引用本文: 梁亮, 刘晓春, 陈杏春, 赵丽, 庞广保, 何毅, 唐娟, 周向阳. 鲍曼不动杆菌血流感染预后危险因素分析. 华西医学, 2021, 36(1): 76-81. doi: 10.7507/1002-0179.201911221 复制
不动杆菌属细菌的感染已成为当今世界范围内的重大公共卫生问题,其中鲍曼不动杆菌是当前医院内获得性感染的重要病原菌,容易导致住院患者的各种感染包括院内获得性肺炎、中心静脉相关血流感染、泌尿系统感染、创伤后术后感染和神经外科术后脑膜炎等[1-3]。鲍曼不动杆菌引起的血流感染占医院血流感染的 1%~2%[4],曾有报道碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌引起的血流感染可归因死亡率达 58.24%[5],因此备受临床关注。本研究回顾性分析了 2013 年-2018 年广西壮族自治区人民医院临床分离的鲍曼不动杆菌血流感染患者的临床资料,探讨影响鲍曼不动杆菌血流感染的预后危险因素,为临床诊治提供依据。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
将 2013 年 1 月-2018 年 12 月广西壮族自治区人民医院鲍曼不动杆菌血流感染患者作为研究对象,进行回顾性分析。纳入标准:符合原卫生部 2001 年颁布的《医院感染诊断标准(试行)》[6]血液系统败血症的诊断标准。排除标准(满足其一):① 血培养阳性,临床诊断考虑为污染菌或定植菌;② 入住后未满 48 h 转出者;③ 入院就诊时临床资料不全:包括缺乏 3 个月内住院史,缺乏皮质激素、抗菌药物具体使用情况;④ 因病情危重放弃治疗自动出院的患者。本研究已通过广西壮族自治区人民医院伦理委员会审批,审批号:KY-ZC-2016-01 号。
1.2 治疗方法
患者考虑为鲍曼不动杆菌血流感染时,实验室及时与临床电话报告沟通,临床医师常联合临床药学、检验科等相关科室,执行临床三级查房制度,必要时联合院内抗感染多学科协作团队确认,再根据药物敏感性(药敏)报告选择适当的药物治疗。
1.3 观察指标
通过临床科室提供的信息收集患者的临床资料:① 基本信息:年龄、性别;② 3 个月内住院史;③ 合并基础疾病情况;④ 重症监护病房(intensive care unit,ICU)入住史;⑤ 接受侵袭性操作情况(有创通气、中心静脉置管、留置鼻胃管、留置尿管);⑥ 皮质激素使用情况;⑦ 抗菌药物具体使用情况;⑧ 临床结局,其指标主要为血培养出鲍曼不动杆菌的标本采集后 30 d 内,患者住院期间是否发生临床死亡为界点,存活者归入存活组,死亡者归入非存活组。
从入选患者资料中查找有无多重耐药(multidrug resistance,MDR)鲍曼不动杆菌,MDR 是指对临床常用的 5 类抗菌药物(主要指抗假单胞菌的头孢菌素和碳青霉烯类、含 β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂、氟喹诺酮类以及氨基糖苷类)中至少 3 类耐药[7]。
患者入院后即予急性生理及慢性健康状况评分Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Scoring System Ⅱ,APACHEⅡ)评估,该评分是目前临床上 ICU 应用最广泛、最具权威的危重病病情评价系统,可作为评估 ICU 患者病情和预后的指标[8]。