1.717，95%CI（1.114，2.647），P=0.014］、肝硬化［HR=2.047，95%CI（1.114，3.760），P=0.030］、血管癌栓［HR=1.616，95%CI（1.048，2.493），P=0.030］和 HBV-DNA［HR=1.429，95%CI（0.990，2.061），P=0.057］是 HCC 患者无复发生存的独立预后因素。
2.4 成本
Tα1 组的 Tα1 治疗费、检查费用、抗病毒药物费用和交通费用分别为 3 878.24、856.67、189.80、70.60 元/月，观察组的检查费用、抗病毒药物费用和交通费用分别为 856.67、144.40、10.33 元/月。根据马尔可夫模型，Tα1 组无复发生存状态的成本为 2 312.67 元/月，复发后为 4 877.22 元/月，而观察组无复发生存成本为 1 011.40 元/月，复发状态为 4 279.79 元/月。最后，Tα1 组和观察组的总费用分别为 7 189.89 元/月和 5 291.19 元/月（表 3）。
表3
HCC 切除术后平均成本（元/月）
2.5 成本效用分析
在马尔可夫模型中我们分别计算了两组的累积成本、累积效用和 ICER，各状态成本及健康效用值如表 4 所示。Tα1 组人均累积成本为 216 924.63 元，累积效用为 4.39 QALY；观察组人均累积成本为 166 141.12 元，累积效用为 3.92 QALY。和观察组相比，Tα1 组共增加 0.47 QALY，Tα1 组需要额外花费 50 783.51 元，ICER 值为 108 050.02 元/QALY，ICER<3 倍人均 GDP。
表4
各健康状态的成本及健康效用值
2.6 敏感性分析
为探索重要变量对成本效用结果的影响，我们进行了一维敏感性分析。由于纳入变量可能存在变动，对药物治疗费用和效用值进行敏感度分析，按费用和效用值上浮或下降 30%，探讨结果是否出现变化，最具影响力的参数结果见图 3。结果显示，uRFS、观察组复发后成本（cR2）和 Tα1 组无复发生存成本（cRFS1）是最重要的影响因素。当 uRFS 从 0.56 增加到 1 时，ICER 从 25 279.48 元/QALY 减少到 5 834.02 元/QALY；当 cR2 从 2 995.85元/月增加到 5 563.77 元/月时，ICER 从 15 878.71 元/QALY 减少到 2 062.10 元/QALY。当 cRFS1从 1 618.87 元/月增加到 3 006.47 元/月时，ICER 从 2 764.54 元/QALY增加到 15 176.50 元/QALY。
图3
一维敏感性分析龙卷风图
该图汇总了各变量对成本效用结果的影响。u：健康效用值；p：转换概率；c：成本；RFS1：Tα1 组无复发生存；RFS2：观察组无复发生存；R1：Tα1 组复发；R2：观察组复发；D1：Tα1 组死亡；D2：观察组死亡
概率敏感性分析采用蒙特卡罗方法，共模拟 1 000 次，得到的成本效果可接受曲线分布如图 4，支付意愿为每个质量调整生命月 14 815.44 元，Tα1 组和观察组具有成本效用的概率分别为 100% 和 0%，表明 Tα1 组更具成本效用价值。
图4
两组的成本效用可接受曲线
3 讨论
肝癌是恶性程度极高的恶性肿瘤，它不仅危及患者的生命，降低患者生活质量，也给患者、家属甚至社会带来巨大的经济负担[31-32]。虽然对于某些早期 HCC 患者，肝切除术已被广泛接受并且作为标准治疗手段，但其 5 年的复发率仍然高达 70%[13]。与以往的研究一致，我们的研究证实微血管癌栓、肿瘤数目、肝硬化和 HBV-DNA 是 HCC 复发的独立危险因素[33-34]。然而，预防复发的方法是有限的。STORM 研究已表明索拉非尼不能延缓 HCC 复发，延长患者生存[12]。因此，目前迫切需要对 HCC 患者术后辅助治疗方法进行研究，延缓复发及延长患者的总生存期。根据临床分析，本研究 Tα1 组和观察组的 HBV 相关 HCC 患者的 mOS 为 102.0、81.6 个月，mRFS 为 66.7、37.4 个月。另一项回顾性研究报告了 Tα1 作为辅助治疗对 HBV 相关 HCC 患者的疗效，Tα1 组与观察组的 mOS 分别为 94.8、74.9 个月，mRFS 为 63.4、39.6 个月[22]，和本研究相比类似，稍有缩短趋势，可能原因是两个研究的患者基线水平及随访时间长短不一样。
