病例介绍　患者，女，31 岁，孕 2 产 2。因“发热，发现血小板减少 7 d，谵妄 6 h”于 2019 年 4 月 1 日入四川大学华西医院。患者 7 d 前于某医院因“瘢痕子宫、临产”行剖宫产，足月分娩一男活婴，Apgar 评分 10-10-10 分，体质量 2 860 g，身长 50 cm，外观未见明显畸形。手术顺利，术后母儿安返病房。患者术后 14 h 出现发热，最高体温为 38.9℃，伴咳嗽、咳痰。检查示：血红蛋白 90 g/L，血小板 27×10⁹/L，白细胞 11.7×10⁹/L，中性粒细胞比例 87%；降钙素原 1.86 ng/mL，C 反应蛋白 147 mg/L。先后给予头孢西丁、美罗培南，至术后第 4 天患者体温稳定，未再发热。动态监测示血红蛋白和血小板呈降低趋势，血红蛋白最低降至 59 g/L，血小板最低降至 7×10⁹/L；间接胆红素 69.3 μmol/L，直接胆红素正常，乳酸脱氢酶 2 173 U/L，谷丙转氨酶、谷草转氨酶及肌酐正常；凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间正常，纤维蛋白原（6.17 g/L）、D-二聚体（4.19 mg/L）、纤维蛋白原降解产物（14.7 mg/L）均有升高。4 d 内分次输注血小板 4 个治疗量及红细胞悬液 1 200 mL，并予以地塞米松 10 mg 静脉滴注 3 d、人免疫球蛋白 15 g 静脉滴注 3 d，患者血小板计数未见明显上升。

入院 6 h 前，患者出现反应迟钝、谵妄，故转入我院治疗。患者本次妊娠孕中期发现血红蛋白 108 g/L、抗心磷脂抗体阳性，余无特殊；2014 年行剖宫产 1 次；无流产史、心脏病史及遗传性疾病家族史。入院时体格检查（查体）：心率 120 次/ min、血压 121/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、呼吸 20 次/min、体温 37℃。谵妄状态。心音减弱，双肺呼吸音粗。全身皮肤散在瘀点，下腹部手术切口未见异常。少量血性恶露，无臭味。辅助检查：网织红细胞百分率 6.5%，血红蛋白 87 g/L，血小板 13×10⁹/L，白细胞 25.48×10⁹/L；乳酸脱氢酶 1 580 U/L，间接胆红素 47.6 μmol/L，直接胆红素 18.4 μmo/L；抗人球蛋白试验阴性；外周血涂片有较多红细胞碎片，见盔形红细胞、泪滴状红细胞；降钙素原 0.62 ng/mL。心电图：窦性心动过速、肢导联低电压；床旁心脏超声示左心室壁搏幅明显减低，左心室射血分数为 18%；尿钠素 21 955 pg/mL、肌钙蛋白 T 837.5 ng/L、肌红蛋白 132.5 ng/mL、肌酸激酶 MB 型 13.94 ng/mL。胸部 CT 示双肺少许炎症、双侧少量胸腔积液，头部 CT 未见异常。

诊治经过：入院后数小时，患者谵妄加重、出现呼吸窘迫，行气管插管、机械通气后患者氧合情况无好转，且其血压进行性下降，使用强心、升压药物后循环、呼吸情况稳定。结合患者短期内出现严重血小板减少、微血管病性溶血性贫血及突发的精神症状，临床高度疑诊血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP），其他初步诊断为急性左心衰原因待查、肺部感染。入院当天即启动血浆置换（1 次/d，每次置换量为 1 500 mL），并予以糖皮质激素治疗（甲泼尼龙 40 mg/次、1 次/d 、静脉给药）及抗感染治疗。治疗第 4 天，患者意识状态完全恢复、脱离辅助通气，暂停血浆置换治疗。其血小板计数逐步升高，在治疗第 8 天时升高至 102×10⁹/L，此后亦为升高趋势；血红蛋白水平基本稳定；乳酸脱氢酶、间接胆红素等溶血指标逐渐下降；外周血破碎红细胞减少至消失；肌钙蛋白 T 的变化则呈一快速下降的曲线（图 1），动态心脏超声监测评估示其心功能明显好转，左心室射血分数在治疗第 8 天时提升至 55%。患者病情稳定后，糖皮质激素治疗调整为甲泼尼龙片 16 mg/次、1 次/d、口服。治疗期间，患者血浆置换前血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）活性结果回示：小于 5%，证实其 TTP 的诊断。免疫学指标：抗核抗体（斑点均质型） 1∶320，干燥综合征（Sjögren’s syndrome，SS）相关抗原 A 抗体（antibody to Sjögren’s syndrome-related antigen A，抗 SSA 抗体）（60KD）（++），抗 SSA 抗体（52KD）（+），SS 相关抗原 B 抗体（antibody to Sjögren’s syndrome-related antigen B，抗 SSB 抗体）（+），C3 为 0.147 g/L（正常范围为 0.785～1.520 g/L），C4 为 0.0341 g/L（正常范围为 0.145～0.360 g/L），抗心磷脂抗体、抗双链 DNA 抗体、抗 Sm 抗体及类风湿因子为阴性。患者意识恢复后追问病史得知其近 6 个月有反复口干症状，结合泪腺及唾液腺功能检查（泪膜破裂时间：右眼 4 s，左眼 6 s；滤纸试验：右眼 8 mm/5 min，左眼 2 mm/5 min；唾液腺显像示双侧腮腺摄取功能轻度受损，双侧颌下腺摄取功能重度受损），支持其诊断为 SS。