APACHEⅡ评分系统共包括年龄评分、急性生理评分、慢性健康评分 3 个部分内容:① 年龄评分:≥75 分为 6 分,65~74 分为 3 分,45~54 分为 2 分,≤44 分为 0 分;② 急性生理评分量表:评价内容包括体温(0~4 分)、平均血压(0~4 分)、心率(0~4 分)、呼吸频率(0~4 分)、血氧饱和度(0~4 分)、动脉血 pH 值(0~4 分)、血清钠(0~4 分)、血清钾(0~4 分)、血清肌酐(0~4 分)、红细胞比容(0~4 分)、白细胞(0~4 分);③ 慢性健康评分量表:包括有严重器官系统功能不全、免疫损害 2 个部分,严重器官系统功能不全或免疫损害的评价项目包括肝脏、肾脏、心血管、呼吸、免疫制剂,无系统功能不全或免疫损害为 0 分,非手术或择期手术后为 0 分,不能手术或急诊手术后为 6 分。该评分系统理论最高值为 71 分。本研究参照《重症医学专业医疗质量控制指标》(2015 年版)[9],以 APACHEⅡ评分≥15 分为界进行讨论。
1.4 统计学方法
采用 SPSS 19.0 软件进行数据统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示,组间比较采用 t 检验;非正态分布的计量资料以中位数(下四分位数,上四分位数)进行统计描述,组间比较采用两样本成组资料的 Wilcoxon 秩和检验。计数资料采用例数和百分比表示,组间比较采用 χ2 检验。将单因素分析中 P<0.15 的因素纳入多因素二分类 logistic 回归分析,采用逐步回归的方式,计算比值比(odds ratio,OR)及其 95% 置信区间(confidence interval,CI),采用 Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验评价回归模型的拟合优度。双侧检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 鲍曼不动杆菌血流感染 30 d 存活情况
共纳入患者 123 例,其中存活组 48 例(39.0%),非存活组 75 例(61.0%)。
2.2 单因素分析
单因素分析显示使用第 3 代头孢菌素药物、碳青霉烯类药物、联合用抗真菌药物、MDR 鲍曼不动杆菌感染、外科术后、机械通气、留置中心静脉导管、混合感染或脓毒症休克、APACHEⅡ评分≥15 分与鲍曼不动杆菌血流感染 30 d 存活情况有关(P<0.05)。见表 1。

2.3 多因素分析
以单因素分析中 P<0.15 的因素为自变量,以 30 d 存活情况为因变量,行多因素 logistic 回归分析。结果显示,使用第 3 代头孢菌素药物、使用碳青霉烯类药物、MDR 鲍曼不动杆菌感染、外科术后、机械通气、留置中心静脉导管、混合性感染或脓毒症休克、APACHEⅡ评分(≥15 分)、慢性肾脏疾病、免疫系统疾病、使用皮质激素、联合用抗真菌药物是影响鲍曼不动杆菌血流感染预后的独立因素(P<0.05)。见表 2、3。


3 讨论
鲍曼不动杆菌是一种革兰阴性非发酵菌,广泛分布于自然界和医院环境,健康人群及住院患者均可在粪便中检测到携带[10]。由于该菌容易获得抗菌药物的耐药性[11-12],其引起的相关感染绝大多数发生在住院或其他接受医疗机构诊疗操作的患者中,尤其是重症患者及免疫力低下人群。本研究发现,非存活组中分离的鲍曼不动杆菌 100% 为 MDR 菌株,导致鲍曼不动杆菌血流感染患者 30 d 内的病死率高达 61.0%,表明 MDR 鲍曼不动杆菌血流感染患者的预后极差。临床一旦怀疑患者有鲍曼不动杆菌尤其是 MDR 菌株感染时,应尽早、及时启用抗菌药物干预治疗。
