病例介绍　患者，男，52 岁，因“发现左肺占位 1 个月余”于 2019 年 6 月就诊于四川大学华西医院。入院体格检查：体温 36.5℃，脉搏 101 次/min，呼吸频率 20 次/min，血压 142/111 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），胸部 CT 提示左肺内及左侧胸膜下见多个大小不等软组织密度结节影，肺门、纵隔及心膈角淋巴结增多增大，左侧胸腔少量积液（图 1）。腹部 CT、头部 MRI、骨扫描未见肿瘤转移征象。左侧胸膜活组织检查示恶性肿瘤，免疫组织化学检查示甲状腺转录因子 1（+）、新天门冬氨酸蛋白酶 A（+）、程序性死亡配体-1（+，90%），支持肺腺癌累及。诊断考虑左肺腺癌伴双侧肺门、纵隔、心膈角淋巴结、左肺内、左侧胸膜转移（临床 T4N3M1a Ⅳ期），体能状况评分为 1 分。组织二代测序检测示：丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂错义突变，肿瘤突变负荷为 0.8 个突变/百万碱基。患者自 2019 年 6 月 29 日开始行第 1 周期培美曲塞联合卡铂化学治疗联合帕博利珠单抗免疫治疗。

图1 患者治疗前基线与 2 个周期帕博利珠单抗治疗后肿瘤 CT 对比图

a～d. 治疗前；e～h. 2 个周期帕博利珠单抗治疗后。e 与 a 相比，CT 肺窗左肺病灶治疗后明显缩小；f 与 b 相比，胸腔积液明显减少；g 与 c 相比，左侧胸膜结节明显缩小；h 与 d 相比，纵隔淋巴结稍有缩小

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治疗结束后 2 周，患者自觉胸闷、气紧症状明显，未诉其他不适，当地医院复查胸部 CT 提示左肺大量胸腔积液，左肺组织被完全压缩（图 2）。行急诊胸腔穿刺引流，引流出清亮胸水约 3 000 mL。患者治疗 1 个周期后出现大量胸腔积液，肿瘤进展、免疫反应及病原菌感染均不能排除。完善血液常规及生化提示白蛋白正常、炎性因子未见明显升高表现，胸水常规及生化提示漏出液，未见脓细胞及有核细胞，涂片未查见抗酸杆菌。2 次胸水涂片细胞学均查见大量淋巴细胞、中性粒细胞及少许间皮细胞，未查见肿瘤细胞（图 3）。考虑患者基线基因状态无肿瘤超进展相关的分子标志物，同时癌胚抗原较基线明显下降（从 134 ng/mL 下降至 57.8 ng/mL），病理学不支持胸腔广泛进展表现，帕博利珠单抗暂无胸腔积液副反应的报道，综合考虑患者为免疫治疗假性进展可能性大，与患者充分沟通后，于 2019 年 7 月 31 日行第 2 周期化学治疗联合免疫治疗。

图2 患者首次帕博利珠单抗治疗后 2 周 CT 图像

a. CT 肺窗图像；b. CT 纵隔窗图像

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图3 患者 2 次胸水涂片细胞学（苏木精-伊红染色　×200）　

a、b. 2 次胸水涂片细胞学检查均提示大量炎性细胞背景中有少许间皮细胞

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之后多次复查彩色多普勒超声均未见胸腔积液增多表现。治疗 2 个周期后复查胸部 CT 提示左肺病灶、纵隔淋巴结及胸膜结节缩小，左侧胸腔积液减少（图 1）。癌胚抗原持续下降（ 从 57.8 ng/mL 下降至 49.85 ng/mL）。疗效评价为部分缓解，继续原方案治疗。

