腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）的应用得到越来越多的尝试，是腹膜表面肿瘤可选择的治疗手段之一。在胃癌和结直肠癌术后辅助 HIPEC 治疗可能预防腹膜复发，或在单纯合并腹膜转移情况下行基于多学科综合治疗模式的肿瘤细胞减灭术+HIPEC 或单纯 HIPEC 治疗可能获得一定效果。在第 11 届国际腹膜表面恶性肿瘤协作组国际会议上，报道了欧洲相关临床试验 GASTRIPEC、GASTRICHIP、PRODIGE 7、PROPHYLOCHIP、COLOPEC、COMBATAC 的进展。上述试验中，目前尚无确定性试验结果支持 HIPEC 治疗可能给胃癌或结直肠癌患者带来生存获益。但远期随访结果尚待观察，而且部分研究尚在招募中。虽然多项研究为Ⅲ期设计，但总体样本量均不大。此外，在试验中可发现诊断性腹腔镜探查在胃癌和结直肠癌病例中推广应用，具有提高分期准确性和优化治疗策略的价值。HIPEC 治疗的适应证（腹膜癌指数）和技术要点（时间、温度、入路、药物）均有待进一步探索。
引用本文： 陈心足, 周总光, 胡建昆. 胃癌和结直肠癌腹腔热灌注化疗的欧洲临床试验进展. 华西医学, 2018, 33(12): 1460-1465. doi: 10.7507/1002-0179.201812082 复制
胃癌和结直肠癌均是我国高发病率和高死亡率的恶性肿瘤[1-2]，其中局部进展期和晚期胃癌和结直肠癌占绝大部分，因此导致其病死率亦居高不下[3-4]。因此，对于局部进展期的胃癌和结直肠癌以基于外科手术的综合治疗是当前的主要治疗手段，腹膜转移是局部进展期病例常见的复发类型。晚期胃癌和结直肠癌也常合并腹膜转移，亦为疾病进展的表现方式。消化道癌伴腹膜转移的预后相当差，生存时间短，带来严重的疾病负担。
针对腹膜表面恶性肿瘤，肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）联合腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）的治疗理念最早由 Sugarbaker 等[5-6]在 1990 年代提出并探索实践。CRS 要求彻底切除肉眼可见的腹膜肿瘤结节，然后实施腹腔内局部的温热灌注化疗。基于过去 30 年临床研究的 Meta 分析提示，预防性 HIPEC 治疗肿瘤负荷相对较小的胃癌病例（CY1 或 N+）可取得生存获益，但对于肿瘤负荷大的病例（广泛腹膜转移）的关键预后因素则为 CRS 的彻底性[7]。另一项 Meta 分析提示，对于结直肠癌行 CRS+HIPEC 治疗的预后不良因素包括腹膜外转移、淋巴结分期、体力状态评分、肿瘤组织学级别，因此 CRS+HIPEC 应在结直肠癌病例中高选择性地实施，尤其是新辅助治疗模式下 HIPEC 应用更需进一步研究[8]。
在国际腹膜表面恶性肿瘤协作组（Peritoneal Surface Oncology Group International，PSOGI）的年会上会发布一些 HIPEC 相关的临床试验的进展和结果[9]。本文收集汇总 2018 年 9 月第 11 届腹膜表面恶性肿瘤国际会议（11th International Workshop on Peritoneal Surface Malignancy，PSOGI 2018）中 HIPEC 治疗胃癌或结直肠癌相关的欧洲临床试验（包括进行中或未发表试验），整理后做此临床试验进展汇报与解读。
1 GASTRIPEC 试验
此研究为一项前瞻性、多中心、非盲、随机对照临床试验[10]，临床研究注册 EudracT 编号：2006-006088-22。局部进展期胃癌接受围手术期化疗可取得明显生存获益[11]，而对于合并单纯腹膜转移的晚期胃癌选择性地实施新辅助腹腔-系统联合化疗新型多学科模式治疗亦可取得生存获益[12]。此外，诊断性腹腔镜探查在该研究的中心中已成为胃癌诊疗的临床常规模式。此试验的研究对象为：① 胃癌及食管胃结合部腺癌伴病理学确诊的腹膜转移（包括卵巢 Krukenberg 瘤）且无其他类型远处转移的病例；② 经诊断性腹腔镜探查（或剖腹探查）判断腹膜癌指数（peritoneal cancer index，PCI）和预估 CRS 可切除≥80% 病灶，且细胞减灭完整度评分预期为 0～1 分；③ 年龄 18～75 岁；④ Karnofsky 评分≥70%。试验拟比较伴腹膜转移的胃癌和食管胃结合部腺癌病例在围手术期系统化疗基础上 CRS+HIPEC 治疗（顺铂+丝裂霉素腹腔注射）与单纯 CRS 治疗的安全性和有效性。预期样本量为共招募 180 例。