本研究中,使用第 3 代头孢菌素药物、使用碳青霉烯类药物、MDR 鲍曼不动杆菌感染、外科术后、机械通气、留置中心静脉导管、混合性感染或脓毒症休克、APACHEⅡ评分(≥15 分)、慢性肾脏疾病、免疫系统疾病、使用皮质激素、联合用抗真菌药物均为影响鲍曼不动杆菌血流感染 30 d 预后的独立因素。鲍曼不动杆菌对包括第 3 代头孢菌素、碳青霉烯类在内的多种抗菌药物耐药,这也是许多综合性或专科医院特别是 ICU 病区的突出问题[13-15]。鲍曼不动杆菌血流感染的来源通常以中心静脉导管、潜在的院内获得性肺炎、尿路感染或伤口感染为主[12-13]。由于鲍曼不动杆菌血流感染的患者多数具有病程较长、合并数种基础性疾病、免疫力低下等特点,尤其是合并混合性感染或脓毒症休克时,患者常具有多系统器官功能衰竭的表现,绝大多数已具备机械通气或留置中心静脉导管的指征。APACHEⅡ评分是一种非特异性的评价标准,常作为评估 ICU 患者预后尤其是混合感染或脓毒症休克的重要参考指标,评分越高,患者的预后越差,病死率越高,此与既往报道[16-18]相符合。同时,临床的经验性抗感染治疗常选择使用广谱抗菌药物尤其是第 3 代头孢菌素类、碳青霉烯类,导致抗菌药物选择性压力明显增高,耐药菌株产生的几率也随之增加;当机体免疫力下降时,也增加了定植菌入侵血流感染的风险,院内获得性感染的机会明显增多。此外,机械通气时患者多数为昏迷状态,无法自主或主动协助排出气道分泌物,护理难以及时有效清除,较长时间的机械通气也容易对机体自身屏障造成一定的损伤,导致耐药菌株在上呼吸道或皮肤黏膜的长期定植;患者可能会有部分带菌气溶胶的吸入,均为细菌的血行性感染等提供了便利条件。研究中还发现,合并慢性肾脏疾病、免疫系统疾病的患者,因其自身免疫力较低、机体免疫系统缺陷或易受抑制的影响,尤其是后者鲍曼不动杆菌血流感染的预后明显不良。
本研究中,多因素 logistic 回归分析显示外科术后、留置中心静脉导管、使用皮质激素、联合用抗真菌药物是降低鲍曼不动杆菌血流感染 30 d 预后不良发生率的独立因素,分析其原因可能有:及时的外科手术治疗可以有效彻底清除局部或体表较大范围的感染性病灶,能在一定程度上避免病原菌在机体内的进一步扩散导致的严重感染;入科后对患者必要时给予中心静脉导管置管治疗,有利于进行快速液体复苏的同时,对于预防出现多系统器官功能衰竭、降低休克的发生率有积极的意义;使用一定剂量的皮质激素可降低体内的炎症反应,通过直接参与机体的免疫调节机制,提高机体的免疫功能;联合用抗真菌药物可降低同时可能存在的深部真菌感染的风险等。另外,研究中多因素回归分析的结论是留置中心静脉导管、使用皮质激素、联合用抗真菌药物并非是影响鲍曼不动杆菌血流感染 30 d 预后的危险性因素,与单因素分析的结论不一致,原因可能为:留置中心静脉导管的患者有部分留置管的时长较短暂,未能监测到足够长的时间;使用皮质激素时机体常处于疾病导致的生理病理功能紊乱状态,容易受到其他临床诊疗操作等因素的影响;临床考虑联合用抗真菌药物时,患者的黏膜屏障常处于受损状态,白细胞及免疫功能较低下,容易合并有其他病原体的感染,加上选择用药时机及具体疗程个体化有所差异,可能会对疗效评估造成一定的影响。单因素分析不能排除混杂因素的干扰,而多因素分析在一定程度上考虑了混杂因素的影响,因此,多因素分析得出的结论更为可信。
本研究仍存在一定的局限:① 因观察期较为有限,符合入组条件的患者数量相对较少;存活组中也有不少部分患者为感染初期或脓毒症早期、临床较早进行的相关干预性诊疗,无法完全避免混杂因素的干扰;② 仅限于一所三级甲等综合性医院,缺乏本地区其他医疗机构的有关研究数据;③ 受本地耐药菌流行特征的影响,分析可能存在一定的地域性差异。
综上所述,我院临床分离的鲍曼不动杆菌血流感染具有较高的耐药率和高病死率,其中使用第 3 代头孢菌素药物、使用碳青霉烯类药物、MDR 鲍曼不动杆菌感染、外科术后、机械通气、留置中心静脉导管、混合性感染或脓毒症休克、APACHEⅡ评分(≥15 分)、慢性肾脏疾病、免疫系统疾病、使用皮质激素、联合用抗真菌药物均为影响鲍曼不动杆菌血流感染 30 d 预后的独立因素。在临床工作中,宜尽早进行血培养等相关的微生物病原学检测,及时根据药敏报告合理用药;在诊疗中严格执行无菌操作,通过减少侵入性医疗操作的数量、限制留置血管导管和导尿管的使用时间、及时隔离高危患者、规范化病区的消毒等感染控制措施,有效遏制或延缓耐药菌株传播,从而降低鲍曼不动杆菌血流感染的发生率。由于本研究为回顾性分析,受纳入病例数量影响,可能会存在一定的偏差,有待于对更大样本进行更长期的研究。
