引用本文： 李昕怡, 王晓静, 陈伟, 黄楠. 不同剂量低分子肝素对血液透析长期导管通畅性的影响. 华西医学, 2020, 35(7): 809-812. doi: 10.7507/1002-0179.201912017 复制
血管通路是血液透析患者赖以生存的生命线，虽然动静脉内瘘仍是首选的血管通路，但因为血管条件的限制、自身内瘘失功，以及年龄、糖尿病、心力衰竭、低血压等原因，使用带涤纶套的长期导管作为血液透析通路的患者比例逐步升高，导管功能障碍一旦发生，将导致透析不充分、败血症风险增加、透析导管使用寿命缩短，甚至导管摘除或更换，从而对患者的生活质量产生负面影响，并给患者的治疗增加额外的成本[1]。据国外文献报道，因导管功能障碍定义的不一致，其发生率为 0.50～3.42 次/1 000 导管日不等[2-3]。而远期导管功能障碍的主要原因是导管相关性血栓形成，发生率为 30%～40%[4-5]，包括导管腔内血栓、管周纤维蛋白鞘及导管所在血管血栓形成[6]。为预防导管功能障碍发生、改善导管的通畅性，对导管封管液、口服抗凝剂等进行的研究较多[7-8]，而探讨透析时用于体外循环抗凝的肝素剂量对透析长期导管通畅性影响的研究尚未见报道。低分子肝素可用于预防和治疗深静脉血栓形成，国内外多项研究也验证了低分子肝素应用于血液透析体外循环抗凝的有效性和安全性，欧洲国家已将其广泛应用于血液透析的体外循环抗凝[9-10]。我国 2010 版《血液净化标准操作规程》推荐血液透析期间用于体外循环抗凝的低分子肝素剂量为 60～80 U/kg[11]，而笔者在工作中发现透析时所使用低分子肝素剂量小于 60 U/kg 者居多，故拟观察透析时较小剂量的低分子肝素对血液透析长期导管通畅性的影响，从而为预防导管功能障碍提供依据。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性收集 2012 年 6 月—2018 年 1 月到三六三医院行维持性血液透析并以长期导管为透析通路的患者 48 例。
纳入标准（全部满足）：① 年龄 18～90 岁；② 确诊慢性肾脏病 5 期；③ 透析通路为在右颈内静脉首次安置的带涤纶套的长期导管；④ 血液透析时间>3 个月；⑤ 未发生导管功能障碍者透析时间≥15个月。排除标准（满足任意 1 条即排除）：① 有肿瘤、严重感染、严重肝病、风湿免疫疾病、血液系统疾病及动静脉血栓性疾病的患者；② 使用阿司匹林、华法林者。本研究已经过三六三医院医学伦理委员会审批通过，编号 2019006。
1.2 研究方法
1.2.1 资料收集
本研究收集纳入患者的一般资料：年龄、性别、是否糖尿病；实验室指标：透析第 4～15 个月检测的血红蛋白、血小板、白蛋白、低密度脂蛋白胆固醇、超敏 C 反应蛋白；记录每次透析使用的低分子肝素钠剂量、尿激酶封管溶栓的次数、透析管路显著凝血（定义为透析器及管路≥3 度的凝血）的次数及出血事件（包括局部出血及系统性出血，严重出血指黑便、咯血、动脉鼻出血，轻度出血指静脉鼻出血、结膜下出血、皮肤瘀斑、牙龈出血、导管出皮口出血和月经量增多[12]）。分别计算每位患者血红蛋白、血小板、白蛋白、低密度脂蛋白胆固醇、超敏 C 反应蛋白、低分子肝素钠剂量的平均值。
所有患者每周透析 3 次，每次 4 h。使用 Fresenius 4008s 血液透析机。透析器膜为三醋酸纤维膜或聚砜膜，膜面积为 1.4 m2，血流量为 220～280 mL/min，碳酸盐透析液流量为 500 mL/min。透析时采用透前注射低分子肝素钠抗凝，透析结束后皆采用固定浓度普通肝素钠封管。尿激酶封管溶栓常规每个月进行 1 次，尿激酶浓度配制为 2.5 万 U/mL，分别按照导管动静脉端的容量标识注入等量尿激酶溶液，封存 20 min 抽出尿激酶溶液。如遇导管引血流量低于 200 mL/min 或静脉压高于 250 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）甚至使用空针无法抽吸出血液从而无法进行透析，则本次给予尿激酶封管溶栓，1 次封管后导管仍不通畅则重复封管共 3 次，如仍不通畅则建议更换通路。连续 3 次透析皆为尿激酶封管溶栓后才能进行者建议更换通路。
1.2.2 研究分组
根据患者每千克体重使用低分子肝素钠剂量的平均值，<60 U/kg 的归为 A 组，≥60 U/kg 的归为 B 组。