与观察组相比，Tα1 组患者总生存期及无复发生存期延长，并且 Tα1 耐受性好，在我们的研究中没有观察到与治疗相关的不良反应和死亡发生。可能的原因如下：① 肝癌患者抗肿瘤的免疫应答减弱，Tα1 可刺激机体的抗肿瘤免疫[22, 35]，抑制肿瘤细胞的增殖和诱导凋亡[16]；② HBV 复制与 HCC 复发有关，抗病毒治疗与 Tα1 联合应用可更有效地控制 HBV 感染，这或许是 Tα1 改善 HBV 相关 HCC 的预后的原因；③ Tα1 安全性好，研究证实其能有效改善患者的肝功能状态及病毒学相关指标的阴转率[36-38]，再次证实其对于 HBV 的抑制作用。
在我们的研究中，HCC 术后使用 Tα1 和观察组相比（4.39 QALY 和 3.92 QALY）增加的效用为 0.47 QALY，需要额外增加的成本为 50 783.51 元，Tα1 组和观察组相比的 ICER 为 108 050.02 元/QALY，ICER＜3 倍人均 GDP。而在敏感性分析中，影响两组成本-效用的主要成本变量为观察组 cR2 和 Tα1 组 cRFS1，说明复发后续治疗（射频消融术、TACE、肝移植、化学治疗、靶向治疗等）费用及 Tα1 的费用是影响 HCC 术后治疗方式选择的主要因素，也是目前患者及临床医师关注的主要问题。uRFS 是影响 HCC 患者成本-效用的最主要因素，这也与临床实践相符。基于意向性支付阈值，Tα1 组作为最佳治疗选择的概率为 100%，表明在目前的中国经济发展水平下，Tα1 有成本效用优势，是 HCC 术后辅助治疗的优势治疗方案。
本研究尚存在一定的局限性：① 本研究对于 Tα1 疗效数据来源于回顾性分析，未保证数据的完整性及同质性，样本量小，Tα1 组仅 48 例，随访数据不完整，但由于是多中心的数据，具有一定参考价值；② 并未计算患者因为疾病而导致的劳动力损失费；③ 本研究仅研究 Tα1 在早期肝癌肝切除患者中的作用，尚不确定它在 HCC 其他分期的疗效或其他治疗方式；④ 本研究的马尔可夫模型运行共 10 年而不是患者完整的生命周期，但是大部分患者的总生存期都在 10 年之内；⑤ 我国对于 HCC 术后辅助治疗的相关研究缺乏，因此本研究采用的马尔可夫模型健康效用参考值数据源于国外的参考文献，由于不同人种存在基因差异，不同人种的寿命，对于不同疾病的易感性。耐受程度，对于药物代谢动力学存在一定差异，使用未矫正的健康效用值可能对研究结果产生影响。
综上所述，对于手术切除后的 HBV 相关 HCC 患者，使用 Tα1 可以延缓复发，改善预后，给予 Tα1 辅助治疗具有一定意义，其临床应用具有合理性。从经济学角度分析，术后使用 Tα1 与观察随访相比具备成本效用优势，在临床上可能为 HCC 的优势治疗方法，但还需要得到前瞻性研究的进一步验证。
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球第五大恶性肿瘤，其发病率和死亡率逐年升高，是全球第二大恶性肿瘤死亡原因[1-2]，仅在中国就占所有恶性肿瘤病例死亡人数的 50% 左右[1, 3]。HCC 发展隐匿，进展速度快，对于早期 HCC，手术切除后 3 年肿瘤复发率为 50%，5 年肿瘤复发率为 70%[4]。HCC 的发生主要与乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染有关，在我国，80%～90% 的 HCC 患者合并 HBV 感染[5]。多项研究表明，高 HBV 载量是 HCC 进展和复发的主要因素，特别是 De Novo 肝癌的复发[6-10]；除此以外，HBV 相关 HCC 患者机体免疫系统功能受到抑制，对于肿瘤的免疫应答减弱[11]，故控制 HBV 感染，改善患者免疫系统功能，对于改善 HCC 预后、延缓复发有重要意义。免疫调节治疗对于 HCC 的辅助治疗有潜在获益，但其作用机制以及疗效证据并不充分[12-13]。胸腺法新（thymalfasin，Tα1）是一种由 28 个氨基酸组成的天然胸腺多肽[14]，可通过多种途径刺激获得性免疫系统和天然免疫系统，增强 T 细胞功能，调节细胞因子和趋化因子的产生，增强巨噬细胞和其他免疫细胞的功能[15-17]。