此研究的病例招募速度明显低于预期，在招募 90 例患者后行中期分析。其中 PCI 为≤6 分、7～13 分、>13 分者分别占 48.9%、34.4%、16.7%。中位随访时间为 3.4 个月，56% 的病例在术后 4 个月内截尾。中位总体生存时间为 13.2 个月［95% 置信区间（confidence interval，CI）（8.7，17.8）个月］。中期分析结果认为，诊断性腹腔镜探查对进展期胃癌的治疗模式选择是非常必要的措施。当 PCI>15 分时，伴腹膜转移的胃癌病例应避免实施 CRS 治疗。若需通过联合脏器切除以期获得彻底切除病灶来治疗胃癌伴腹膜转移的病例，应非常慎重地选择 CRS 手术 。GASTRIPEC 试验探索胃癌腹膜转移病例 CRS 术后联合 HIPEC 治疗的价值，其招募仍在进行中，远期随访结果值得期待[13]。但 CRS+HIPEC 治疗模式应在经验充分的多学科团队基础上选择性和探索性实施，需包括肿瘤外科、肿瘤内科、重症医学科医师[13]。
2 GASTRICHIP 试验
此研究为一项前瞻性、多中心、非盲、随机对照的Ⅲ期临床试验[14]，临床研究注册 EudraCT 编号：2012-005748-12；ClinicalTrials.gov 编号：NCT01882933。D2 根治术和围手术期系统化疗是当前局部进展期胃癌的主要多学科治疗模式，但超过 50% 病例术后远期可能发生腹膜复发[14]。早期基于亚洲胃癌患者的研究认为辅助 HIPEC 治疗可明显降低腹膜复发风险和提高远期生存率。但在欧洲或高加索人种中，辅助 HIPEC 治疗的效果尚未得到验证。GASTRICHIP 试验拟研究辅助 HIPEC 治疗（奥沙利铂腹腔注射）在根治性胃癌术后应用的安全性与有效性，研究假设为辅助 HIPEC 治疗可将胃癌术后 5 年生存率从 30% 提升至 45%。研究设计为 1∶1 分配的随机对照试验。纳入标准为：① 年龄>18 岁且≤75 岁；② Karnofsky 评分≥70%；③ pT3-4，和（或）N+，和（或）腹腔镜探查脱落细胞学阳性（CY1），和（或）胃癌伴穿孔，和（或）经腹切除的 Siewert-Ⅲ型食管胃结合部腺癌。主要排除标准为：除 CY1 的其他远处转移类型，>500 mL 的腹水。在术前实施知情同意，术中若实施根治性切除则行随机分配。随机按参研中心和活检病理是否含印戒细胞癌进行区组平衡。一级终点指标为 5 年总体生存率。按计划纳入总样本量为 322 例（含 5% 因术中腹膜转移的排除率），其中 306 例进行了随机分配，至 2020 年结束招募。
该试验尚在招募进行中，招募信息未具体展示，按规范也未对一级终点数据进行处理和分析。在目前已招募病例中有 16% 的病例未接受随机分配，原因为腹膜转移占 12%、原发肿瘤不可切除占 2%、其他远处转移占 1.5%、因出血行急诊切除占 0.3%、Siewert-Ⅱ型食管胃结合部腺癌占 0.3%。安全性数据进行了汇总，并未进行假设检验。在 2017 年 10 月进行了该试验的安全性评价，结果为手术+辅助 HIPEC 组和单纯手术组的术后 60 d 内病死分别为 2 例和 3 例，严重并发症（≥3 级）发生率分别为 28.4% 和 26.2%。研究者认为 HIPEC 并未明显增加并发症发生率和病死率，手术+辅助 HIPEC 治疗模式安全性尚可接受，继续进行此试验的招募。在此试验中经系统化腹腔镜探查后腹膜转移发现率明显高于样本量估算的预期值，因此将进一步扩大招募样本量。同时，GASTRICHIP 试验实施中的经验提示系统化的腹腔镜探查能够明显提升治疗指征的严谨性，同时也应更多考虑 CRS+HIPEC 治疗模式的适应证。
3 PRODIGE 7 试验
此试验为一项前瞻性、多中心、随机对照Ⅲ期临床试验[15]，临床研究注册 ClinicalTrials.gov 编号：NCT00769405。对于结直肠癌合并腹膜转移的病例行 CRS 手术+系统化疗认识是较为接受的技术，而联合 HIPEC 治疗的效果尚不确定，也存在较多争议[16]。因此，PRODIGE 7 试验是第一项比较 CRS+HIPEC 与单纯 CRS 治疗结直肠癌合并腹膜转移病例的临床试验。主要纳入标准为：① 病理诊断结直肠癌；② 无肝肺等其他远处转移；③ PCI 指数<25 分；④ 肉眼完整切除（R0/R1）或残余肿瘤≤1 mm（R2）；⑤ 须接受 6 个月的系统化疗；⑥ 既往未接受 HIPEC 治疗；⑦ 年龄为 18～75 岁。在 CRS 术后行 1∶1 区组随机分配为接受 HIPEC 治疗组（奥沙利铂腹腔注射，5-氟尿嘧啶+亚叶酸静脉注射）和不接受 HIPEC 治疗组。一级终点指标为总体生存，次级终点指标为无复发生存、毒性反应、并发症、预后因素。
2008 年—2014 年期间，试验在 17 个中心共招募 265 例（CRS+HIPEC 组 133 例，CRS 组 132 例），中位年龄为 60 岁（30～74 岁），基线可比性较好。总体上，术后 30 d 病死率和术后 60 d 病死率为 1.5% 和 2.6%，两组间无明显差异。CRS+HIPEC 组和 CRS 组的术后 30 d 总体并发症发生率分别为 65.4% 和 55.3%（P=0.092），3～5 级不良反应发生率分别为 40.6% 和 31.1%（P=0.105）；然而在术后 60 d，3～5 级不良反应发生率在 CRS+HIPEC 组更高（24.1% vs. 13.6%，P=0.030）。