亨廷顿病（Huntington’s disease，HD）以舞蹈症、认知障碍及精神症状三联征为主要表现，睡眠及昼夜节律紊乱是近年来逐渐被认识的 HD 重要症状之一，对患者及其照料者的生活质量造成了严重影响。HD 睡眠及昼夜节律紊乱的临床表现与其他神经变性疾病存在差别，其确切的病理机制目前尚不清楚，且并无特定的治疗手段。该文就目前 HD 睡眠和昼夜节律紊乱的病理机制、临床表现、评估方法、与认知障碍及精神症状之间的关系及治疗与管理展开了综述。
引用本文： 田园, 欧汝威, 商慧芳. 亨廷顿病睡眠及昼夜节律紊乱的研究进展. 华西医学, 2019, 34(10): 1179-1183. doi: 10.7507/1002-0179.201904199 复制
亨廷顿病（Huntington’s disease，HD）是一种进行性加重的罕见神经变性疾病，由 HTT 基因上的 CAG 三核苷酸序列异常扩增所致[1]。HD 好发于中青年，在白种人中发病率最高，而在亚洲（发病率为 16.9/10 万人～17.4/10 万人[2]）及西班牙人中发病率最低[3]。HD 以不自主舞蹈样运动、认知障碍和精神症状三联征为主要临床表现[2, 4]。近年来随着对疾病认识的加深，研究发现，HD 患者在病程早期甚至是 HD 基因携带者在临床症状出现前，即存在睡眠和昼夜节律的紊乱[5]，并且这一症状十分常见，在 HD 患者中高达 90%[6]，不仅会对患者及其照料者的生活质量造成严重的影响，并且会加剧患者认知障碍及精神症状的严重程度[7]。因此，本文就目前 HD 睡眠和昼夜节律紊乱的病理机制、评估方法、临床特点、与认知障碍及精神症状之间的关系以及治疗管理方面的研究进展进行综述。
1 正常睡眠及昼夜节律产生机制
正常昼夜节律由位于下丘脑前部的视交叉上核所调控，其接受来自视网膜和其他大脑区域的信息，通过直接通路（即视网膜-下丘脑通路）和间接通路（即视网膜-膝状体通路）传递信息至其他下丘脑核团、网状结构、松果体，调控这些大脑区域的活动，以达到与外界昼夜循环的同步[8]。视交叉上核中的“分子钟振荡器”构成的负反馈环路调控此过程：核心生物钟基因 Period（Per）包括 Per1、Per2、Per3，隐花色素（cryptochrome，Cry）包括 Cry1、Cry2，分别与夜间易醒、入睡困难、早醒等相关[9]，CLOCK 和 BMAL1 组成的蛋白二聚体复合物驱动 Per 和 Cry，并包裹其基因产物进入细胞核中，又反过来抑制 CLOCK 和 BMAL1 的活化而阻断这一回路，整个循环过程大约需要 24 h，即产生昼夜节律周期[10]。
此外，褪黑素在睡眠及昼夜节律中也起着重要作用。视交叉上核输出神经信号至松果体，使其在夜间合成褪黑素[11]，进而通过诱导体温调节级联反应，降低核心体温，诱导睡眠的发生[8, 12]。
2 HD睡眠及昼夜节律紊乱的病理机制
2.1 基底核及大脑皮质
HD 典型的病理改变为新纹状体（包括尾状核、壳核以及苍白球）及最终逐渐蔓延至整个大脑皮质（包括皮质下结构）的萎缩及变性，临床前期 HD 患者除存在纹状体灰质变性之外，近期也有研究发现其可合并广泛脑白质变性，且不同区域的白质变性与其临床运动及非运动症状相关[13]。
既往研究认为，HD 患者的睡眠紊乱与尾状核的萎缩程度及疾病严重程度有关[14]，然而 2010 年 Soneson 等[15]的研究结果却表明这一相关性较弱。此外，有研究认为 HD 的睡眠潜伏期紊乱与额叶功能障碍有关[16]，但其相关性有待进一步证实。尽管目前认为纹状体并未直接参与 HD 睡眠过程的产生，但有研究发现纹状体可能参与了对觉醒的调节[17]。