图1 患者入院后部分实验室指标变化趋势

a. 血红蛋白；b. 血小板；c. 乳酸脱氢酶；d. 肌钙蛋白T

图选项

下载全尺寸图像

下载幻灯片

病情变化：停止血浆置换的第 14 天，患者无明显诱因出现发热，体温 39℃，无畏寒、咽痛、咳嗽、咳痰、精神症状、皮肤皮疹、关节肌肉疼痛、腮腺肿大等。当天实验室指标与 3 d 前对比：血红蛋白及血小板计数有波动，分别由 92 g/L、268×10⁹/L 降至 90 g/L、161×10⁹/L；白细胞计数、中性粒细胞比例在正常范围高限但无明显变化；乳酸脱氢酶、间接胆红素分别由 282 U/L、15.5 μmol/L 升至 888 U/L、35.8 μmol/L（图 1），直接胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酐、甘油三酯无明显变化；破碎红细胞重新出现，比例为 1.6%。凝血时间、纤维蛋白原正常；C3 为 0.67 g/L，C4 为 0.14 g/L；降钙素原 0.27 ng/mL，C 反应蛋白 7.73 mg/L，真菌 G 试验及半乳甘露聚糖试验无异常，血培养阴性；胸部 CT 见双下肺少许纤维条索影、双肺下叶胸膜局限性增厚。综上，考虑 TTP 复燃，予以利妥昔单抗（500 mg/次，每周 1 次）、每天输注 200 mL 新鲜冰冻血浆（连续 12 d），同时予以吗替麦考酚酯（250 mg/次，2 次/d）、静脉用甲泼尼龙（40 mg/次，1 次/d），TTP 得到有效地控制且其病情持续缓解。

随访：患者 2019 年 5 月 8 日出院后继续服用甲泼尼龙片 16 mg/d（出院后 4 个月内减停）和长期服用吗替麦考酚酯 250 mg/次、2 次/d。随访 6 个月余，患者无心功能不全表现或其他不适，复查血红蛋白、血小板、胆红素、乳酸脱氢酶、结合珠蛋白、肌钙蛋白 T 及补体无异常。患者之子出生后每 1～2 个月随访 1 次，其生长发育与同龄儿相近，未出现皮肤损害，肝功能、心电图及心脏超声检查无异常。

讨论　TTP 是一类典型的血栓性微血管病，因血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）裂解蛋白酶 ADAMTS13 活性严重缺乏（常小于 10%），致大分子 vWF 不能被正常裂解，血小板消耗性减少，广泛微血管血小板血栓形成，组织器官出现缺血性损伤或功能障碍^[1]。该患者既往无心脏疾患，当其出现急性心力衰竭时，多学科讨论曾考虑是围产期心肌病、暴发性心肌炎或应激性心肌病引起。但患者心功能不全、肌钙蛋白 T 升高在 TTP 病情进展时凸显，血浆置换后心功能快速恢复、肌钙蛋白 T 明显下降，由此推断其心肌损害与 TTP 相关。国内较少报道 TTP 并发心脏受累，张根生等报道了 1 例出现急性心肌梗死、最后因难治性心源性休克死亡的 TTP 患者^[2]。而 TTP 出现心脏受累并不少见，国外文献显示其发生率大约为 24%^[3]。TTP 并发心脏受累可表现为胸痛、心悸、心电图异常、心律失常、无症状性肌钙蛋白升高、心肌梗死、心力衰竭、心源性猝死等。尸检 TTP 病例，可发现心脏微小血管血栓形成、心肌局灶性或弥漫性坏死的病理改变^[4]。TTP 并发心脏受累的临床表现无特异性，或胸痛等症状被神经精神症状掩盖，潜在的心脏病变不能被及时发现；若个体有基础心脏疾患或心血管疾病危险因素，鉴别诊断困难。而心脏病变是 TTP 患者死亡的重要而隐匿因素^[3-4]。对急性期 TTP 患者行心肌酶学、心电图、心脏超声等方面的心脏功能评估具有重要意义；若出现不明原因的肌钙蛋白升高、心功能不全，需考虑 TTP 相关的心肌缺血性损害，强化其 TTP 治疗和支持治疗能改善患者的预后^[5]。