住院时间在 CRS+HIPEC 组更长，为 18 d（8～140 d）vs. 13 d（1～62 d）（P<0.001）。中位随访时间为 63.8 个月［95%CI（58.9，69.8）个月］。意向治疗分析中，CRS+HIPEC 组和 CRS 组的中位总体生存时间分别为 41.7 个月和 41.2 个月［风险比（hazard ratio，HR）=1.00，95%CI（0.73，1.37），P=0.995］，1 年总体生存率分别为 86.9% 和 88.3%，5 年总体生存率分别为 39.4% 和 36.7%。同样，两组无复发生存亦无统计学差异，中位复发生存时间分别为 13.1 个月和 11.1 个月［HR=0.908，95%CI（0.69，1.19）个月，P=0.486）］。全组病例中 PCI 亚组（<11 分、11～15 分、16～24 分）是独立的预后不佳相关因素，仅在 PCI 为 11～15 分的亚组分析中，CRS+HIPEC 组有总体生存获益（HR=0.437，P=0.021）和无复发生存获益（HR=0.404，P=0.005）。
因此，PRODIGE 7 试验结果认为 CRS 基础上联合奥沙利铂 HIPEC 治疗不能明显影响总体生存和无复发生存。而且联合 HIPEC 治疗的晚期并发症发生率增加。也就是说，结直肠癌合并腹膜转移病例接受根治性 CRS 获得了非预期而令人满意的生存结果，所有结直肠癌合并腹膜转移的病例均应评估接受手术治疗可能性。当然此类病例的预后也和 CRS 手术质量有很大相关性，应推荐至经验充分的中心接受手术以保证手术质量。虽然试验的总体结果是阴性的，但在中度腹膜转移（PCI 指数 11～15 分）的病例可能通过奥沙利铂 HIPEC 治疗获益。PRODIGE 7 试验的检验效能尚不足以获得确定性结论，因此可在 PSOGI 支持下开展设计更理想的多期临床试验[17]。
4 PROPHYLOCHIP 试验
此研究为一项前瞻性、多中心、随机对照Ⅲ期临床试验[9]，临床研究注册 ClinicalTrials.gov 编号：NCT01226394。此试验关注腹膜转移高风险的结直肠癌切除术后病例，拟评价二次探查后联合 HIPEC 的治疗策略是否能给患者带来生存获益。研究者强调此研究是比较两种治疗策略，而非单纯评价预防性 HIPEC 的治疗效果。此试验中腹膜转移高风险的纳入标准为：① 少量腹膜转移已切除；② 卵巢转移癌病史；③ 穿孔性结直肠癌。此类病例在术后完成半年的辅助系统化疗后评估为：无症状、血清学肿瘤标志物正常、CT 扫描无异常，则在 2 个月内进行随机分配。常规组为定期系统随访监测，试验组为在随机分组后 1 个月内接受系统的剖腹探查+HIPEC 治疗（奥沙利铂±伊立替康腹腔注射，5-氟尿嘧啶静脉注射）。一级终点指标为 3 年无病生存，次级终点指标为总体生存、无腹膜复发生存、术后并发症。按照预期常规组和试验组的 3 年无病生存率分别为 45% 和 60%，样本量估算为拟招募 150 例。
在 2012 年—2015 年期间已完成 150 例病例招募（各组 75 例），总体上合并少量腹膜转移、卵巢转移、穿孔的比例分别为 53.3%、17.3%、47.3%。在原发肿瘤部位、辅助化疗方案和完成率等基线上两组可比，两组 N+ 比例相当［常规组 68.0%（51/75）vs. 试验组 77.3%（58/75）］。最终接受二次探查的有 71 例，发现腹膜复发的有 37 例（52.1%），试验组中有腹膜转移的 N+ 比例稍高（86.5% vs. 61.8%）。腹膜转移病例的 PCI 指数 0～9 分 62.2%、10～14 分 8.1%、15～20 分 8.1%、>20 分 5.4%（部分数据缺失）；其中无复发组和有复发组的 HIPEC 治疗实施率分别为 100% 和 89.2%，总体上开腹 HIPEC 治疗为 74.7%。二次探查术后 3～4 级严重并发症发生率在无复发组和有复发组分别为 29.4% 和 51.3%，其中在有复发组有 8.1% 发生消化道瘘。中位随访时间为 50.8 个月（四分位数间距 47.0～54.8 个月），意向治疗分析中常规组有 36 例复发（腹膜复发 26 例），试验组 35 例复发（腹膜复发 24 例）。常规组和试验组的 3 年无病生存率分别为 52.5% 和 44.3%（P=0.778），3 年无腹膜复发生存率分别为 61.3% 和 59.4%（P=0.998），3 年总体生存率分别为 79.9% 和 78.8%（P=0.650）。而在发现腹膜复发后常规组和试验组分别有 17 例和 2 例接受了 HIPEC 治疗。PROPHYLOCHIP 试验认为积极的二次探查+HIPEC 治疗较定期系统随访监测并未明显改善预后，因此在专科化的中心随访可较好预测和较早发现腹膜转移。
5 COLOPEC 试验