2.2 下丘脑、脑干及丘脑
HD 患者的尸检研究发现，在许多直接或间接参与睡眠和昼夜节律调节的大脑区域存在广泛的神经变性，包括下丘脑前部、视交叉上核所在的下丘脑腹侧以及脑干[18]，而这些病理改变可能在临床诊断 HD 之前 10 多年前就已出现[15]。此外，下丘脑的其他部位，如食欲素/下视丘分泌素神经元也存在显著的数量减少及体积萎缩[19]；与睡眠及觉醒相关的丘脑也存在萎缩变性[20]，但目前相关研究很少，尚需进一步研究证实。
2.3 神经活性物质
多种神经活性物质参与睡眠时间及深度的调节，包括去甲肾上腺素、乙酰胆碱、5-羟色胺、组胺、一氧化氮、腺苷、前列腺素 D2、白细胞介素-1、肿瘤坏死因子、生长激素释放激素、褪黑素等。研究发现，上述神经活性物质在 HD 患者中的含量存在异常[21-22]。其中，褪黑素含量的变化尤为明显。研究发现，随 HD 病情的进展，褪黑素水平会逐渐下降[23]。有研究发现，与对照组相比，处于Ⅱ/Ⅲ阶段的 HD 患者的褪黑素平均浓度及峰浓度明显降低，且清晨褪黑素水平升高时间明显延迟，而临床前期 HD 患者无上述表现[24-25]。HD 中褪黑素水平下降或升高延迟的确切机制目前尚不清楚，可能是由视交叉上核的神经元变性所致。
3 HD睡眠紊乱的评估方法
目前常使用下列量表来定量评估 HD 患者的睡眠质量：① 爱泼沃斯嗜睡量表（0～24 分），评估患者日间嗜睡状况[26]；② 匹兹堡睡眠质量指数量表（0～21 分），评估患者夜间睡眠状况[26]，Piano 等[27]研究发现该量表对于评估 HD 患者睡眠质量表现出较好的特异性；③ 帕金森病致残量表-睡眠部分（Scales for Outcomes in Parkinson’s disease-sleep，SCOPA-S），由两部分组成：SCOPA-daytime sleepiness（DS）（0～18 分）评估日间嗜睡，SCOPA-nighttime sleep（NS）（0～15 分）评估夜间睡眠[28]。上述问卷最初被用于帕金森病患者，但其中的评估项目并非只针对特定疾病，因此也可用于其他人群。这些问卷的优点在于不仅可以同时评估日间及夜间的睡眠情况，而且评估过程简单、快速，评估后所得分数越高表示睡眠紊乱越严重。
客观评价睡眠紊乱的方法包括：多导睡眠图（polysomnography，PSG）[29]，通过监测患者睡眠过程中的脑电图、眼动电图、肌电图等指标了解其睡眠状况及分期等；体动记录仪[30]，通过监测佩戴者手腕活动估计其睡眠-觉醒状态，并通过软件分析睡眠相关参数以监测睡眠情况。
用睡眠量表进行主观评价与用 PSG 或体动记录仪进行客观评估后，反映出的睡眠情况之间的一致性在各研究中所得结果差异较大[31-33]。Piano 等[27]近期的一项研究发现，HD 患者应用主观睡眠评估量表所得的评价结果与 PSG 所得的客观评价结果之间的相关性较低。同样，Townhill 等[34]对 HD 患者睡眠的研究也表明，体动记录仪与脑电图、睡眠日记的评估结果之间一致性较低。这可能是由于 HD 患者合并的焦虑、抑郁等情绪障碍对主观量表评价的结果造成了影响。
4 HD睡眠及昼夜节律紊乱的临床特点
尽管大部分 HD 患者在疾病早期即会表现出睡眠紊乱，却几乎很少向医生主诉睡眠问题，这可能是与 HD 患者缺乏自知力有关[35]。然而，当使用睡眠问卷评估 HD 患者的睡眠质量时，发现有高达 90% 的 HD 患者存在睡眠紊乱，并有 60% 的患者认为这在其整体健康问题中占据着非常重要或一般重要的位置[6]。