1.2.3 研究指标
所有纳入者观察 12 个月，主要终点事件为发生导管功能障碍，次要终点事件为发生严重出血事件。导管功能不良的临床判断：引血流量低于 200 mL/min 或静脉压高于 250 mm Hg，更换体位不能改善，甚至需要溶栓治疗等干预措施才能改善，连续 3 次及以上[13-14]。
1.3 统计学方法
使用 SPSS 24.0 统计软件进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差表示，两组的差异比较使用t检验，计数资料用频数及百分比表示，组间的差异比较使用χ2检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 病例收集情况及一般资料
共纳入 48 例患者，其中 A 组 31 例，B 组 17 例，两组的年龄、性别占比、是否糖尿病，以及血红蛋白、血小板、白蛋白、低密度脂蛋白胆固醇、超敏 C 反应蛋白差异无统计学意义（P>0.05）。见表 1。
表1
两组患者一般资料及实验室指标
2.2 导管通畅性比较
A 组中 5 例（16.1%）发生导管功能障碍，B 组中 5 例（29.4%）发生导管功能障碍，两组差异无统计学意义（P>0.05）。见表 2。
表2
两组各项指标比较
2.3 其他指标比较
A 组每 1 000 导管日尿激酶封管次数少于 B 组，每 1 000 导管日严重管路凝血次数大于 B 组，差异皆有统计学意义（P<0.05）。观察中未发现有严重出血事件，两组共观察到 29 人次轻度出血事件，其中 6 人次为眼结膜下出血，3 人次为静脉鼻出血，其余 20 人次皆为皮肤瘀血。每 1 000 导管日出血事件 A 组为 1.77 次，B 组为 2.81 次，两组差异无统计学差异（P>0.05）。见表 2。
3 讨论
本研究中较小剂量的低分子肝素用于体外循环抗凝并未降低长期导管的通畅性，出血风险无明显差异，但体外循环凝血的风险增加，提示为降低体外循环凝血风险，保证血液透析顺利进行，仍应尽可能使用推荐剂量的低分子肝素以达到充分肝素化。研究结果中低分子肝素剂量较大组的尿激酶使用次数多于低分子肝素剂量较小组，本试验中尿激酶除用于导管常规维护之外还用于导管流量降低时，而导管流量是评估导管功能的重要指标，故尿激酶使用频次高预示导管功能障碍风险增大，提示较大的低分子肝素剂量并未降低导管功能不良的发生。一方面导管相关性血栓形成的发生除与患者的凝血状态有关外，内皮损伤、炎症、局部血流、导管留置时间长、封管时肝素用量不足或封管时致管腔呈负压状、有空气进入、管路扭曲等因素也发挥着重要的作用[5]。另一方面，参照低分子肝素用于预防和治疗深静脉血栓形成时的推荐剂量（100 U/kg，每 12 小时皮下注射 1 次）[15]，为达预防导管血栓形成的目的，其剂量可能不足，但在本研究中更大的低分子肝素剂量（大于 80 U/kg）的患者仅 3 例，故未能单独成组比较。若需进一步探究维持性血液透析患者长期导管通畅性与其使用的体外循环抗凝用低分子肝素剂量的关系，尚需设计更多不同剂量组进行研究。
关于使用长期导管进行血液透析的患者使用低分子肝素抗凝的剂量研究，国内外缺乏大型的试验，我国 2010 版《血液净化标准操作规程》的推荐剂量并未对不同的血液透析通路如动静脉内瘘或中心静脉导管进行区分[11]。对于血液透析患者合并有深静脉血栓形成的治疗及预防，低分子肝素的剂量也无明确推荐。Green 等[16]的研究提示，在接受血液净化治疗的患者中每天使用依诺肝素 30 mg（1 mg 相当于 100 U）来预防深静脉血栓形成和肺栓塞是安全有效的。然而，低分子肝素用于血液透析患者预防和治疗深静脉血栓形成仍然是有争议的[17]。故在设计低分子肝素预防血液透析患者导管功能障碍的研究时，应谨慎考虑低分子肝素的剂量设置。
总之，血液透析长期导管的通畅性与患者的疗效、生活质量紧密相关。本试验样本量较小，使用长期导管进行血液透析的患者中，对于达到体外循环抗凝的同时起预防导管相关性血栓形成作用的低分子肝素剂量，需要进行较大样本的前瞻性随机对照试验来探讨。对于导管功能障碍，还需从置管前评估、术前指导、置管后护理、选择恰当的导管位置、减少置管操作中内皮的损害，以及使用合理的封管液、规范化封管方法、溶栓药物、抗血小板药、抗凝药物等多个方面来综合预防[18-19]。