此研究为一项前瞻性、多中心、随机对照Ⅲ期临床试验[18]，临床研究注册 ClinicalTrials.gov 编号：NCT02231086。结直癌合并腹膜转移较难于经影像学检查检出，仅 25% 的病例在诊断时即考虑应接受 CRS+HIPEC 治疗。结肠癌 CRS+HIPEC 治疗的预后很大程度上取决于腹膜转移严重程度和 CRS 手术彻底程度。因此假设对于腹膜转移的高风险结肠癌病例进行预防性辅助 HIPEC 治疗可能带来生存获益。COLOPEC 试验纳入 T4N0-2M0 或穿孔性的结肠癌，进行随机分配至根治性切除组和根治性切除+辅助 HIPEC 组（奥沙利铂腹腔注射，5-氟尿嘧啶+亚叶酸静脉注射）。两组均在观察治疗措施实施后接受辅助系统化疗，并在术后 18 个月接受诊断性腹腔镜探查评估有无腹膜转移。按照腹膜复发风险在单纯手术和手术+辅助 HIPEC 组分别 25% 和 10% 估算总样本量为 176 例（各组 88 例）。分层随机因素为：① T4 或穿孔；② 开腹或腹腔镜切除；③ 年龄<65 岁或≥65 岁。在招募 25、50、100 例时进行中期分析评估安全性和远处转移。一级终点指标为无腹膜复发生存率。
试验于 2017 年 3 月完成共 204 例受试者的招募。意向治疗分析中单纯手术组为 102 例，手术+辅助 HIPEC 组为 100 例。基线可比性较好，穿孔性结肠癌比例分别为 18/102 和 23/100。在辅助 HIPEC 组，最终有 87 例接受了 HIPEC 治疗，其中同期 HIPEC 为 8 例（9.2%），延期 HIPEC（术后 5～8 周）为 79 例（90.8%）；开腹 HIPEC 和腹腔镜 HIPEC 分别为 28.7% 和 71.3%。在延期 HIPEC 术中发现腹腔少量粘连、中量粘连、广泛粘连分别为 31.6%、15.2%、19.0%。在辅助 HIPEC 组，同期 HIPEC 的并发症发生率为 87.5%（包括 25% 的吻合口瘘），而延期 HIPEC 的并发症发生率为 6.3%。奥沙利铂 HIPEC 组有 1 例在术后 12 个月发生腹茧症接受再次手术治疗，为罕见的后期严重不良事件。在对照组和 HIPEC 组的辅助系统化疗接受率分别为 89/102 和 84/100（P=0.385），术后化疗平均开始时间分别为 6.4 周和 10.2 周（P<0.001）。报道时中位随访时间为 23 个月（四分位数间距 18～25 个月），术后 18 个月无腹膜复发生存率分别为 76.7% 和 81.8%，两组无统计学差异，总体生存率同样无明显差异。COLOPEC 试验提示基于奥沙利铂的辅助 HIPEC 并未获得更好的术后 18 个月无腹膜复发生存率。整组中术后 2 个月内早期腹膜复发率为 10%。延期 HIPEC 治疗推迟术后系统化疗平均达 4 周。远期生存结果有待进一步随访，因此目前辅助 HIPEC 应在临床研究中探索性应用。
6 COMBATAC 试验
此研究为一项前瞻性、多中心、单臂的Ⅱ期临床试验[19]，临床研究注册 ClinicalTrials.gov 编号：NCT01540344、EudraCT 编号：2009-014040-11。虽近年晚期结直肠癌患者经系统综合治疗（联合化疗±单克隆抗体）后生存率已有明显提高，但在腹膜转移亚组的肿瘤学结局仍不满意。除系统治疗外，CRS+HIPEC 是此类病例中可选的治疗措施，在多学科治疗理念下可能获得额外的治疗收益。因此，此试验目的为招募观察全身多药联合化疗+西妥昔单抗的围手术期综合治疗联合 CRS+HIPEC（奥沙利铂腹腔注射，5-氟尿嘧啶+亚叶酸静脉注射），治疗伴同时性或异时性腹膜转移的结直肠癌或阑尾癌患者的可行性和有效性。样本量经测算预期招募 60 例。一级终点指标为无进展生存期，次要终点指标包括总生存率、围手术期并发症发生率、治疗相关的毒性、联合治疗方案的可行性、生活质量、术前化疗后肿瘤退缩组织学。
此研究因招募入组缓慢已提前终止，最终招募 26 例受试对象[20]。意向治疗分析受试者（n=25）的中位无进展生存时间为 14.9 个月。在研究随访期内，尚未达到中位总体生存。16 例患者中记录了 92 次不良事件，其中 9 例患者发生 14 次严重不良事件。总体并发症发生率为 64%，3～4 级并发症发生率为 44%。在所有 3～4 级的发病事件中，36.4% 为系统化疗相关，22.7% 为手术相关，而 40.9% 与治疗方案不直接相关。无治疗相关的病死病例。COMBATAC 试验结果提示围手术期全身系统化疗联合 CRS+HIPEC 的综合治疗是安全可行的。在选择性的伴腹膜转移的结直肠癌或阑尾癌病例中实施此治疗模式，其无进展生存率可能获得提高。该试验方案实施较为复杂，具有一定难度，为首次报道的临床试验。但其预期招募样本量大部分并未完成，因此研究结果的效能是有限的。推广此治疗模式前，仍需开展相关临床试验获得更高治疗的研究证据。
7 结语
HIPEC 治疗技术应用得到越来越多的尝试，是腹膜表面肿瘤可选择的治疗手段之一，可在胃癌和结直肠癌术后辅助治疗预防腹膜复发，或在单纯合并腹膜转移情况下行基于多学科综合治疗模式的 CRS+HIPEC 或单纯 HIPEC 治疗。在第 11 届 PSOGI 国际会议上，报道了欧洲相关临床试验 GASTRIPEC、GASTRICHIP、PRODIGE 7、PROPHYLOCHIP、COLOPEC、COMBATAC 的进展。上述欧洲试验中，目前尚无确定性试验结果支持 HIPEC 治疗可能给胃癌或结直肠癌患者带来生存获益。远期随访结果尚待观察，而且部分研究尚在招募中。虽然多项研究为Ⅲ期设计，但总体样本量均不大。但可以发现诊断性腹腔镜探查在胃癌和结直肠癌病例中推广应用，具有提高分期准确性和优化治疗策略的价值。HIPEC 治疗的适应证（PCI 指数）和技术要点（时间、温度、入路、药物）均有待进一步探索。