有研究表明，在无法切除的 HCC 患者中，与单纯经导管动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）相比，TACE 联合 Tα1 治疗的存活率和肿瘤反应率均升高[18]。除此以外，Tα1 可有效抑制 HBV 复制[19-20]，HCC 术后使用 Tα1 联合抗病毒治疗与单纯抗病毒治疗相比，前者控制 HBV 感染更有效[20-21]。因此，术后使用 Tα1 对于延缓 HCC 复发、延长生存期可能具有一定意义，特别是与 HBV 相关 HCC 复发。目前对于 HCC 的术后辅助治疗方法十分有限。我国单中心回顾性分析结果表明 Tα1 可改善肝切除术后 HCC 患者的预后[22]。同时，Tα1 价格昂贵。因此，本研究基于国内医疗成本，从中国全社会的经济角度出发，对 Tα1 用于中国 HCC 患者术后的成本效用进行分析，为 HCC 术后药物的选用提供参考及依据。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性收集 2007 年 2 月—2015 年 12 月期间 HBV 相关 HCC 术后接受 Tα1 及观察随访患者的疗效、不良反应和费用数据，资料来自四川大学华西医院、成都军区总院和中山大学附属第三医院的医疗记录和电话随访。纳入标准：① 原发性 HBV 相关 HCC（单发肿瘤，直径<5 cm；或≤3 个结节，每个结节直径<3 cm；既往乙型肝炎病史），无大血管侵犯或远处转移；② 接受肝切除作为初步治疗；③ Child-Pugh A 级。排除标准：① 肝外恶性肿瘤；② 治疗前行 TACE、射频消融或肝移植；③ 肝切除术后 3 个月内失去随访；④ 肝脏储备功能差；⑤ 肝癌破裂；⑥ 合并丙型肝炎病毒感染；⑦ 同时行脾切除；⑧ 术前用 Tα1 治疗。
1.2 疗效分析与安全评估
疗效评价标准参照实体肿瘤反应评价标准（RECIST v1.1）[23]，安全性评价参照不良事件通用术语标准（CTCAE v4.0）[24]。总生存期为从手术当天起到死亡或随访结束的时间，无复发生存期定义为从手术当天开始到 HCC 复发的时间，复发由影像学评估证实。鉴于 HCC 没有标准的术后辅助治疗，我们收集的疗效及安全性数据，以与术后观察随访进行比较。本研究得到四川大学华西医院生物医学研究伦理委员会的批准［2010 年（审）68 号］。
1.3 马尔可夫模型
建立马尔可夫模型（TreeAge Software v2011）模拟 HCC 术后的疾病及生命过程，主要包括 3 种健康状态：① 无复发生存；② 复发；③ 死亡（图 1）。为了便于计算，参阅药物经济学分析文献，将本研究的循环周期设定为 1 个月（以 30 d 计算）。根据早期 HCC 的自然转归和本研究人群的预期生存时间，将模型运行 10 年，约为 120 个周期。起始的状态均为无复发生存，每经历 1 次循环，患者可处于原来的健康状态，也可从原来所处的健康状态发展到另一种健康状态。3 种状态之间转换概率（P）的计算公式如下：P（1 个月）=1–0.51/事件中位时间，该公式取自等式：P=1–e–R和R=–ln（0.5）/治疗周期数[25-26]（其中R表示转换速率）。根据上述方程，Tα1 组从无复发生存到复发状态的月转移概率（pRFS_R1）为 0.010 338，从无复发生存到死亡状态的月转移概率（pRFS_Death1）为 0.006 773，从复发到死亡状态的月转移概率（pR_Death1）为 0.019 444。观察组从无复发生存到复发的月转移概率（pRFS-R2）为 0.018 362，从无复发生存到死亡状态的月转移概率（pRFS-Death2）为 0.008 458，从复发到死亡的月转移概率（pR-Death2）为 0.015 560。
图1
马尔可夫模型模拟 HCC 术后的疾病及生命过程
1.4 成本和效用值
马尔可夫模型中成本费用主要包括直接医疗成本及直接非医疗成本。本研究中，直接医疗成本主要有 Tα1 及抗病毒药物治疗的成本及治疗相关 Ⅲ-Ⅳ 级不良事件的成本、检查费用（主要包括影像学检测及血液学检测）、HCC 复发后一线治疗（TACE、射频消融术、肝移植、再次切除、化学治疗、放射治疗、靶向治疗）相关费用。Tα1 耐受性及安全性好，本研究中未发现 Tα1 相关不良事件，故 Tα1 的 Ⅲ-Ⅳ 级不良事件的成本为 0。直接非医疗成本主要包括交通费用。根据我国药物经济学指南推荐[27]，本研究采用的贴现率为 3%。