TTP 分为遗传性和获得性；大约 78% 获得性 TTP 为自身免疫性，在其初诊或复发时可检测到免疫球蛋白 G 型抗 ADAMTS13 抗体。TTP 起病时若合并感染、妊娠、自身免疫性疾病、药物、造血干细胞移植等因素则被称为非特发性 TTP^[6]。妊娠高血压疾病相关血管内皮损害、妊娠期血液高凝状态、妊娠中晚期 ADAMTS13 活性生理性下降等改变，可触发妊娠前有遗传性或获得性 TTP 的女性在孕期或产褥初期 TTP 急性发作^[7]。女性遗传性 TTP 首次临床发作多由妊娠诱发，国外一项横断面研究报道，62 例妊娠期 TTP 中，遗传性 TTP 占 34%（21 例）^[6]。该患者无 TTP 家族病史，第 2 次妊娠产后 TTP 初次发作；治疗上，免疫抑制剂有效，在疾病缓解期不依赖补充新鲜冰冻血浆维持 ADAMTS13 的活性，表明其为非遗传性 TTP。

获得性 TTP 常合并系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征等自身免疫性疾病，其可在 TTP 诊断之前存在、或与 TTP 同时被诊断，也可发生在 TTP 诊断后的数年。获得性 TTP 患者诊断时其抗双链 DNA 抗体和（或）抗 SSA 抗体血清学阳性可预测患者病程后期发展出现自身免疫性疾病^[8]。TTP 与一些自身免疫性疾病在发病易感人群、系统受累表现有相似处，在诊断及病情变化时需注意鉴别。本例患者出现贫血、血小板减少、精神症状、抗核抗体阳性似乎满足系统性红斑狼疮的分类标准，同时补体严重减低提示可能存在的系统性红斑狼疮疾病活跃^[9]，但非自身免疫性溶血性贫血、抗 Sm 抗体及抗双链 DNA 抗体阴性、C3 和 C4 在治疗后较快恢复提示系统性红斑狼疮存在的可能性小。患者急性期伴有补体明显降低，需注意与另一种血栓性微血管病−非典型溶血性尿毒症综合征（atypical Hemolytic Uremic Syndrome，aHUS）鉴别。aHUS 发病与补体蛋白基因突变、补体过度激活有关，但 aHUS 多于儿童期发病，补体旁路途径失调常出现 C3 降低而 C4 正常，由于肾小球内皮细胞易遭受补体的破坏，急性肾损伤是 aHUS 的典型临床表现，大约 50% 的患者进展至终末期肾病^[10]；本病例不符合 aHUS 的特点。本例患者 C3、C4 降低一方面与 SS 相关，另一方面可由 TTP 相关的补体活化、补体消耗所致。TTP 出现补体活化的依据有：国外临床研究发现部分 TTP 患者在治疗前 C3 减低、血浆置换前补体活化产物 C3a 和 sC5b-9 明显高于血浆置换治疗间歇期和疾病缓解期以及在 TTP 患者皮肤活检组织可检测到 C3d、C4d 和 C5b-9 沉积^[11-12]；但其机制目前尚不清楚，推测为广泛血小板血栓形成、微血管内皮受损触发了补体过度激活^[12]。