不动杆菌属细菌的感染已成为当今世界范围内的重大公共卫生问题,其中鲍曼不动杆菌是当前医院内获得性感染的重要病原菌,容易导致住院患者的各种感染包括院内获得性肺炎、中心静脉相关血流感染、泌尿系统感染、创伤后术后感染和神经外科术后脑膜炎等[1-3]。鲍曼不动杆菌引起的血流感染占医院血流感染的 1%~2%[4],曾有报道碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌引起的血流感染可归因死亡率达 58.24%[5],因此备受临床关注。本研究回顾性分析了 2013 年-2018 年广西壮族自治区人民医院临床分离的鲍曼不动杆菌血流感染患者的临床资料,探讨影响鲍曼不动杆菌血流感染的预后危险因素,为临床诊治提供依据。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
将 2013 年 1 月-2018 年 12 月广西壮族自治区人民医院鲍曼不动杆菌血流感染患者作为研究对象,进行回顾性分析。纳入标准:符合原卫生部 2001 年颁布的《医院感染诊断标准(试行)》[6]血液系统败血症的诊断标准。排除标准(满足其一):① 血培养阳性,临床诊断考虑为污染菌或定植菌;② 入住后未满 48 h 转出者;③ 入院就诊时临床资料不全:包括缺乏 3 个月内住院史,缺乏皮质激素、抗菌药物具体使用情况;④ 因病情危重放弃治疗自动出院的患者。本研究已通过广西壮族自治区人民医院伦理委员会审批,审批号:KY-ZC-2016-01 号。
1.2 治疗方法
患者考虑为鲍曼不动杆菌血流感染时,实验室及时与临床电话报告沟通,临床医师常联合临床药学、检验科等相关科室,执行临床三级查房制度,必要时联合院内抗感染多学科协作团队确认,再根据药物敏感性(药敏)报告选择适当的药物治疗。
1.3 观察指标
通过临床科室提供的信息收集患者的临床资料:① 基本信息:年龄、性别;② 3 个月内住院史;③ 合并基础疾病情况;④ 重症监护病房(intensive care unit,ICU)入住史;⑤ 接受侵袭性操作情况(有创通气、中心静脉置管、留置鼻胃管、留置尿管);⑥ 皮质激素使用情况;⑦ 抗菌药物具体使用情况;⑧ 临床结局,其指标主要为血培养出鲍曼不动杆菌的标本采集后 30 d 内,患者住院期间是否发生临床死亡为界点,存活者归入存活组,死亡者归入非存活组。
从入选患者资料中查找有无多重耐药(multidrug resistance,MDR)鲍曼不动杆菌,MDR 是指对临床常用的 5 类抗菌药物(主要指抗假单胞菌的头孢菌素和碳青霉烯类、含 β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂、氟喹诺酮类以及氨基糖苷类)中至少 3 类耐药[7]。
患者入院后即予急性生理及慢性健康状况评分Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Scoring System Ⅱ,APACHEⅡ)评估,该评分是目前临床上 ICU 应用最广泛、最具权威的危重病病情评价系统,可作为评估 ICU 患者病情和预后的指标[8]。APACHEⅡ评分系统共包括年龄评分、急性生理评分、慢性健康评分 3 个部分内容:① 年龄评分:≥75 分为 6 分,65~74 分为 3 分,45~54 分为 2 分,≤44 分为 0 分;② 急性生理评分量表:评价内容包括体温(0~4 分)、平均血压(0~4 分)、心率(0~4 分)、呼吸频率(0~4 分)、血氧饱和度(0~4 分)、动脉血 pH 值(0~4 分)、血清钠(0~4 分)、血清钾(0~4 分)、血清肌酐(0~4 分)、红细胞比容(0~4 分)、白细胞(0~4 分);③ 慢性健康评分量表:包括有严重器官系统功能不全、免疫损害 2 个部分,严重器官系统功能不全或免疫损害的评价项目包括肝脏、肾脏、心血管、呼吸、免疫制剂,无系统功能不全或免疫损害为 0 分,非手术或择期手术后为 0 分,不能手术或急诊手术后为 6 分。该评分系统理论最高值为 71 分。本研究参照《重症医学专业医疗质量控制指标》(2015 年版)[9],以 APACHEⅡ评分≥15 分为界进行讨论。