HD 患者的睡眠紊乱主要表现为白天警觉性下降和夜间睡眠结构紊乱[22, 36]，包括失眠、入睡困难、睡眠时相前移、睡眠时间缩短、夜间频繁觉醒、睡眠效率下降、白天过度嗜睡、快动眼及慢波睡眠时间缩短、非快动眼睡眠期时间延长、周期性腿动增多等[14, 17, 37-41]。
其中最主要的问题在于睡眠维持困难，研究显示 HD 患者夜间的频繁觉醒可能是由其伴随的焦虑及舞蹈样动作所致[42-43]。另外，Arnulf 等[44]的研究表明，相比正常对照人群，HD 患者第一阶段睡眠时间在整体睡眠时间中所占比率较高，而深度睡眠的时间相对较少。其他睡眠相关的异常包括Ⅱ期睡眠时睡眠纺锤波密度增多等[14, 17]，但无猝倒、睡眠瘫痪、睡眠呼吸暂停等症状。研究表明 HD 患者睡眠紊乱的严重程度与 CAG 重复次数的多少无关[44]，而与病程长短及临床症状的严重程度部分相关[38]。HD 患者在症状早期，PSG 即显示存在夜间觉醒次数增加，进入第一个快动眼睡眠期的潜伏期延长[7, 44]。近期的一项研究表明，临床前期 HD 患者也会出现睡眠紊乱，包括睡眠片段化（具体表现为睡眠过程中觉醒次数增加，且总体觉醒时间延长）以及快动眼睡眠期 θ 波减少[5]。
HD 与其他多巴胺系统相关神经变性疾病的睡眠紊乱之间存在差异。如快动眼期睡眠行为障碍（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）是帕金森病、路易体痴呆和多系统萎缩中常见的睡眠紊乱。然而，虽然 HD 患者存在多巴胺通路的明显病理改变[45]，但早期很少出现 RBD，这可能与多巴胺系统失调在早期阶段并不占主导地位有关。此外，帕金森病等神经变性疾病患者常出现不宁腿综合征以及周期性肢体运动障碍，但不宁腿综合征在 HD 患者中却并不多见[7]，HD 患者更多地表现为周期性腿动增多[14, 44]。
5 HD睡眠及昼夜节律紊乱与认知障碍、精神症状之间的关系
HD 患者的睡眠紊乱与认知障碍以及精神症状有关。HD 患者的认知障碍和精神症状与大脑皮质尤其是额叶的萎缩相关[46]，而额叶皮质对于调节睡眠的神经化学通路十分重要。因此，这一重要区域的神经变性不仅会导致认知功能下降，也会造成睡眠紊乱。
睡眠对于记忆的巩固十分重要，因此，控制昼夜节律的“时钟”功能退化所导致的正常睡眠模式中断可能是造成记忆受损的原因之一[47]。比如，依赖海马的陈述性记忆的巩固出现于慢波睡眠时[48]，而在 HD 患者早期即存在陈述性记忆的受损[49]，这表明 HD 患者的记忆受损可能与慢波睡眠减少和/或昼夜节律紊乱相关。另有研究表明 HD 患者的睡眠时相延迟与认知功能下降相关[36]。HD 患者普遍存在抑郁、焦虑，这些精神症状甚至在疾病发病前就已出现。存在上述精神症状的正常人群也会出现睡眠紊乱，因此 HD 患者的诸多睡眠紊乱可能也是由其合并的精神症状所致。但也有研究显示，HD 患者的睡眠紊乱仅与抑郁有关，而与其运动及认知功能受损的严重程度无关[50]。
6 HD睡眠紊乱的治疗管理
改善/纠正睡眠紊乱可能会同时改善 HD 的其他一系列症状，包括认知功能[51]。目前针对 HD 患者睡眠及昼夜节律紊乱的治疗手段均基于其可能的病理生理机制、临床经验以及与 HD 存在相似之处的其他神经退行性疾病如阿尔茨海默病和帕金森病睡眠紊乱的治疗。另外，一些用于改善 HD 患者运动和精神症状的药物可能会改变其睡眠结构，因此选择适当药物十分重要，通过减轻运动和抑郁症状也可改善 HD 患者的睡眠紊乱。