讨论　随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）药物的研究及临床运用，抗肿瘤治疗进入了全新的阶段。KEYNOTE-001 研究中初治晚期非小细胞肺癌 5 年总生存率高达 23.2%，数据的公布颠覆了传统观点对晚期肺癌的认识^[1]。但随之而来的关于免疫治疗的困惑也越来越多，“假性进展”即为其中之一。假性进展是指治疗后肿瘤负荷增大或出现新病灶，但患者仍可获益，甚至达到肿瘤客观缓解。最早 Kelly 等^[2]发现一例肾癌脑转移患者接受舒尼替尼及全脑放射治疗后头部病灶长大，继续用药后病灶缩小，从而提出这一概念。随着 ICI 的研究与运用，假性进展这一名词在抗肿瘤治疗中越来越频繁出现，如何识别及处理假性进展，成为免疫治疗的一大挑战。目前应用较成熟的靶向作用于细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4、程序性死亡受体-1 或程序性死亡配体-1 的 ICI 药物，其主要作用原理是通过对 T 淋巴细胞免疫抑制信号的解除，激活肿瘤患者的自身免疫系统来达到杀灭肿瘤细胞的目的^[3]。激活免疫的过程中，由于免疫反应引起影像学上肿瘤体积增大、新病灶形成等类似肿瘤进展表现，而活检证实为坏死或炎性细胞浸润，随后肿瘤负荷减轻，这一现象被研究者定义为免疫治疗的假性进展^[4]。

根据目前报道，非小细胞肺癌中免疫治疗假性进展发生率为 0.6%～5.8%^[5]，常见的临床表现有肺部原发灶的长大或新病灶的出现^[6]。罕见的几例报道提示免疫治疗期间短期内出现大量浆膜腔积液，病理学以炎性细胞浸润为表现，患者全身状态无明显恶化表现，排除炎症或低蛋白血症等继发性浆膜腔积液，继续治疗后浆膜腔积液得到控制，被证实为假性进展的一种表现^[7-8]。有研究认为恶性胸腔积液中高表达转化生长因子-β 可能会增加程序性死亡配体-1 的表达^[9]，这可能是胸膜腔内出现更强的免疫反应从而出现无菌性炎性病变的原因。经临床分析，本患者无免疫治疗负向基因，胸腔积液病理以炎性细胞浸润为主，相关检查排除继发性胸腔积液可能，以及无全身症状恶化表现，考虑患者为假性进展，并在后续治疗中得到验证。

抗肿瘤治疗过程中，识别肿瘤进展并及时调整治疗方案是医疗决策的重点，免疫治疗的复杂性加大了这一难度。由于免疫治疗中假性进展的发生率不容忽视，实体肿瘤反应评价标准作出了相应的更新，发布了独特的免疫治疗相关实体肿瘤反应评价标准，规定其疗效评定需要通过不少于 4 周的连续观察进行重复确认^[10]。关于如何精确地识别免疫治疗中的“真性进展”及“假性进展”的研究已初具雏形，有研究提示可以通过血液中循环肿瘤 DNA 的检测及与基线对比，来早期识别无反应者及对疑似患者进行鉴别，但并非所有患者均能在血液中测出循环肿瘤 DNA。因此，存在一定的局限性^[11-12]。另外关于正电子发射断层成像（positron emission tomography，PET）-CT 在免疫治疗过程中的疗效评估作用也在进一步研究中，由此衍生了一套针对基于 PET 的实体肿瘤病灶免疫治疗的疗效评价标准^[13]。

随着 ICI 药物在国内上市并大量运用，类似的案例将会越来越多，在辅助检查无法给出确切的答案时，需要医生做出准备的临床判断，结合本文的个案及既往的报道，我们认为以胸腔积液为假性进展表现可能具备以下特点：① 基线有胸膜恶性病变基础；② 免疫治疗后短时间内大量胸腔积液形成，且可能需要急诊处理；③ 胸腔积液病理学多表现为炎性细胞浸润；④ 继续治疗后胸腔积液稳定或消失；⑤ 患者无明显全身症状恶化表现。上述特点可以在临床医生针对类似的患者行治疗决策时作为参考。