志谢：感谢国际腹膜表面恶性肿瘤协作组主席 Paul H. Sugarbaker 教授在参加首届“胃肠肿瘤腹膜转移治疗进展华西论坛”（成都）时发出的参会邀请。
利益冲突：本文作者无相关利益冲突需申明。
胃癌和结直肠癌均是我国高发病率和高死亡率的恶性肿瘤[1-2]，其中局部进展期和晚期胃癌和结直肠癌占绝大部分，因此导致其病死率亦居高不下[3-4]。因此，对于局部进展期的胃癌和结直肠癌以基于外科手术的综合治疗是当前的主要治疗手段，腹膜转移是局部进展期病例常见的复发类型。晚期胃癌和结直肠癌也常合并腹膜转移，亦为疾病进展的表现方式。消化道癌伴腹膜转移的预后相当差，生存时间短，带来严重的疾病负担。
针对腹膜表面恶性肿瘤，肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）联合腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）的治疗理念最早由 Sugarbaker 等[5-6]在 1990 年代提出并探索实践。CRS 要求彻底切除肉眼可见的腹膜肿瘤结节，然后实施腹腔内局部的温热灌注化疗。基于过去 30 年临床研究的 Meta 分析提示，预防性 HIPEC 治疗肿瘤负荷相对较小的胃癌病例（CY1 或 N+）可取得生存获益，但对于肿瘤负荷大的病例（广泛腹膜转移）的关键预后因素则为 CRS 的彻底性[7]。另一项 Meta 分析提示，对于结直肠癌行 CRS+HIPEC 治疗的预后不良因素包括腹膜外转移、淋巴结分期、体力状态评分、肿瘤组织学级别，因此 CRS+HIPEC 应在结直肠癌病例中高选择性地实施，尤其是新辅助治疗模式下 HIPEC 应用更需进一步研究[8]。
在国际腹膜表面恶性肿瘤协作组（Peritoneal Surface Oncology Group International，PSOGI）的年会上会发布一些 HIPEC 相关的临床试验的进展和结果[9]。本文收集汇总 2018 年 9 月第 11 届腹膜表面恶性肿瘤国际会议（11th International Workshop on Peritoneal Surface Malignancy，PSOGI 2018）中 HIPEC 治疗胃癌或结直肠癌相关的欧洲临床试验（包括进行中或未发表试验），整理后做此临床试验进展汇报与解读。
1 GASTRIPEC 试验
此研究为一项前瞻性、多中心、非盲、随机对照临床试验[10]，临床研究注册 EudracT 编号：2006-006088-22。局部进展期胃癌接受围手术期化疗可取得明显生存获益[11]，而对于合并单纯腹膜转移的晚期胃癌选择性地实施新辅助腹腔-系统联合化疗新型多学科模式治疗亦可取得生存获益[12]。此外，诊断性腹腔镜探查在该研究的中心中已成为胃癌诊疗的临床常规模式。此试验的研究对象为：① 胃癌及食管胃结合部腺癌伴病理学确诊的腹膜转移（包括卵巢 Krukenberg 瘤）且无其他类型远处转移的病例；② 经诊断性腹腔镜探查（或剖腹探查）判断腹膜癌指数（peritoneal cancer index，PCI）和预估 CRS 可切除≥80% 病灶，且细胞减灭完整度评分预期为 0～1 分；③ 年龄 18～75 岁；④ Karnofsky 评分≥70%。试验拟比较伴腹膜转移的胃癌和食管胃结合部腺癌病例在围手术期系统化疗基础上 CRS+HIPEC 治疗（顺铂+丝裂霉素腹腔注射）与单纯 CRS 治疗的安全性和有效性。预期样本量为共招募 180 例。
此研究的病例招募速度明显低于预期，在招募 90 例患者后行中期分析。其中 PCI 为≤6 分、7～13 分、>13 分者分别占 48.9%、34.4%、16.7%。中位随访时间为 3.4 个月，56% 的病例在术后 4 个月内截尾。中位总体生存时间为 13.2 个月［95% 置信区间（confidence interval，CI）（8.7，17.8）个月］。中期分析结果认为，诊断性腹腔镜探查对进展期胃癌的治疗模式选择是非常必要的措施。当 PCI>15 分时，伴腹膜转移的胃癌病例应避免实施 CRS 治疗。若需通过联合脏器切除以期获得彻底切除病灶来治疗胃癌伴腹膜转移的病例，应非常慎重地选择 CRS 手术 。GASTRIPEC 试验探索胃癌腹膜转移病例 CRS 术后联合 HIPEC 治疗的价值，其招募仍在进行中，远期随访结果值得期待[13]。但 CRS+HIPEC 治疗模式应在经验充分的多学科团队基础上选择性和探索性实施，需包括肿瘤外科、肿瘤内科、重症医学科医师[13]。
2 GASTRICHIP 试验