除养成良好的睡眠习惯，避免使用影响睡眠的药物等注意事项外，可选择一些具有镇静作用的药物对 HD 患者的睡眠紊乱进行治疗，例如丁苯那嗪、氯硝西泮、地西泮、利鲁唑、喹硫平、度硫平、奥氮平、文拉法辛等[52]。但对于合并 RBD 的 HD 患者，不应使用抗抑郁药（特别是文拉法辛），这可能反而会使其症状加重。应用苯二氮䓬类药物可缩短 HD 患者的入睡时间、改善睡眠质量，且 R6/2 型 HD 转基因小鼠模型研究显示，每日使用苯二氮䓬类药（如阿普唑仑）不仅可以纠正其生物钟基因的表达失调，同时能改善其认知功能及延长生存时间[53]，但由于其具有成瘾性，对于 HD 患者，苯二氮䓬类药物仅推荐短期使用（<2 周）。米氮平是一种去甲肾上腺素能和特异性 5-羟色胺能抗抑郁药，被推荐用于同时合并抑郁与睡眠紊乱的 HD 患者[54]。对于合并白天过度嗜睡的 HD 患者，推荐在白天使用具有兴奋性的莫达非尼或咖啡因。氯米帕明推荐用于合并强迫症的 HD 患者。另外，褪黑素受体激动剂（如阿戈美拉汀）可通过激动视交叉上核的褪黑素受体来调节 HD 患者的生物钟并改善睡眠[55]。
除药物治疗外，光照治疗也是另一种潜在可行的治疗方法。在与眼睛相同高度、距离 60～80 cm 处给予光强度为 5 000～10 000 Lx 的光线时，包含黑视素的光敏性视网膜神经节细胞将光信号转换为神经信号，通过视网膜-下丘脑通路传递信号至视交叉上核，以此调节松果体褪黑素的分泌[56-57]。有研究发现，对 HD 小鼠模型[58]采用光照治疗可改善其昼夜节律紊乱及运动症状[59-60]，但这一疗法对于 HD 患者的有效性目前并无相关研究，仍待进一步的研究证实。
7 结语
HD 睡眠紊乱主要表现为入睡困难、睡眠时相前移、睡眠时间缩短、夜间频繁觉醒、睡眠效率下降、白天过度嗜睡、快动眼及慢波睡眠期缩短、非快动眼期延长、周期性腿动增多等，与其他神经变性疾病的睡眠紊乱存在一定差异，可能是由基底核、大脑皮质、下丘脑、脑干等区域的神经变性所致。睡眠紊乱不仅会降低患者及其照料者的生活质量，同时会使患者的认知功能受损及精神症状进一步恶化。而目前的治疗手段主要是经验性治疗，包括改善睡眠习惯，应用镇静催眠类、抗抑郁及抗精神病类以及褪黑素受体激动剂类药物。此外，在 HD 小鼠模型上进行的光照治疗研究已取得了可喜的成果，但仍需进一步验证其在 HD 患者身上的有效性及安全性，这或许能成为未来新的治疗手段。
亨廷顿病（Huntington’s disease，HD）是一种进行性加重的罕见神经变性疾病，由 HTT 基因上的 CAG 三核苷酸序列异常扩增所致[1]。HD 好发于中青年，在白种人中发病率最高，而在亚洲（发病率为 16.9/10 万人～17.4/10 万人[2]）及西班牙人中发病率最低[3]。HD 以不自主舞蹈样运动、认知障碍和精神症状三联征为主要临床表现[2, 4]。近年来随着对疾病认识的加深，研究发现，HD 患者在病程早期甚至是 HD 基因携带者在临床症状出现前，即存在睡眠和昼夜节律的紊乱[5]，并且这一症状十分常见，在 HD 患者中高达 90%[6]，不仅会对患者及其照料者的生活质量造成严重的影响，并且会加剧患者认知障碍及精神症状的严重程度[7]。因此，本文就目前 HD 睡眠和昼夜节律紊乱的病理机制、评估方法、临床特点、与认知障碍及精神症状之间的关系以及治疗管理方面的研究进展进行综述。
1 正常睡眠及昼夜节律产生机制
正常昼夜节律由位于下丘脑前部的视交叉上核所调控，其接受来自视网膜和其他大脑区域的信息，通过直接通路（即视网膜-下丘脑通路）和间接通路（即视网膜-膝状体通路）传递信息至其他下丘脑核团、网状结构、松果体，调控这些大脑区域的活动，以达到与外界昼夜循环的同步[8]。视交叉上核中的“分子钟振荡器”构成的负反馈环路调控此过程：核心生物钟基因 Period（Per）包括 Per1、Per2、Per3，隐花色素（cryptochrome，Cry）包括 Cry1、Cry2，分别与夜间易醒、入睡困难、早醒等相关[9]，CLOCK 和 BMAL1 组成的蛋白二聚体复合物驱动 Per 和 Cry，并包裹其基因产物进入细胞核中，又反过来抑制 CLOCK 和 BMAL1 的活化而阻断这一回路，整个循环过程大约需要 24 h，即产生昼夜节律周期[10]。