TTP 合并 SS 的病例报道较少。SS 是以淋巴细胞浸润外分泌腺体，腺体分泌功能受损，以口干、眼干为主要症状的一种系统性自身免疫性疾病。因干燥症状常被患者忽视，SS 常不能早期诊断^[13]。B 淋巴细胞高度活化是 SS 重要的致病机制，遗传背景、环境因素、感染等多步骤打击致 B 细胞异常活化，体现在：B 细胞亚群分布与分化异常、B 细胞活化因子增加、B 细胞在炎性组织聚集并参与形成异位生发中心、多种自身抗体产生等^[14]。因条件限制，该患者未送检抗 ADAMTS13 抗体，但结合患者合并 SS 这一自身免疫性疾病，推测其 TTP 为获得性自身免疫性 TTP。获得性 TTP 复发率高，大约 40% 获得性 TTP 患者会经历一次或多次复发^[15]；且本例患者治疗前 ADAMTS13 活性小于 5%，亦为 TTP 复发的危险因素^[15]；预测其 TTP 复发可能性大。因发热为 TTP 急性期常见表现之一，所以当患者在疾病稳定期出现发热时，应高度警惕 TTP 病情活跃，实验室指标变化趋势示：乳酸脱氢酶明显上升、间接胆红素升高、外周血破碎红细胞再现，以上为微血管病性溶血征象，为 TTP 复燃依据。同时排查机会性感染、SS 活跃以及巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）等可能的致热原因。但综合其临床表现、检查结果，无感染确切依据；SS 疾病活跃可出现发热，但很少表现为高热，且缺乏关节痛、皮疹、腮腺肿大等系统症状，SS 与患者发热之间应无关联；MAS 也能解释患者发热及部分实验室指标异常，但 SS 较少并发 MAS，国外一项回顾性分析 421 例并发 MAS 的结缔组织疾病患者，SS 只有 3 例^[16]，且患者无高甘油三酯血症、低纤维蛋白原血症、转氨酶升高等异常，并发 MAS 的依据不足。TTP 复燃明确后，为遏制病情进展恶化，抢先性地予以利妥昔单抗、补充新鲜冰冻血浆及强化免疫抑制治疗，如期地控制了复燃势头，让患者免于再次接受血浆置换治疗及遭受系统器官功能障碍的打击。利妥昔单抗，其主要通过补体依赖细胞介导的细胞毒性作用、抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用等机制削减 CD20 阳性 B 淋巴细胞^[17]；联合血浆置换和利妥昔单抗的方案治疗初发或复发难治性获得性 TTP 的回顾性研究报道和临床试验证实其不仅有较好的疗效性和安全性，且使用了利妥昔单抗的 TTP 患者较未使用利妥昔单抗的患者复发减少^[18]。同时，新鲜冰冻血浆的输注不仅能提高 ADAMTS13 活性，亦能提高补体水平，有利于利妥昔单抗发挥其效应。在缓解期，吗替麦考酚酯的应用，可以选择性抑制淋巴细胞增殖、抑制免疫反应、减少自身抗体产生，兼顾患者自身免疫性 TTP 与 SS 的管理。

除了对患者的随访外，也应密切关注患者所产之子出生后的情况，其是否出现新生儿狼疮是关注的重点。SS 可有抗 SSA/SSB 抗体、抗核抗体、类风湿因子和抗心磷脂抗体等自身抗体，国外一项纳入 117 例 SS 患者的回顾性巢式病例对照研究发现，88 例至少一种自身抗体血清学阳性（包括抗核抗体、抗 SSA/SSB 抗体、类风湿因子）出现在疾病诊断前，自身抗体血清学阳性最早的时间为 SS 诊断前 18～20 年^[19]。患者在产后诊断 SS，但其抗 SSA/SSB 抗体应出现于孕期或者孕前。孕期时，其体内的抗 SSA/SSB 抗体可经胎盘传递至胎儿体内，诱发新生儿出现先天性心脏传导阻滞、红斑狼疮样皮疹、肝功能损害及其他系统损害，这种获得性自身免疫性疾病被称为新生儿狼疮。新生儿狼疮国外报道的发病率为1/20 000，其最严重且不可逆性的损害为先天性心脏传导阻滞，被认为与抗 SSA/SSB 抗体导致胎儿心脏传导系统免疫损害有关；抗 SSA/SSB 抗体阳性母亲的胎儿先天性心脏传导阻滞的发生率为 1%～2%。皮肤损害和非心脏系统损害预后良好，一般伴随着抗体的清除（通常为 6～8 个月的时间）而逐渐好转^[20]。患者之子自出生至现在 8 月龄，无新生儿狼疮的相关表现。

综上，血栓性血小板减少性紫癜引起的器官功能障碍可模仿多种临床综合征，TTP 并发心脏受累需要医务人员的认识和重视；在积极处置血栓性血小板减少性紫癜的同时，早期识别及处理共存的背景疾病有助于血栓性血小板减少性紫癜的管理。