本研究先分别计算 Tα1 费用、抗病毒药物费用、检查费用、交通费用和复发后一线治疗每个周期需要消耗的平均成本，再根据周期计算平均每天的成本，最后根据本研究中马尔可夫周期转化为每个周期消耗的成本。治疗成本及检查费用根据患者所在医院情况回顾性收集。由于难以追溯所有患者的交通费用数据，且交通费用对于马尔可夫模型影响甚微，故本研究交通费用基于我国市区公共交通费用。
健康效用指标主要采用质量调整生命年（quality-adjusted life years，QALY），模型中各状态的健康效用值均参考国外发表的文献，考虑 Tα1 组患者经治疗后无不良事件发生，故假设研究中两组患者的 3 种健康状态的健康效用值相同，分别为：无复发生存的健康效用值（utility of recurrence-free survival，uRFS）为 0.8，复发的健康效用值（utility of recurrence，uR）为 0.63，死亡的健康效用值（utility of death，uDeath）为 0[28-29]。
1.5 成本-效用分析
对比研究 Tα1 组与观察组之间总体治疗成本及健康效用指标之间的差异以评估增量成本效用比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER），并以此作为分析的主要终点。ICER 计算方法为两种策略之间的增量成本差值除以两种策略之间的增量效用差值。根据世界卫生组织成本效益分析指南，我们将 177 785.254 元/QALY 作为支付意愿，即中国人均国内生产总值（gross domestic product，GDP，2018 年）的 3 倍[30]。
1.6 敏感性分析
根据成本效用分析结果，对关键变量（如各状态的健康效用值、治疗药物的成本）进行一维敏感性分析，各变量对研究结果的影响用龙卷风图表示，并用蒙特卡罗方法设置样本量为 1 000 人进行概率敏感性分析，使用成本效果可接受曲线衡量不确定性分析的结果。
1.7 统计学方法
使用 TreeAgePro 2011 软件进行模型创建，采用 SPSS 20.0 软件进行数据处理。连续变量表示为均数±标准差，分类变量以例数（百分比）表示。采用独立样本 t 检验对连续变量进行比较，采用 χ2 检验对二分类数据进行比较，采用 Mann-Whitney 秩和检验对有序多分类数据进行比较。采用 Kaplan-Meier 法分析总生存期和无复发生存期，采用对数秩检验分析组间差异。采用多因素 Cox 比例风险回归分析评价预后因素，计算风险比（hazard ratio，HR）及其 95% 置信区间（confidence interval，CI）。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 患者的基线特征
根据纳入和排除标准，83 例患者被排除在外。本研究共回顾性分析了 208 例 HBV 相关 HCC 患者，其中男 180 例（86.5%），女 28 例（13.5%）；年龄 21～78 岁，平均年龄（50.0±11.8）岁；有微血管癌栓者 35 例（16.8%）；分化程度为低分化者 18 例（8.7%），中分化者 183 例（88.0%），高分化者 7 例（3.3%）；结节数量为 1 个者 176 例（84.6%），结节数量为 2～3 个者 32 例（15.5%）；结节直径<3 cm 者 79 例（37.9%），结节直径 3～5 cm 者 129 例（62.1%）；肝硬化患者 176 例（84.6%），HBV-DNA 水平≥1×103 U/L 者 109 例（52.4%）。Tα1 组 48 例，均给予了 Tα1 治疗（1.6 mg，2 次/周），其中 26 例（54.1%）复发；观察组 160 例，其中 108 例（67.5%）复发。两组患者基线特征及复发后治疗情况差异无统计学意义（P>0.05），见表 1、2。
表1
患者基本临床资料
表2
两组复发情况及复发后治疗方式［例（%）］
2.2 疗效及安全性