此外，褪黑素在睡眠及昼夜节律中也起着重要作用。视交叉上核输出神经信号至松果体，使其在夜间合成褪黑素[11]，进而通过诱导体温调节级联反应，降低核心体温，诱导睡眠的发生[8, 12]。
2 HD睡眠及昼夜节律紊乱的病理机制
2.1 基底核及大脑皮质
HD 典型的病理改变为新纹状体（包括尾状核、壳核以及苍白球）及最终逐渐蔓延至整个大脑皮质（包括皮质下结构）的萎缩及变性，临床前期 HD 患者除存在纹状体灰质变性之外，近期也有研究发现其可合并广泛脑白质变性，且不同区域的白质变性与其临床运动及非运动症状相关[13]。
既往研究认为，HD 患者的睡眠紊乱与尾状核的萎缩程度及疾病严重程度有关[14]，然而 2010 年 Soneson 等[15]的研究结果却表明这一相关性较弱。此外，有研究认为 HD 的睡眠潜伏期紊乱与额叶功能障碍有关[16]，但其相关性有待进一步证实。尽管目前认为纹状体并未直接参与 HD 睡眠过程的产生，但有研究发现纹状体可能参与了对觉醒的调节[17]。
2.2 下丘脑、脑干及丘脑
HD 患者的尸检研究发现，在许多直接或间接参与睡眠和昼夜节律调节的大脑区域存在广泛的神经变性，包括下丘脑前部、视交叉上核所在的下丘脑腹侧以及脑干[18]，而这些病理改变可能在临床诊断 HD 之前 10 多年前就已出现[15]。此外，下丘脑的其他部位，如食欲素/下视丘分泌素神经元也存在显著的数量减少及体积萎缩[19]；与睡眠及觉醒相关的丘脑也存在萎缩变性[20]，但目前相关研究很少，尚需进一步研究证实。
2.3 神经活性物质
多种神经活性物质参与睡眠时间及深度的调节，包括去甲肾上腺素、乙酰胆碱、5-羟色胺、组胺、一氧化氮、腺苷、前列腺素 D2、白细胞介素-1、肿瘤坏死因子、生长激素释放激素、褪黑素等。研究发现，上述神经活性物质在 HD 患者中的含量存在异常[21-22]。其中，褪黑素含量的变化尤为明显。研究发现，随 HD 病情的进展，褪黑素水平会逐渐下降[23]。有研究发现，与对照组相比，处于Ⅱ/Ⅲ阶段的 HD 患者的褪黑素平均浓度及峰浓度明显降低，且清晨褪黑素水平升高时间明显延迟，而临床前期 HD 患者无上述表现[24-25]。HD 中褪黑素水平下降或升高延迟的确切机制目前尚不清楚，可能是由视交叉上核的神经元变性所致。
3 HD睡眠紊乱的评估方法
目前常使用下列量表来定量评估 HD 患者的睡眠质量：① 爱泼沃斯嗜睡量表（0～24 分），评估患者日间嗜睡状况[26]；② 匹兹堡睡眠质量指数量表（0～21 分），评估患者夜间睡眠状况[26]，Piano 等[27]研究发现该量表对于评估 HD 患者睡眠质量表现出较好的特异性；③ 帕金森病致残量表-睡眠部分（Scales for Outcomes in Parkinson’s disease-sleep，SCOPA-S），由两部分组成：SCOPA-daytime sleepiness（DS）（0～18 分）评估日间嗜睡，SCOPA-nighttime sleep（NS）（0～15 分）评估夜间睡眠[28]。上述问卷最初被用于帕金森病患者，但其中的评估项目并非只针对特定疾病，因此也可用于其他人群。这些问卷的优点在于不仅可以同时评估日间及夜间的睡眠情况，而且评估过程简单、快速，评估后所得分数越高表示睡眠紊乱越严重。