病例介绍　患者，女，31 岁，孕 2 产 2。因“发热，发现血小板减少 7 d，谵妄 6 h”于 2019 年 4 月 1 日入四川大学华西医院。患者 7 d 前于某医院因“瘢痕子宫、临产”行剖宫产，足月分娩一男活婴，Apgar 评分 10-10-10 分，体质量 2 860 g，身长 50 cm，外观未见明显畸形。手术顺利，术后母儿安返病房。患者术后 14 h 出现发热，最高体温为 38.9℃，伴咳嗽、咳痰。检查示：血红蛋白 90 g/L，血小板 27×10⁹/L，白细胞 11.7×10⁹/L，中性粒细胞比例 87%；降钙素原 1.86 ng/mL，C 反应蛋白 147 mg/L。先后给予头孢西丁、美罗培南，至术后第 4 天患者体温稳定，未再发热。动态监测示血红蛋白和血小板呈降低趋势，血红蛋白最低降至 59 g/L，血小板最低降至 7×10⁹/L；间接胆红素 69.3 μmol/L，直接胆红素正常，乳酸脱氢酶 2 173 U/L，谷丙转氨酶、谷草转氨酶及肌酐正常；凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间正常，纤维蛋白原（6.17 g/L）、D-二聚体（4.19 mg/L）、纤维蛋白原降解产物（14.7 mg/L）均有升高。4 d 内分次输注血小板 4 个治疗量及红细胞悬液 1 200 mL，并予以地塞米松 10 mg 静脉滴注 3 d、人免疫球蛋白 15 g 静脉滴注 3 d，患者血小板计数未见明显上升。

入院 6 h 前，患者出现反应迟钝、谵妄，故转入我院治疗。患者本次妊娠孕中期发现血红蛋白 108 g/L、抗心磷脂抗体阳性，余无特殊；2014 年行剖宫产 1 次；无流产史、心脏病史及遗传性疾病家族史。入院时体格检查（查体）：心率 120 次/ min、血压 121/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、呼吸 20 次/min、体温 37℃。谵妄状态。心音减弱，双肺呼吸音粗。全身皮肤散在瘀点，下腹部手术切口未见异常。少量血性恶露，无臭味。辅助检查：网织红细胞百分率 6.5%，血红蛋白 87 g/L，血小板 13×10⁹/L，白细胞 25.48×10⁹/L；乳酸脱氢酶 1 580 U/L，间接胆红素 47.6 μmol/L，直接胆红素 18.4 μmo/L；抗人球蛋白试验阴性；外周血涂片有较多红细胞碎片，见盔形红细胞、泪滴状红细胞；降钙素原 0.62 ng/mL。心电图：窦性心动过速、肢导联低电压；床旁心脏超声示左心室壁搏幅明显减低，左心室射血分数为 18%；尿钠素 21 955 pg/mL、肌钙蛋白 T 837.5 ng/L、肌红蛋白 132.5 ng/mL、肌酸激酶 MB 型 13.94 ng/mL。胸部 CT 示双肺少许炎症、双侧少量胸腔积液，头部 CT 未见异常。

诊治经过：入院后数小时，患者谵妄加重、出现呼吸窘迫，行气管插管、机械通气后患者氧合情况无好转，且其血压进行性下降，使用强心、升压药物后循环、呼吸情况稳定。结合患者短期内出现严重血小板减少、微血管病性溶血性贫血及突发的精神症状，临床高度疑诊血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP），其他初步诊断为急性左心衰原因待查、肺部感染。入院当天即启动血浆置换（1 次/d，每次置换量为 1 500 mL），并予以糖皮质激素治疗（甲泼尼龙 40 mg/次、1 次/d 、静脉给药）及抗感染治疗。治疗第 4 天，患者意识状态完全恢复、脱离辅助通气，暂停血浆置换治疗。其血小板计数逐步升高，在治疗第 8 天时升高至 102×10⁹/L，此后亦为升高趋势；血红蛋白水平基本稳定；乳酸脱氢酶、间接胆红素等溶血指标逐渐下降；外周血破碎红细胞减少至消失；肌钙蛋白 T 的变化则呈一快速下降的曲线（图 1），动态心脏超声监测评估示其心功能明显好转，左心室射血分数在治疗第 8 天时提升至 55%。患者病情稳定后，糖皮质激素治疗调整为甲泼尼龙片 16 mg/次、1 次/d、口服。治疗期间，患者血浆置换前血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）活性结果回示：小于 5%，证实其 TTP 的诊断。免疫学指标：抗核抗体（斑点均质型） 1∶320，干燥综合征（Sjögren’s syndrome，SS）相关抗原 A 抗体（antibody to Sjögren’s syndrome-related antigen A，抗 SSA 抗体）（60KD）（++），抗 SSA 抗体（52KD）（+），SS 相关抗原 B 抗体（antibody to Sjögren’s syndrome-related antigen B，抗 SSB 抗体）（+），C3 为 0.147 g/L（正常范围为 0.785～1.520 g/L），C4 为 0.0341 g/L（正常范围为 0.145～0.360 g/L），抗心磷脂抗体、抗双链 DNA 抗体、抗 Sm 抗体及类风湿因子为阴性。患者意识恢复后追问病史得知其近 6 个月有反复口干症状，结合泪腺及唾液腺功能检查（泪膜破裂时间：右眼 4 s，左眼 6 s；滤纸试验：右眼 8 mm/5 min，左眼 2 mm/5 min；唾液腺显像示双侧腮腺摄取功能轻度受损，双侧颌下腺摄取功能重度受损），支持其诊断为 SS。