208 例患者的中位随访时间为 85.0 个月［95%CI（66.9，103.0）个月］。Tα1 组和观察组的中位总生存时间（median overall survival，mOS）分别为 102.0 个月［95%CI（74.8，129.2）个月］和 81.6 个月［95%CI（65.7，97.6）个月］，差异有统计学意义（P=0.047）；Tα1 组和观察组的中位无复发生存时间（median recurrence-free survival，mRFS）分别为 66.7 个月［95%CI（17.3，116.1）个月］和 37.4 个月［（95%CI（28.7，46.2）个月］，差异有统计学意义（P=0.044）。两组均无治疗相关不良事件及治疗相关死亡的发生（图 2）。
图2
Kaplan-Meier 生存分析
a. HCC 术后两组的总生存期；b. HCC 术后两组的无复发生存期
2.3 多因素分析
为确定 HBV 相关 HCC 切除术后影响总生存期和无复发生存期的预后因素，本研究以表 1 中的 13 个潜在变量及术后是否使用 Tα1 为自变量，进行多因素 Cox 比例风险回归分析，其中年龄与胆红素水平以连续变量进行分析，分化水平以哑变量形式进行分析，余 11 个变量采用分类变量进行分析。变量分析采用逐步回归法。结果表明：Tα1［HR=0.545，95%CI（0.331，0.897），P=0.017］、肿瘤数目［HR=1.775，95%CI（1.112，2.834），P=0.016］、血管癌栓［HR=1.937，95%CI（1.191，3.151），P=0.008］和输血［HR=2.052，95%CI（1.269，3.317），P=0.003］是 HCC 切除术后影响总生存期的主要预后因素；肿瘤数目［HR=1.717，95%CI（1.114，2.647），P=0.014］、肝硬化［HR=2.047，95%CI（1.114，3.760），P=0.030］、血管癌栓［HR=1.616，95%CI（1.048，2.493），P=0.030］和 HBV-DNA［HR=1.429，95%CI（0.990，2.061），P=0.057］是 HCC 患者无复发生存的独立预后因素。
2.4 成本
Tα1 组的 Tα1 治疗费、检查费用、抗病毒药物费用和交通费用分别为 3 878.24、856.67、189.80、70.60 元/月，观察组的检查费用、抗病毒药物费用和交通费用分别为 856.67、144.40、10.33 元/月。根据马尔可夫模型，Tα1 组无复发生存状态的成本为 2 312.67 元/月，复发后为 4 877.22 元/月，而观察组无复发生存成本为 1 011.40 元/月，复发状态为 4 279.79 元/月。最后，Tα1 组和观察组的总费用分别为 7 189.89 元/月和 5 291.19 元/月（表 3）。
表3
HCC 切除术后平均成本（元/月）
2.5 成本效用分析
在马尔可夫模型中我们分别计算了两组的累积成本、累积效用和 ICER，各状态成本及健康效用值如表 4 所示。Tα1 组人均累积成本为 216 924.63 元，累积效用为 4.39 QALY；观察组人均累积成本为 166 141.12 元，累积效用为 3.92 QALY。和观察组相比，Tα1 组共增加 0.47 QALY，Tα1 组需要额外花费 50 783.51 元，ICER 值为 108 050.02 元/QALY，ICER<3 倍人均 GDP。
表4
各健康状态的成本及健康效用值
2.6 敏感性分析
为探索重要变量对成本效用结果的影响，我们进行了一维敏感性分析。由于纳入变量可能存在变动，对药物治疗费用和效用值进行敏感度分析，按费用和效用值上浮或下降 30%，探讨结果是否出现变化，最具影响力的参数结果见图 3。结果显示，uRFS、观察组复发后成本（cR2）和 Tα1 组无复发生存成本（cRFS1）是最重要的影响因素。当 uRFS 从 0.56 增加到 1 时，ICER 从 25 279.48 元/QALY 减少到 5 834.02 元/QALY；当 cR2 从 2 995.85元/月增加到 5 563.77 元/月时，ICER 从 15 878.71 元/QALY 减少到 2 062.10 元/QALY。当 cRFS1从 1 618.87 元/月增加到 3 006.47 元/月时，ICER 从 2 764.54 元/QALY增加到 15 176.50 元/QALY。
图3
一维敏感性分析龙卷风图
该图汇总了各变量对成本效用结果的影响。u：健康效用值；p：转换概率；c：成本；RFS1：Tα1 组无复发生存；RFS2：观察组无复发生存；R1：Tα1 组复发；R2：观察组复发；D1：Tα1 组死亡；D2：观察组死亡