此研究为一项前瞻性、多中心、非盲、随机对照的Ⅲ期临床试验[14]，临床研究注册 EudraCT 编号：2012-005748-12；ClinicalTrials.gov 编号：NCT01882933。D2 根治术和围手术期系统化疗是当前局部进展期胃癌的主要多学科治疗模式，但超过 50% 病例术后远期可能发生腹膜复发[14]。早期基于亚洲胃癌患者的研究认为辅助 HIPEC 治疗可明显降低腹膜复发风险和提高远期生存率。但在欧洲或高加索人种中，辅助 HIPEC 治疗的效果尚未得到验证。GASTRICHIP 试验拟研究辅助 HIPEC 治疗（奥沙利铂腹腔注射）在根治性胃癌术后应用的安全性与有效性，研究假设为辅助 HIPEC 治疗可将胃癌术后 5 年生存率从 30% 提升至 45%。研究设计为 1∶1 分配的随机对照试验。纳入标准为：① 年龄>18 岁且≤75 岁；② Karnofsky 评分≥70%；③ pT3-4，和（或）N+，和（或）腹腔镜探查脱落细胞学阳性（CY1），和（或）胃癌伴穿孔，和（或）经腹切除的 Siewert-Ⅲ型食管胃结合部腺癌。主要排除标准为：除 CY1 的其他远处转移类型，>500 mL 的腹水。在术前实施知情同意，术中若实施根治性切除则行随机分配。随机按参研中心和活检病理是否含印戒细胞癌进行区组平衡。一级终点指标为 5 年总体生存率。按计划纳入总样本量为 322 例（含 5% 因术中腹膜转移的排除率），其中 306 例进行了随机分配，至 2020 年结束招募。
该试验尚在招募进行中，招募信息未具体展示，按规范也未对一级终点数据进行处理和分析。在目前已招募病例中有 16% 的病例未接受随机分配，原因为腹膜转移占 12%、原发肿瘤不可切除占 2%、其他远处转移占 1.5%、因出血行急诊切除占 0.3%、Siewert-Ⅱ型食管胃结合部腺癌占 0.3%。安全性数据进行了汇总，并未进行假设检验。在 2017 年 10 月进行了该试验的安全性评价，结果为手术+辅助 HIPEC 组和单纯手术组的术后 60 d 内病死分别为 2 例和 3 例，严重并发症（≥3 级）发生率分别为 28.4% 和 26.2%。研究者认为 HIPEC 并未明显增加并发症发生率和病死率，手术+辅助 HIPEC 治疗模式安全性尚可接受，继续进行此试验的招募。在此试验中经系统化腹腔镜探查后腹膜转移发现率明显高于样本量估算的预期值，因此将进一步扩大招募样本量。同时，GASTRICHIP 试验实施中的经验提示系统化的腹腔镜探查能够明显提升治疗指征的严谨性，同时也应更多考虑 CRS+HIPEC 治疗模式的适应证。
3 PRODIGE 7 试验
此试验为一项前瞻性、多中心、随机对照Ⅲ期临床试验[15]，临床研究注册 ClinicalTrials.gov 编号：NCT00769405。对于结直肠癌合并腹膜转移的病例行 CRS 手术+系统化疗认识是较为接受的技术，而联合 HIPEC 治疗的效果尚不确定，也存在较多争议[16]。因此，PRODIGE 7 试验是第一项比较 CRS+HIPEC 与单纯 CRS 治疗结直肠癌合并腹膜转移病例的临床试验。主要纳入标准为：① 病理诊断结直肠癌；② 无肝肺等其他远处转移；③ PCI 指数<25 分；④ 肉眼完整切除（R0/R1）或残余肿瘤≤1 mm（R2）；⑤ 须接受 6 个月的系统化疗；⑥ 既往未接受 HIPEC 治疗；⑦ 年龄为 18～75 岁。在 CRS 术后行 1∶1 区组随机分配为接受 HIPEC 治疗组（奥沙利铂腹腔注射，5-氟尿嘧啶+亚叶酸静脉注射）和不接受 HIPEC 治疗组。一级终点指标为总体生存，次级终点指标为无复发生存、毒性反应、并发症、预后因素。
2008 年—2014 年期间，试验在 17 个中心共招募 265 例（CRS+HIPEC 组 133 例，CRS 组 132 例），中位年龄为 60 岁（30～74 岁），基线可比性较好。总体上，术后 30 d 病死率和术后 60 d 病死率为 1.5% 和 2.6%，两组间无明显差异。CRS+HIPEC 组和 CRS 组的术后 30 d 总体并发症发生率分别为 65.4% 和 55.3%（P=0.092），3～5 级不良反应发生率分别为 40.6% 和 31.1%（P=0.105）；然而在术后 60 d，3～5 级不良反应发生率在 CRS+HIPEC 组更高（24.1% vs. 13.6%，P=0.030）。住院时间在 CRS+HIPEC 组更长，为 18 d（8～140 d）vs. 13 d（1～62 d）（P<0.001）。中位随访时间为 63.8 个月［95%CI（58.9，69.8）个月］。意向治疗分析中，CRS+HIPEC 组和 CRS 组的中位总体生存时间分别为 41.7 个月和 41.2 个月［风险比（hazard ratio，HR）=1.00，95%CI（0.73，1.37），P=0.995］，1 年总体生存率分别为 86.9% 和 88.3%，5 年总体生存率分别为 39.4% 和 36.7%。同样，两组无复发生存亦无统计学差异，中位复发生存时间分别为 13.1 个月和 11.1 个月［HR=0.908，95%CI（0.69，1.19）个月，P=0.486）］。全组病例中 PCI 亚组（<11 分、11～15 分、16～24 分）是独立的预后不佳相关因素，仅在 PCI 为 11～15 分的亚组分析中，CRS+HIPEC 组有总体生存获益（HR=0.437，P=0.021）和无复发生存获益（HR=0.404，P=0.005）。