图1 患者入院后部分实验室指标变化趋势

a. 血红蛋白；b. 血小板；c. 乳酸脱氢酶；d. 肌钙蛋白T

图选项

下载全尺寸图像

下载幻灯片

病情变化：停止血浆置换的第 14 天，患者无明显诱因出现发热，体温 39℃，无畏寒、咽痛、咳嗽、咳痰、精神症状、皮肤皮疹、关节肌肉疼痛、腮腺肿大等。当天实验室指标与 3 d 前对比：血红蛋白及血小板计数有波动，分别由 92 g/L、268×10⁹/L 降至 90 g/L、161×10⁹/L；白细胞计数、中性粒细胞比例在正常范围高限但无明显变化；乳酸脱氢酶、间接胆红素分别由 282 U/L、15.5 μmol/L 升至 888 U/L、35.8 μmol/L（图 1），直接胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酐、甘油三酯无明显变化；破碎红细胞重新出现，比例为 1.6%。凝血时间、纤维蛋白原正常；C3 为 0.67 g/L，C4 为 0.14 g/L；降钙素原 0.27 ng/mL，C 反应蛋白 7.73 mg/L，真菌 G 试验及半乳甘露聚糖试验无异常，血培养阴性；胸部 CT 见双下肺少许纤维条索影、双肺下叶胸膜局限性增厚。综上，考虑 TTP 复燃，予以利妥昔单抗（500 mg/次，每周 1 次）、每天输注 200 mL 新鲜冰冻血浆（连续 12 d），同时予以吗替麦考酚酯（250 mg/次，2 次/d）、静脉用甲泼尼龙（40 mg/次，1 次/d），TTP 得到有效地控制且其病情持续缓解。

随访：患者 2019 年 5 月 8 日出院后继续服用甲泼尼龙片 16 mg/d（出院后 4 个月内减停）和长期服用吗替麦考酚酯 250 mg/次、2 次/d。随访 6 个月余，患者无心功能不全表现或其他不适，复查血红蛋白、血小板、胆红素、乳酸脱氢酶、结合珠蛋白、肌钙蛋白 T 及补体无异常。患者之子出生后每 1～2 个月随访 1 次，其生长发育与同龄儿相近，未出现皮肤损害，肝功能、心电图及心脏超声检查无异常。

讨论　TTP 是一类典型的血栓性微血管病，因血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）裂解蛋白酶 ADAMTS13 活性严重缺乏（常小于 10%），致大分子 vWF 不能被正常裂解，血小板消耗性减少，广泛微血管血小板血栓形成，组织器官出现缺血性损伤或功能障碍^[1]。该患者既往无心脏疾患，当其出现急性心力衰竭时，多学科讨论曾考虑是围产期心肌病、暴发性心肌炎或应激性心肌病引起。但患者心功能不全、肌钙蛋白 T 升高在 TTP 病情进展时凸显，血浆置换后心功能快速恢复、肌钙蛋白 T 明显下降，由此推断其心肌损害与 TTP 相关。国内较少报道 TTP 并发心脏受累，张根生等报道了 1 例出现急性心肌梗死、最后因难治性心源性休克死亡的 TTP 患者^[2]。而 TTP 出现心脏受累并不少见，国外文献显示其发生率大约为 24%^[3]。TTP 并发心脏受累可表现为胸痛、心悸、心电图异常、心律失常、无症状性肌钙蛋白升高、心肌梗死、心力衰竭、心源性猝死等。尸检 TTP 病例，可发现心脏微小血管血栓形成、心肌局灶性或弥漫性坏死的病理改变^[4]。TTP 并发心脏受累的临床表现无特异性，或胸痛等症状被神经精神症状掩盖，潜在的心脏病变不能被及时发现；若个体有基础心脏疾患或心血管疾病危险因素，鉴别诊断困难。而心脏病变是 TTP 患者死亡的重要而隐匿因素^[3-4]。对急性期 TTP 患者行心肌酶学、心电图、心脏超声等方面的心脏功能评估具有重要意义；若出现不明原因的肌钙蛋白升高、心功能不全，需考虑 TTP 相关的心肌缺血性损害，强化其 TTP 治疗和支持治疗能改善患者的预后^[5]。