客观评价睡眠紊乱的方法包括：多导睡眠图（polysomnography，PSG）[29]，通过监测患者睡眠过程中的脑电图、眼动电图、肌电图等指标了解其睡眠状况及分期等；体动记录仪[30]，通过监测佩戴者手腕活动估计其睡眠-觉醒状态，并通过软件分析睡眠相关参数以监测睡眠情况。
用睡眠量表进行主观评价与用 PSG 或体动记录仪进行客观评估后，反映出的睡眠情况之间的一致性在各研究中所得结果差异较大[31-33]。Piano 等[27]近期的一项研究发现，HD 患者应用主观睡眠评估量表所得的评价结果与 PSG 所得的客观评价结果之间的相关性较低。同样，Townhill 等[34]对 HD 患者睡眠的研究也表明，体动记录仪与脑电图、睡眠日记的评估结果之间一致性较低。这可能是由于 HD 患者合并的焦虑、抑郁等情绪障碍对主观量表评价的结果造成了影响。
4 HD睡眠及昼夜节律紊乱的临床特点
尽管大部分 HD 患者在疾病早期即会表现出睡眠紊乱，却几乎很少向医生主诉睡眠问题，这可能是与 HD 患者缺乏自知力有关[35]。然而，当使用睡眠问卷评估 HD 患者的睡眠质量时，发现有高达 90% 的 HD 患者存在睡眠紊乱，并有 60% 的患者认为这在其整体健康问题中占据着非常重要或一般重要的位置[6]。
HD 患者的睡眠紊乱主要表现为白天警觉性下降和夜间睡眠结构紊乱[22, 36]，包括失眠、入睡困难、睡眠时相前移、睡眠时间缩短、夜间频繁觉醒、睡眠效率下降、白天过度嗜睡、快动眼及慢波睡眠时间缩短、非快动眼睡眠期时间延长、周期性腿动增多等[14, 17, 37-41]。
其中最主要的问题在于睡眠维持困难，研究显示 HD 患者夜间的频繁觉醒可能是由其伴随的焦虑及舞蹈样动作所致[42-43]。另外，Arnulf 等[44]的研究表明，相比正常对照人群，HD 患者第一阶段睡眠时间在整体睡眠时间中所占比率较高，而深度睡眠的时间相对较少。其他睡眠相关的异常包括Ⅱ期睡眠时睡眠纺锤波密度增多等[14, 17]，但无猝倒、睡眠瘫痪、睡眠呼吸暂停等症状。研究表明 HD 患者睡眠紊乱的严重程度与 CAG 重复次数的多少无关[44]，而与病程长短及临床症状的严重程度部分相关[38]。HD 患者在症状早期，PSG 即显示存在夜间觉醒次数增加，进入第一个快动眼睡眠期的潜伏期延长[7, 44]。近期的一项研究表明，临床前期 HD 患者也会出现睡眠紊乱，包括睡眠片段化（具体表现为睡眠过程中觉醒次数增加，且总体觉醒时间延长）以及快动眼睡眠期 θ 波减少[5]。
HD 与其他多巴胺系统相关神经变性疾病的睡眠紊乱之间存在差异。如快动眼期睡眠行为障碍（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）是帕金森病、路易体痴呆和多系统萎缩中常见的睡眠紊乱。然而，虽然 HD 患者存在多巴胺通路的明显病理改变[45]，但早期很少出现 RBD，这可能与多巴胺系统失调在早期阶段并不占主导地位有关。此外，帕金森病等神经变性疾病患者常出现不宁腿综合征以及周期性肢体运动障碍，但不宁腿综合征在 HD 患者中却并不多见[7]，HD 患者更多地表现为周期性腿动增多[14, 44]。
5 HD睡眠及昼夜节律紊乱与认知障碍、精神症状之间的关系
HD 患者的睡眠紊乱与认知障碍以及精神症状有关。HD 患者的认知障碍和精神症状与大脑皮质尤其是额叶的萎缩相关[46]，而额叶皮质对于调节睡眠的神经化学通路十分重要。因此，这一重要区域的神经变性不仅会导致认知功能下降，也会造成睡眠紊乱。