概率敏感性分析采用蒙特卡罗方法，共模拟 1 000 次，得到的成本效果可接受曲线分布如图 4，支付意愿为每个质量调整生命月 14 815.44 元，Tα1 组和观察组具有成本效用的概率分别为 100% 和 0%，表明 Tα1 组更具成本效用价值。
图4
两组的成本效用可接受曲线
3 讨论
肝癌是恶性程度极高的恶性肿瘤，它不仅危及患者的生命，降低患者生活质量，也给患者、家属甚至社会带来巨大的经济负担[31-32]。虽然对于某些早期 HCC 患者，肝切除术已被广泛接受并且作为标准治疗手段，但其 5 年的复发率仍然高达 70%[13]。与以往的研究一致，我们的研究证实微血管癌栓、肿瘤数目、肝硬化和 HBV-DNA 是 HCC 复发的独立危险因素[33-34]。然而，预防复发的方法是有限的。STORM 研究已表明索拉非尼不能延缓 HCC 复发，延长患者生存[12]。因此，目前迫切需要对 HCC 患者术后辅助治疗方法进行研究，延缓复发及延长患者的总生存期。根据临床分析，本研究 Tα1 组和观察组的 HBV 相关 HCC 患者的 mOS 为 102.0、81.6 个月，mRFS 为 66.7、37.4 个月。另一项回顾性研究报告了 Tα1 作为辅助治疗对 HBV 相关 HCC 患者的疗效，Tα1 组与观察组的 mOS 分别为 94.8、74.9 个月，mRFS 为 63.4、39.6 个月[22]，和本研究相比类似，稍有缩短趋势，可能原因是两个研究的患者基线水平及随访时间长短不一样。
与观察组相比，Tα1 组患者总生存期及无复发生存期延长，并且 Tα1 耐受性好，在我们的研究中没有观察到与治疗相关的不良反应和死亡发生。可能的原因如下：① 肝癌患者抗肿瘤的免疫应答减弱，Tα1 可刺激机体的抗肿瘤免疫[22, 35]，抑制肿瘤细胞的增殖和诱导凋亡[16]；② HBV 复制与 HCC 复发有关，抗病毒治疗与 Tα1 联合应用可更有效地控制 HBV 感染，这或许是 Tα1 改善 HBV 相关 HCC 的预后的原因；③ Tα1 安全性好，研究证实其能有效改善患者的肝功能状态及病毒学相关指标的阴转率[36-38]，再次证实其对于 HBV 的抑制作用。
在我们的研究中，HCC 术后使用 Tα1 和观察组相比（4.39 QALY 和 3.92 QALY）增加的效用为 0.47 QALY，需要额外增加的成本为 50 783.51 元，Tα1 组和观察组相比的 ICER 为 108 050.02 元/QALY，ICER＜3 倍人均 GDP。而在敏感性分析中，影响两组成本-效用的主要成本变量为观察组 cR2 和 Tα1 组 cRFS1，说明复发后续治疗（射频消融术、TACE、肝移植、化学治疗、靶向治疗等）费用及 Tα1 的费用是影响 HCC 术后治疗方式选择的主要因素，也是目前患者及临床医师关注的主要问题。uRFS 是影响 HCC 患者成本-效用的最主要因素，这也与临床实践相符。基于意向性支付阈值，Tα1 组作为最佳治疗选择的概率为 100%，表明在目前的中国经济发展水平下，Tα1 有成本效用优势，是 HCC 术后辅助治疗的优势治疗方案。
本研究尚存在一定的局限性：① 本研究对于 Tα1 疗效数据来源于回顾性分析，未保证数据的完整性及同质性，样本量小，Tα1 组仅 48 例，随访数据不完整，但由于是多中心的数据，具有一定参考价值；② 并未计算患者因为疾病而导致的劳动力损失费；③ 本研究仅研究 Tα1 在早期肝癌肝切除患者中的作用，尚不确定它在 HCC 其他分期的疗效或其他治疗方式；④ 本研究的马尔可夫模型运行共 10 年而不是患者完整的生命周期，但是大部分患者的总生存期都在 10 年之内；⑤ 我国对于 HCC 术后辅助治疗的相关研究缺乏，因此本研究采用的马尔可夫模型健康效用参考值数据源于国外的参考文献，由于不同人种存在基因差异，不同人种的寿命，对于不同疾病的易感性。耐受程度，对于药物代谢动力学存在一定差异，使用未矫正的健康效用值可能对研究结果产生影响。
综上所述，对于手术切除后的 HBV 相关 HCC 患者，使用 Tα1 可以延缓复发，改善预后，给予 Tα1 辅助治疗具有一定意义，其临床应用具有合理性。从经济学角度分析，术后使用 Tα1 与观察随访相比具备成本效用优势，在临床上可能为 HCC 的优势治疗方法，但还需要得到前瞻性研究的进一步验证。