因此，PRODIGE 7 试验结果认为 CRS 基础上联合奥沙利铂 HIPEC 治疗不能明显影响总体生存和无复发生存。而且联合 HIPEC 治疗的晚期并发症发生率增加。也就是说，结直肠癌合并腹膜转移病例接受根治性 CRS 获得了非预期而令人满意的生存结果，所有结直肠癌合并腹膜转移的病例均应评估接受手术治疗可能性。当然此类病例的预后也和 CRS 手术质量有很大相关性，应推荐至经验充分的中心接受手术以保证手术质量。虽然试验的总体结果是阴性的，但在中度腹膜转移（PCI 指数 11～15 分）的病例可能通过奥沙利铂 HIPEC 治疗获益。PRODIGE 7 试验的检验效能尚不足以获得确定性结论，因此可在 PSOGI 支持下开展设计更理想的多期临床试验[17]。
4 PROPHYLOCHIP 试验
此研究为一项前瞻性、多中心、随机对照Ⅲ期临床试验[9]，临床研究注册 ClinicalTrials.gov 编号：NCT01226394。此试验关注腹膜转移高风险的结直肠癌切除术后病例，拟评价二次探查后联合 HIPEC 的治疗策略是否能给患者带来生存获益。研究者强调此研究是比较两种治疗策略，而非单纯评价预防性 HIPEC 的治疗效果。此试验中腹膜转移高风险的纳入标准为：① 少量腹膜转移已切除；② 卵巢转移癌病史；③ 穿孔性结直肠癌。此类病例在术后完成半年的辅助系统化疗后评估为：无症状、血清学肿瘤标志物正常、CT 扫描无异常，则在 2 个月内进行随机分配。常规组为定期系统随访监测，试验组为在随机分组后 1 个月内接受系统的剖腹探查+HIPEC 治疗（奥沙利铂±伊立替康腹腔注射，5-氟尿嘧啶静脉注射）。一级终点指标为 3 年无病生存，次级终点指标为总体生存、无腹膜复发生存、术后并发症。按照预期常规组和试验组的 3 年无病生存率分别为 45% 和 60%，样本量估算为拟招募 150 例。
在 2012 年—2015 年期间已完成 150 例病例招募（各组 75 例），总体上合并少量腹膜转移、卵巢转移、穿孔的比例分别为 53.3%、17.3%、47.3%。在原发肿瘤部位、辅助化疗方案和完成率等基线上两组可比，两组 N+ 比例相当［常规组 68.0%（51/75）vs. 试验组 77.3%（58/75）］。最终接受二次探查的有 71 例，发现腹膜复发的有 37 例（52.1%），试验组中有腹膜转移的 N+ 比例稍高（86.5% vs. 61.8%）。腹膜转移病例的 PCI 指数 0～9 分 62.2%、10～14 分 8.1%、15～20 分 8.1%、>20 分 5.4%（部分数据缺失）；其中无复发组和有复发组的 HIPEC 治疗实施率分别为 100% 和 89.2%，总体上开腹 HIPEC 治疗为 74.7%。二次探查术后 3～4 级严重并发症发生率在无复发组和有复发组分别为 29.4% 和 51.3%，其中在有复发组有 8.1% 发生消化道瘘。中位随访时间为 50.8 个月（四分位数间距 47.0～54.8 个月），意向治疗分析中常规组有 36 例复发（腹膜复发 26 例），试验组 35 例复发（腹膜复发 24 例）。常规组和试验组的 3 年无病生存率分别为 52.5% 和 44.3%（P=0.778），3 年无腹膜复发生存率分别为 61.3% 和 59.4%（P=0.998），3 年总体生存率分别为 79.9% 和 78.8%（P=0.650）。而在发现腹膜复发后常规组和试验组分别有 17 例和 2 例接受了 HIPEC 治疗。PROPHYLOCHIP 试验认为积极的二次探查+HIPEC 治疗较定期系统随访监测并未明显改善预后，因此在专科化的中心随访可较好预测和较早发现腹膜转移。
5 COLOPEC 试验
此研究为一项前瞻性、多中心、随机对照Ⅲ期临床试验[18]，临床研究注册 ClinicalTrials.gov 编号：NCT02231086。结直癌合并腹膜转移较难于经影像学检查检出，仅 25% 的病例在诊断时即考虑应接受 CRS+HIPEC 治疗。结肠癌 CRS+HIPEC 治疗的预后很大程度上取决于腹膜转移严重程度和 CRS 手术彻底程度。因此假设对于腹膜转移的高风险结肠癌病例进行预防性辅助 HIPEC 治疗可能带来生存获益。COLOPEC 试验纳入 T4N0-2M0 或穿孔性的结肠癌，进行随机分配至根治性切除组和根治性切除+辅助 HIPEC 组（奥沙利铂腹腔注射，5-氟尿嘧啶+亚叶酸静脉注射）。两组均在观察治疗措施实施后接受辅助系统化疗，并在术后 18 个月接受诊断性腹腔镜探查评估有无腹膜转移。按照腹膜复发风险在单纯手术和手术+辅助 HIPEC 组分别 25% 和 10% 估算总样本量为 176 例（各组 88 例）。分层随机因素为：① T4 或穿孔；② 开腹或腹腔镜切除；③ 年龄<65 岁或≥65 岁。在招募 25、50、100 例时进行中期分析评估安全性和远处转移。一级终点指标为无腹膜复发生存率。