睡眠对于记忆的巩固十分重要，因此，控制昼夜节律的“时钟”功能退化所导致的正常睡眠模式中断可能是造成记忆受损的原因之一[47]。比如，依赖海马的陈述性记忆的巩固出现于慢波睡眠时[48]，而在 HD 患者早期即存在陈述性记忆的受损[49]，这表明 HD 患者的记忆受损可能与慢波睡眠减少和/或昼夜节律紊乱相关。另有研究表明 HD 患者的睡眠时相延迟与认知功能下降相关[36]。HD 患者普遍存在抑郁、焦虑，这些精神症状甚至在疾病发病前就已出现。存在上述精神症状的正常人群也会出现睡眠紊乱，因此 HD 患者的诸多睡眠紊乱可能也是由其合并的精神症状所致。但也有研究显示，HD 患者的睡眠紊乱仅与抑郁有关，而与其运动及认知功能受损的严重程度无关[50]。
6 HD睡眠紊乱的治疗管理
改善/纠正睡眠紊乱可能会同时改善 HD 的其他一系列症状，包括认知功能[51]。目前针对 HD 患者睡眠及昼夜节律紊乱的治疗手段均基于其可能的病理生理机制、临床经验以及与 HD 存在相似之处的其他神经退行性疾病如阿尔茨海默病和帕金森病睡眠紊乱的治疗。另外，一些用于改善 HD 患者运动和精神症状的药物可能会改变其睡眠结构，因此选择适当药物十分重要，通过减轻运动和抑郁症状也可改善 HD 患者的睡眠紊乱。
除养成良好的睡眠习惯，避免使用影响睡眠的药物等注意事项外，可选择一些具有镇静作用的药物对 HD 患者的睡眠紊乱进行治疗，例如丁苯那嗪、氯硝西泮、地西泮、利鲁唑、喹硫平、度硫平、奥氮平、文拉法辛等[52]。但对于合并 RBD 的 HD 患者，不应使用抗抑郁药（特别是文拉法辛），这可能反而会使其症状加重。应用苯二氮䓬类药物可缩短 HD 患者的入睡时间、改善睡眠质量，且 R6/2 型 HD 转基因小鼠模型研究显示，每日使用苯二氮䓬类药（如阿普唑仑）不仅可以纠正其生物钟基因的表达失调，同时能改善其认知功能及延长生存时间[53]，但由于其具有成瘾性，对于 HD 患者，苯二氮䓬类药物仅推荐短期使用（<2 周）。米氮平是一种去甲肾上腺素能和特异性 5-羟色胺能抗抑郁药，被推荐用于同时合并抑郁与睡眠紊乱的 HD 患者[54]。对于合并白天过度嗜睡的 HD 患者，推荐在白天使用具有兴奋性的莫达非尼或咖啡因。氯米帕明推荐用于合并强迫症的 HD 患者。另外，褪黑素受体激动剂（如阿戈美拉汀）可通过激动视交叉上核的褪黑素受体来调节 HD 患者的生物钟并改善睡眠[55]。
除药物治疗外，光照治疗也是另一种潜在可行的治疗方法。在与眼睛相同高度、距离 60～80 cm 处给予光强度为 5 000～10 000 Lx 的光线时，包含黑视素的光敏性视网膜神经节细胞将光信号转换为神经信号，通过视网膜-下丘脑通路传递信号至视交叉上核，以此调节松果体褪黑素的分泌[56-57]。有研究发现，对 HD 小鼠模型[58]采用光照治疗可改善其昼夜节律紊乱及运动症状[59-60]，但这一疗法对于 HD 患者的有效性目前并无相关研究，仍待进一步的研究证实。
7 结语
HD 睡眠紊乱主要表现为入睡困难、睡眠时相前移、睡眠时间缩短、夜间频繁觉醒、睡眠效率下降、白天过度嗜睡、快动眼及慢波睡眠期缩短、非快动眼期延长、周期性腿动增多等，与其他神经变性疾病的睡眠紊乱存在一定差异，可能是由基底核、大脑皮质、下丘脑、脑干等区域的神经变性所致。睡眠紊乱不仅会降低患者及其照料者的生活质量，同时会使患者的认知功能受损及精神症状进一步恶化。而目前的治疗手段主要是经验性治疗，包括改善睡眠习惯，应用镇静催眠类、抗抑郁及抗精神病类以及褪黑素受体激动剂类药物。此外，在 HD 小鼠模型上进行的光照治疗研究已取得了可喜的成果，但仍需进一步验证其在 HD 患者身上的有效性及安全性，这或许能成为未来新的治疗手段。