1.4 统计学方法
采用 SPSS 19.0 软件进行数据统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示,组间比较采用 t 检验;非正态分布的计量资料以中位数(下四分位数,上四分位数)进行统计描述,组间比较采用两样本成组资料的 Wilcoxon 秩和检验。计数资料采用例数和百分比表示,组间比较采用 χ2 检验。将单因素分析中 P<0.15 的因素纳入多因素二分类 logistic 回归分析,采用逐步回归的方式,计算比值比(odds ratio,OR)及其 95% 置信区间(confidence interval,CI),采用 Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验评价回归模型的拟合优度。双侧检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 鲍曼不动杆菌血流感染 30 d 存活情况
共纳入患者 123 例,其中存活组 48 例(39.0%),非存活组 75 例(61.0%)。
2.2 单因素分析
单因素分析显示使用第 3 代头孢菌素药物、碳青霉烯类药物、联合用抗真菌药物、MDR 鲍曼不动杆菌感染、外科术后、机械通气、留置中心静脉导管、混合感染或脓毒症休克、APACHEⅡ评分≥15 分与鲍曼不动杆菌血流感染 30 d 存活情况有关(P<0.05)。见表 1。

2.3 多因素分析
以单因素分析中 P<0.15 的因素为自变量,以 30 d 存活情况为因变量,行多因素 logistic 回归分析。结果显示,使用第 3 代头孢菌素药物、使用碳青霉烯类药物、MDR 鲍曼不动杆菌感染、外科术后、机械通气、留置中心静脉导管、混合性感染或脓毒症休克、APACHEⅡ评分(≥15 分)、慢性肾脏疾病、免疫系统疾病、使用皮质激素、联合用抗真菌药物是影响鲍曼不动杆菌血流感染预后的独立因素(P<0.05)。见表 2、3。


3 讨论
鲍曼不动杆菌是一种革兰阴性非发酵菌,广泛分布于自然界和医院环境,健康人群及住院患者均可在粪便中检测到携带[10]。由于该菌容易获得抗菌药物的耐药性[11-12],其引起的相关感染绝大多数发生在住院或其他接受医疗机构诊疗操作的患者中,尤其是重症患者及免疫力低下人群。本研究发现,非存活组中分离的鲍曼不动杆菌 100% 为 MDR 菌株,导致鲍曼不动杆菌血流感染患者 30 d 内的病死率高达 61.0%,表明 MDR 鲍曼不动杆菌血流感染患者的预后极差。临床一旦怀疑患者有鲍曼不动杆菌尤其是 MDR 菌株感染时,应尽早、及时启用抗菌药物干预治疗。
本研究中,使用第 3 代头孢菌素药物、使用碳青霉烯类药物、MDR 鲍曼不动杆菌感染、外科术后、机械通气、留置中心静脉导管、混合性感染或脓毒症休克、APACHEⅡ评分(≥15 分)、慢性肾脏疾病、免疫系统疾病、使用皮质激素、联合用抗真菌药物均为影响鲍曼不动杆菌血流感染 30 d 预后的独立因素。鲍曼不动杆菌对包括第 3 代头孢菌素、碳青霉烯类在内的多种抗菌药物耐药,这也是许多综合性或专科医院特别是 ICU 病区的突出问题[13-15]。鲍曼不动杆菌血流感染的来源通常以中心静脉导管、潜在的院内获得性肺炎、尿路感染或伤口感染为主[12-13]。