病例介绍　患者，男，52 岁，因“发现左肺占位 1 个月余”于 2019 年 6 月就诊于四川大学华西医院。入院体格检查：体温 36.5℃，脉搏 101 次/min，呼吸频率 20 次/min，血压 142/111 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），胸部 CT 提示左肺内及左侧胸膜下见多个大小不等软组织密度结节影，肺门、纵隔及心膈角淋巴结增多增大，左侧胸腔少量积液（图 1）。腹部 CT、头部 MRI、骨扫描未见肿瘤转移征象。左侧胸膜活组织检查示恶性肿瘤，免疫组织化学检查示甲状腺转录因子 1（+）、新天门冬氨酸蛋白酶 A（+）、程序性死亡配体-1（+，90%），支持肺腺癌累及。诊断考虑左肺腺癌伴双侧肺门、纵隔、心膈角淋巴结、左肺内、左侧胸膜转移（临床 T4N3M1a Ⅳ期），体能状况评分为 1 分。组织二代测序检测示：丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂错义突变，肿瘤突变负荷为 0.8 个突变/百万碱基。患者自 2019 年 6 月 29 日开始行第 1 周期培美曲塞联合卡铂化学治疗联合帕博利珠单抗免疫治疗。

图1 患者治疗前基线与 2 个周期帕博利珠单抗治疗后肿瘤 CT 对比图

a～d. 治疗前；e～h. 2 个周期帕博利珠单抗治疗后。e 与 a 相比，CT 肺窗左肺病灶治疗后明显缩小；f 与 b 相比，胸腔积液明显减少；g 与 c 相比，左侧胸膜结节明显缩小；h 与 d 相比，纵隔淋巴结稍有缩小

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治疗结束后 2 周，患者自觉胸闷、气紧症状明显，未诉其他不适，当地医院复查胸部 CT 提示左肺大量胸腔积液，左肺组织被完全压缩（图 2）。行急诊胸腔穿刺引流，引流出清亮胸水约 3 000 mL。患者治疗 1 个周期后出现大量胸腔积液，肿瘤进展、免疫反应及病原菌感染均不能排除。完善血液常规及生化提示白蛋白正常、炎性因子未见明显升高表现，胸水常规及生化提示漏出液，未见脓细胞及有核细胞，涂片未查见抗酸杆菌。2 次胸水涂片细胞学均查见大量淋巴细胞、中性粒细胞及少许间皮细胞，未查见肿瘤细胞（图 3）。考虑患者基线基因状态无肿瘤超进展相关的分子标志物，同时癌胚抗原较基线明显下降（从 134 ng/mL 下降至 57.8 ng/mL），病理学不支持胸腔广泛进展表现，帕博利珠单抗暂无胸腔积液副反应的报道，综合考虑患者为免疫治疗假性进展可能性大，与患者充分沟通后，于 2019 年 7 月 31 日行第 2 周期化学治疗联合免疫治疗。

图2 患者首次帕博利珠单抗治疗后 2 周 CT 图像

a. CT 肺窗图像；b. CT 纵隔窗图像

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图3 患者 2 次胸水涂片细胞学（苏木精-伊红染色　×200）　

a、b. 2 次胸水涂片细胞学检查均提示大量炎性细胞背景中有少许间皮细胞

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之后多次复查彩色多普勒超声均未见胸腔积液增多表现。治疗 2 个周期后复查胸部 CT 提示左肺病灶、纵隔淋巴结及胸膜结节缩小，左侧胸腔积液减少（图 1）。癌胚抗原持续下降（ 从 57.8 ng/mL 下降至 49.85 ng/mL）。疗效评价为部分缓解，继续原方案治疗。