TTP 分为遗传性和获得性；大约 78% 获得性 TTP 为自身免疫性，在其初诊或复发时可检测到免疫球蛋白 G 型抗 ADAMTS13 抗体。TTP 起病时若合并感染、妊娠、自身免疫性疾病、药物、造血干细胞移植等因素则被称为非特发性 TTP^[6]。妊娠高血压疾病相关血管内皮损害、妊娠期血液高凝状态、妊娠中晚期 ADAMTS13 活性生理性下降等改变，可触发妊娠前有遗传性或获得性 TTP 的女性在孕期或产褥初期 TTP 急性发作^[7]。女性遗传性 TTP 首次临床发作多由妊娠诱发，国外一项横断面研究报道，62 例妊娠期 TTP 中，遗传性 TTP 占 34%（21 例）^[6]。该患者无 TTP 家族病史，第 2 次妊娠产后 TTP 初次发作；治疗上，免疫抑制剂有效，在疾病缓解期不依赖补充新鲜冰冻血浆维持 ADAMTS13 的活性，表明其为非遗传性 TTP。

获得性 TTP 常合并系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征等自身免疫性疾病，其可在 TTP 诊断之前存在、或与 TTP 同时被诊断，也可发生在 TTP 诊断后的数年。获得性 TTP 患者诊断时其抗双链 DNA 抗体和（或）抗 SSA 抗体血清学阳性可预测患者病程后期发展出现自身免疫性疾病^[8]。TTP 与一些自身免疫性疾病在发病易感人群、系统受累表现有相似处，在诊断及病情变化时需注意鉴别。本例患者出现贫血、血小板减少、精神症状、抗核抗体阳性似乎满足系统性红斑狼疮的分类标准，同时补体严重减低提示可能存在的系统性红斑狼疮疾病活跃^[9]，但非自身免疫性溶血性贫血、抗 Sm 抗体及抗双链 DNA 抗体阴性、C3 和 C4 在治疗后较快恢复提示系统性红斑狼疮存在的可能性小。患者急性期伴有补体明显降低，需注意与另一种血栓性微血管病−非典型溶血性尿毒症综合征（atypical Hemolytic Uremic Syndrome，aHUS）鉴别。aHUS 发病与补体蛋白基因突变、补体过度激活有关，但 aHUS 多于儿童期发病，补体旁路途径失调常出现 C3 降低而 C4 正常，由于肾小球内皮细胞易遭受补体的破坏，急性肾损伤是 aHUS 的典型临床表现，大约 50% 的患者进展至终末期肾病^[10]；本病例不符合 aHUS 的特点。本例患者 C3、C4 降低一方面与 SS 相关，另一方面可由 TTP 相关的补体活化、补体消耗所致。TTP 出现补体活化的依据有：国外临床研究发现部分 TTP 患者在治疗前 C3 减低、血浆置换前补体活化产物 C3a 和 sC5b-9 明显高于血浆置换治疗间歇期和疾病缓解期以及在 TTP 患者皮肤活检组织可检测到 C3d、C4d 和 C5b-9 沉积^[11-12]；但其机制目前尚不清楚，推测为广泛血小板血栓形成、微血管内皮受损触发了补体过度激活^[12]。