由于鲍曼不动杆菌血流感染的患者多数具有病程较长、合并数种基础性疾病、免疫力低下等特点,尤其是合并混合性感染或脓毒症休克时,患者常具有多系统器官功能衰竭的表现,绝大多数已具备机械通气或留置中心静脉导管的指征。APACHEⅡ评分是一种非特异性的评价标准,常作为评估 ICU 患者预后尤其是混合感染或脓毒症休克的重要参考指标,评分越高,患者的预后越差,病死率越高,此与既往报道[16-18]相符合。同时,临床的经验性抗感染治疗常选择使用广谱抗菌药物尤其是第 3 代头孢菌素类、碳青霉烯类,导致抗菌药物选择性压力明显增高,耐药菌株产生的几率也随之增加;当机体免疫力下降时,也增加了定植菌入侵血流感染的风险,院内获得性感染的机会明显增多。此外,机械通气时患者多数为昏迷状态,无法自主或主动协助排出气道分泌物,护理难以及时有效清除,较长时间的机械通气也容易对机体自身屏障造成一定的损伤,导致耐药菌株在上呼吸道或皮肤黏膜的长期定植;患者可能会有部分带菌气溶胶的吸入,均为细菌的血行性感染等提供了便利条件。研究中还发现,合并慢性肾脏疾病、免疫系统疾病的患者,因其自身免疫力较低、机体免疫系统缺陷或易受抑制的影响,尤其是后者鲍曼不动杆菌血流感染的预后明显不良。
本研究中,多因素 logistic 回归分析显示外科术后、留置中心静脉导管、使用皮质激素、联合用抗真菌药物是降低鲍曼不动杆菌血流感染 30 d 预后不良发生率的独立因素,分析其原因可能有:及时的外科手术治疗可以有效彻底清除局部或体表较大范围的感染性病灶,能在一定程度上避免病原菌在机体内的进一步扩散导致的严重感染;入科后对患者必要时给予中心静脉导管置管治疗,有利于进行快速液体复苏的同时,对于预防出现多系统器官功能衰竭、降低休克的发生率有积极的意义;使用一定剂量的皮质激素可降低体内的炎症反应,通过直接参与机体的免疫调节机制,提高机体的免疫功能;联合用抗真菌药物可降低同时可能存在的深部真菌感染的风险等。另外,研究中多因素回归分析的结论是留置中心静脉导管、使用皮质激素、联合用抗真菌药物并非是影响鲍曼不动杆菌血流感染 30 d 预后的危险性因素,与单因素分析的结论不一致,原因可能为:留置中心静脉导管的患者有部分留置管的时长较短暂,未能监测到足够长的时间;使用皮质激素时机体常处于疾病导致的生理病理功能紊乱状态,容易受到其他临床诊疗操作等因素的影响;临床考虑联合用抗真菌药物时,患者的黏膜屏障常处于受损状态,白细胞及免疫功能较低下,容易合并有其他病原体的感染,加上选择用药时机及具体疗程个体化有所差异,可能会对疗效评估造成一定的影响。单因素分析不能排除混杂因素的干扰,而多因素分析在一定程度上考虑了混杂因素的影响,因此,多因素分析得出的结论更为可信。
本研究仍存在一定的局限:① 因观察期较为有限,符合入组条件的患者数量相对较少;存活组中也有不少部分患者为感染初期或脓毒症早期、临床较早进行的相关干预性诊疗,无法完全避免混杂因素的干扰;② 仅限于一所三级甲等综合性医院,缺乏本地区其他医疗机构的有关研究数据;③ 受本地耐药菌流行特征的影响,分析可能存在一定的地域性差异。
综上所述,我院临床分离的鲍曼不动杆菌血流感染具有较高的耐药率和高病死率,其中使用第 3 代头孢菌素药物、使用碳青霉烯类药物、MDR 鲍曼不动杆菌感染、外科术后、机械通气、留置中心静脉导管、混合性感染或脓毒症休克、APACHEⅡ评分(≥15 分)、慢性肾脏疾病、免疫系统疾病、使用皮质激素、联合用抗真菌药物均为影响鲍曼不动杆菌血流感染 30 d 预后的独立因素。在临床工作中,宜尽早进行血培养等相关的微生物病原学检测,及时根据药敏报告合理用药;在诊疗中严格执行无菌操作,通过减少侵入性医疗操作的数量、限制留置血管导管和导尿管的使用时间、及时隔离高危患者、规范化病区的消毒等感染控制措施,有效遏制或延缓耐药菌株传播,从而降低鲍曼不动杆菌血流感染的发生率。由于本研究为回顾性分析,受纳入病例数量影响,可能会存在一定的偏差,有待于对更大样本进行更长期的研究。