讨论　随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）药物的研究及临床运用，抗肿瘤治疗进入了全新的阶段。KEYNOTE-001 研究中初治晚期非小细胞肺癌 5 年总生存率高达 23.2%，数据的公布颠覆了传统观点对晚期肺癌的认识^[1]。但随之而来的关于免疫治疗的困惑也越来越多，“假性进展”即为其中之一。假性进展是指治疗后肿瘤负荷增大或出现新病灶，但患者仍可获益，甚至达到肿瘤客观缓解。最早 Kelly 等^[2]发现一例肾癌脑转移患者接受舒尼替尼及全脑放射治疗后头部病灶长大，继续用药后病灶缩小，从而提出这一概念。随着 ICI 的研究与运用，假性进展这一名词在抗肿瘤治疗中越来越频繁出现，如何识别及处理假性进展，成为免疫治疗的一大挑战。目前应用较成熟的靶向作用于细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4、程序性死亡受体-1 或程序性死亡配体-1 的 ICI 药物，其主要作用原理是通过对 T 淋巴细胞免疫抑制信号的解除，激活肿瘤患者的自身免疫系统来达到杀灭肿瘤细胞的目的^[3]。激活免疫的过程中，由于免疫反应引起影像学上肿瘤体积增大、新病灶形成等类似肿瘤进展表现，而活检证实为坏死或炎性细胞浸润，随后肿瘤负荷减轻，这一现象被研究者定义为免疫治疗的假性进展^[4]。

根据目前报道，非小细胞肺癌中免疫治疗假性进展发生率为 0.6%～5.8%^[5]，常见的临床表现有肺部原发灶的长大或新病灶的出现^[6]。罕见的几例报道提示免疫治疗期间短期内出现大量浆膜腔积液，病理学以炎性细胞浸润为表现，患者全身状态无明显恶化表现，排除炎症或低蛋白血症等继发性浆膜腔积液，继续治疗后浆膜腔积液得到控制，被证实为假性进展的一种表现^[7-8]。有研究认为恶性胸腔积液中高表达转化生长因子-β 可能会增加程序性死亡配体-1 的表达^[9]，这可能是胸膜腔内出现更强的免疫反应从而出现无菌性炎性病变的原因。经临床分析，本患者无免疫治疗负向基因，胸腔积液病理以炎性细胞浸润为主，相关检查排除继发性胸腔积液可能，以及无全身症状恶化表现，考虑患者为假性进展，并在后续治疗中得到验证。

抗肿瘤治疗过程中，识别肿瘤进展并及时调整治疗方案是医疗决策的重点，免疫治疗的复杂性加大了这一难度。由于免疫治疗中假性进展的发生率不容忽视，实体肿瘤反应评价标准作出了相应的更新，发布了独特的免疫治疗相关实体肿瘤反应评价标准，规定其疗效评定需要通过不少于 4 周的连续观察进行重复确认^[10]。关于如何精确地识别免疫治疗中的“真性进展”及“假性进展”的研究已初具雏形，有研究提示可以通过血液中循环肿瘤 DNA 的检测及与基线对比，来早期识别无反应者及对疑似患者进行鉴别，但并非所有患者均能在血液中测出循环肿瘤 DNA。因此，存在一定的局限性^[11-12]。另外关于正电子发射断层成像（positron emission tomography，PET）-CT 在免疫治疗过程中的疗效评估作用也在进一步研究中，由此衍生了一套针对基于 PET 的实体肿瘤病灶免疫治疗的疗效评价标准^[13]。

随着 ICI 药物在国内上市并大量运用，类似的案例将会越来越多，在辅助检查无法给出确切的答案时，需要医生做出准备的临床判断，结合本文的个案及既往的报道，我们认为以胸腔积液为假性进展表现可能具备以下特点：① 基线有胸膜恶性病变基础；② 免疫治疗后短时间内大量胸腔积液形成，且可能需要急诊处理；③ 胸腔积液病理学多表现为炎性细胞浸润；④ 继续治疗后胸腔积液稳定或消失；⑤ 患者无明显全身症状恶化表现。上述特点可以在临床医生针对类似的患者行治疗决策时作为参考。