试验于 2017 年 3 月完成共 204 例受试者的招募。意向治疗分析中单纯手术组为 102 例，手术+辅助 HIPEC 组为 100 例。基线可比性较好，穿孔性结肠癌比例分别为 18/102 和 23/100。在辅助 HIPEC 组，最终有 87 例接受了 HIPEC 治疗，其中同期 HIPEC 为 8 例（9.2%），延期 HIPEC（术后 5～8 周）为 79 例（90.8%）；开腹 HIPEC 和腹腔镜 HIPEC 分别为 28.7% 和 71.3%。在延期 HIPEC 术中发现腹腔少量粘连、中量粘连、广泛粘连分别为 31.6%、15.2%、19.0%。在辅助 HIPEC 组，同期 HIPEC 的并发症发生率为 87.5%（包括 25% 的吻合口瘘），而延期 HIPEC 的并发症发生率为 6.3%。奥沙利铂 HIPEC 组有 1 例在术后 12 个月发生腹茧症接受再次手术治疗，为罕见的后期严重不良事件。在对照组和 HIPEC 组的辅助系统化疗接受率分别为 89/102 和 84/100（P=0.385），术后化疗平均开始时间分别为 6.4 周和 10.2 周（P<0.001）。报道时中位随访时间为 23 个月（四分位数间距 18～25 个月），术后 18 个月无腹膜复发生存率分别为 76.7% 和 81.8%，两组无统计学差异，总体生存率同样无明显差异。COLOPEC 试验提示基于奥沙利铂的辅助 HIPEC 并未获得更好的术后 18 个月无腹膜复发生存率。整组中术后 2 个月内早期腹膜复发率为 10%。延期 HIPEC 治疗推迟术后系统化疗平均达 4 周。远期生存结果有待进一步随访，因此目前辅助 HIPEC 应在临床研究中探索性应用。
6 COMBATAC 试验
此研究为一项前瞻性、多中心、单臂的Ⅱ期临床试验[19]，临床研究注册 ClinicalTrials.gov 编号：NCT01540344、EudraCT 编号：2009-014040-11。虽近年晚期结直肠癌患者经系统综合治疗（联合化疗±单克隆抗体）后生存率已有明显提高，但在腹膜转移亚组的肿瘤学结局仍不满意。除系统治疗外，CRS+HIPEC 是此类病例中可选的治疗措施，在多学科治疗理念下可能获得额外的治疗收益。因此，此试验目的为招募观察全身多药联合化疗+西妥昔单抗的围手术期综合治疗联合 CRS+HIPEC（奥沙利铂腹腔注射，5-氟尿嘧啶+亚叶酸静脉注射），治疗伴同时性或异时性腹膜转移的结直肠癌或阑尾癌患者的可行性和有效性。样本量经测算预期招募 60 例。一级终点指标为无进展生存期，次要终点指标包括总生存率、围手术期并发症发生率、治疗相关的毒性、联合治疗方案的可行性、生活质量、术前化疗后肿瘤退缩组织学。
此研究因招募入组缓慢已提前终止，最终招募 26 例受试对象[20]。意向治疗分析受试者（n=25）的中位无进展生存时间为 14.9 个月。在研究随访期内，尚未达到中位总体生存。16 例患者中记录了 92 次不良事件，其中 9 例患者发生 14 次严重不良事件。总体并发症发生率为 64%，3～4 级并发症发生率为 44%。在所有 3～4 级的发病事件中，36.4% 为系统化疗相关，22.7% 为手术相关，而 40.9% 与治疗方案不直接相关。无治疗相关的病死病例。COMBATAC 试验结果提示围手术期全身系统化疗联合 CRS+HIPEC 的综合治疗是安全可行的。在选择性的伴腹膜转移的结直肠癌或阑尾癌病例中实施此治疗模式，其无进展生存率可能获得提高。该试验方案实施较为复杂，具有一定难度，为首次报道的临床试验。但其预期招募样本量大部分并未完成，因此研究结果的效能是有限的。推广此治疗模式前，仍需开展相关临床试验获得更高治疗的研究证据。
7 结语
HIPEC 治疗技术应用得到越来越多的尝试，是腹膜表面肿瘤可选择的治疗手段之一，可在胃癌和结直肠癌术后辅助治疗预防腹膜复发，或在单纯合并腹膜转移情况下行基于多学科综合治疗模式的 CRS+HIPEC 或单纯 HIPEC 治疗。在第 11 届 PSOGI 国际会议上，报道了欧洲相关临床试验 GASTRIPEC、GASTRICHIP、PRODIGE 7、PROPHYLOCHIP、COLOPEC、COMBATAC 的进展。上述欧洲试验中，目前尚无确定性试验结果支持 HIPEC 治疗可能给胃癌或结直肠癌患者带来生存获益。远期随访结果尚待观察，而且部分研究尚在招募中。虽然多项研究为Ⅲ期设计，但总体样本量均不大。但可以发现诊断性腹腔镜探查在胃癌和结直肠癌病例中推广应用，具有提高分期准确性和优化治疗策略的价值。HIPEC 治疗的适应证（PCI 指数）和技术要点（时间、温度、入路、药物）均有待进一步探索。
志谢：感谢国际腹膜表面恶性肿瘤协作组主席 Paul H. Sugarbaker 教授在参加首届“胃肠肿瘤腹膜转移治疗进展华西论坛”（成都）时发出的参会邀请。
利益冲突：本文作者无相关利益冲突需申明。