TTP 合并 SS 的病例报道较少。SS 是以淋巴细胞浸润外分泌腺体，腺体分泌功能受损，以口干、眼干为主要症状的一种系统性自身免疫性疾病。因干燥症状常被患者忽视，SS 常不能早期诊断^[13]。B 淋巴细胞高度活化是 SS 重要的致病机制，遗传背景、环境因素、感染等多步骤打击致 B 细胞异常活化，体现在：B 细胞亚群分布与分化异常、B 细胞活化因子增加、B 细胞在炎性组织聚集并参与形成异位生发中心、多种自身抗体产生等^[14]。因条件限制，该患者未送检抗 ADAMTS13 抗体，但结合患者合并 SS 这一自身免疫性疾病，推测其 TTP 为获得性自身免疫性 TTP。获得性 TTP 复发率高，大约 40% 获得性 TTP 患者会经历一次或多次复发^[15]；且本例患者治疗前 ADAMTS13 活性小于 5%，亦为 TTP 复发的危险因素^[15]；预测其 TTP 复发可能性大。因发热为 TTP 急性期常见表现之一，所以当患者在疾病稳定期出现发热时，应高度警惕 TTP 病情活跃，实验室指标变化趋势示：乳酸脱氢酶明显上升、间接胆红素升高、外周血破碎红细胞再现，以上为微血管病性溶血征象，为 TTP 复燃依据。同时排查机会性感染、SS 活跃以及巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）等可能的致热原因。但综合其临床表现、检查结果，无感染确切依据；SS 疾病活跃可出现发热，但很少表现为高热，且缺乏关节痛、皮疹、腮腺肿大等系统症状，SS 与患者发热之间应无关联；MAS 也能解释患者发热及部分实验室指标异常，但 SS 较少并发 MAS，国外一项回顾性分析 421 例并发 MAS 的结缔组织疾病患者，SS 只有 3 例^[16]，且患者无高甘油三酯血症、低纤维蛋白原血症、转氨酶升高等异常，并发 MAS 的依据不足。TTP 复燃明确后，为遏制病情进展恶化，抢先性地予以利妥昔单抗、补充新鲜冰冻血浆及强化免疫抑制治疗，如期地控制了复燃势头，让患者免于再次接受血浆置换治疗及遭受系统器官功能障碍的打击。利妥昔单抗，其主要通过补体依赖细胞介导的细胞毒性作用、抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用等机制削减 CD20 阳性 B 淋巴细胞^[17]；联合血浆置换和利妥昔单抗的方案治疗初发或复发难治性获得性 TTP 的回顾性研究报道和临床试验证实其不仅有较好的疗效性和安全性，且使用了利妥昔单抗的 TTP 患者较未使用利妥昔单抗的患者复发减少^[18]。同时，新鲜冰冻血浆的输注不仅能提高 ADAMTS13 活性，亦能提高补体水平，有利于利妥昔单抗发挥其效应。在缓解期，吗替麦考酚酯的应用，可以选择性抑制淋巴细胞增殖、抑制免疫反应、减少自身抗体产生，兼顾患者自身免疫性 TTP 与 SS 的管理。

除了对患者的随访外，也应密切关注患者所产之子出生后的情况，其是否出现新生儿狼疮是关注的重点。SS 可有抗 SSA/SSB 抗体、抗核抗体、类风湿因子和抗心磷脂抗体等自身抗体，国外一项纳入 117 例 SS 患者的回顾性巢式病例对照研究发现，88 例至少一种自身抗体血清学阳性（包括抗核抗体、抗 SSA/SSB 抗体、类风湿因子）出现在疾病诊断前，自身抗体血清学阳性最早的时间为 SS 诊断前 18～20 年^[19]。患者在产后诊断 SS，但其抗 SSA/SSB 抗体应出现于孕期或者孕前。孕期时，其体内的抗 SSA/SSB 抗体可经胎盘传递至胎儿体内，诱发新生儿出现先天性心脏传导阻滞、红斑狼疮样皮疹、肝功能损害及其他系统损害，这种获得性自身免疫性疾病被称为新生儿狼疮。新生儿狼疮国外报道的发病率为1/20 000，其最严重且不可逆性的损害为先天性心脏传导阻滞，被认为与抗 SSA/SSB 抗体导致胎儿心脏传导系统免疫损害有关；抗 SSA/SSB 抗体阳性母亲的胎儿先天性心脏传导阻滞的发生率为 1%～2%。皮肤损害和非心脏系统损害预后良好，一般伴随着抗体的清除（通常为 6～8 个月的时间）而逐渐好转^[20]。患者之子自出生至现在 8 月龄，无新生儿狼疮的相关表现。

综上，血栓性血小板减少性紫癜引起的器官功能障碍可模仿多种临床综合征，TTP 并发心脏受累需要医务人员的认识和重视；在积极处置血栓性血小板减少性紫癜的同时，早期识别及处理共存的背景疾病有助于血栓性血小板减少性紫癜的管理。