血管通路是血液透析患者赖以生存的生命线，虽然动静脉内瘘仍是首选的血管通路，但因为血管条件的限制、自身内瘘失功，以及年龄、糖尿病、心力衰竭、低血压等原因，使用带涤纶套的长期导管作为血液透析通路的患者比例逐步升高，导管功能障碍一旦发生，将导致透析不充分、败血症风险增加、透析导管使用寿命缩短，甚至导管摘除或更换，从而对患者的生活质量产生负面影响，并给患者的治疗增加额外的成本[1]。据国外文献报道，因导管功能障碍定义的不一致，其发生率为 0.50～3.42 次/1 000 导管日不等[2-3]。而远期导管功能障碍的主要原因是导管相关性血栓形成，发生率为 30%～40%[4-5]，包括导管腔内血栓、管周纤维蛋白鞘及导管所在血管血栓形成[6]。为预防导管功能障碍发生、改善导管的通畅性，对导管封管液、口服抗凝剂等进行的研究较多[7-8]，而探讨透析时用于体外循环抗凝的肝素剂量对透析长期导管通畅性影响的研究尚未见报道。低分子肝素可用于预防和治疗深静脉血栓形成，国内外多项研究也验证了低分子肝素应用于血液透析体外循环抗凝的有效性和安全性，欧洲国家已将其广泛应用于血液透析的体外循环抗凝[9-10]。我国 2010 版《血液净化标准操作规程》推荐血液透析期间用于体外循环抗凝的低分子肝素剂量为 60～80 U/kg[11]，而笔者在工作中发现透析时所使用低分子肝素剂量小于 60 U/kg 者居多，故拟观察透析时较小剂量的低分子肝素对血液透析长期导管通畅性的影响，从而为预防导管功能障碍提供依据。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性收集 2012 年 6 月—2018 年 1 月到三六三医院行维持性血液透析并以长期导管为透析通路的患者 48 例。
纳入标准（全部满足）：① 年龄 18～90 岁；② 确诊慢性肾脏病 5 期；③ 透析通路为在右颈内静脉首次安置的带涤纶套的长期导管；④ 血液透析时间>3 个月；⑤ 未发生导管功能障碍者透析时间≥15个月。排除标准（满足任意 1 条即排除）：① 有肿瘤、严重感染、严重肝病、风湿免疫疾病、血液系统疾病及动静脉血栓性疾病的患者；② 使用阿司匹林、华法林者。本研究已经过三六三医院医学伦理委员会审批通过，编号 2019006。
1.2 研究方法
1.2.1 资料收集
本研究收集纳入患者的一般资料：年龄、性别、是否糖尿病；实验室指标：透析第 4～15 个月检测的血红蛋白、血小板、白蛋白、低密度脂蛋白胆固醇、超敏 C 反应蛋白；记录每次透析使用的低分子肝素钠剂量、尿激酶封管溶栓的次数、透析管路显著凝血（定义为透析器及管路≥3 度的凝血）的次数及出血事件（包括局部出血及系统性出血，严重出血指黑便、咯血、动脉鼻出血，轻度出血指静脉鼻出血、结膜下出血、皮肤瘀斑、牙龈出血、导管出皮口出血和月经量增多[12]）。分别计算每位患者血红蛋白、血小板、白蛋白、低密度脂蛋白胆固醇、超敏 C 反应蛋白、低分子肝素钠剂量的平均值。
所有患者每周透析 3 次，每次 4 h。使用 Fresenius 4008s 血液透析机。透析器膜为三醋酸纤维膜或聚砜膜，膜面积为 1.4 m2，血流量为 220～280 mL/min，碳酸盐透析液流量为 500 mL/min。透析时采用透前注射低分子肝素钠抗凝，透析结束后皆采用固定浓度普通肝素钠封管。尿激酶封管溶栓常规每个月进行 1 次，尿激酶浓度配制为 2.5 万 U/mL，分别按照导管动静脉端的容量标识注入等量尿激酶溶液，封存 20 min 抽出尿激酶溶液。如遇导管引血流量低于 200 mL/min 或静脉压高于 250 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）甚至使用空针无法抽吸出血液从而无法进行透析，则本次给予尿激酶封管溶栓，1 次封管后导管仍不通畅则重复封管共 3 次，如仍不通畅则建议更换通路。连续 3 次透析皆为尿激酶封管溶栓后才能进行者建议更换通路。
1.2.2 研究分组
根据患者每千克体重使用低分子肝素钠剂量的平均值，<60 U/kg 的归为 A 组，≥60 U/kg 的归为 B 组。
1.2.3 研究指标
所有纳入者观察 12 个月，主要终点事件为发生导管功能障碍，次要终点事件为发生严重出血事件。导管功能不良的临床判断：引血流量低于 200 mL/min 或静脉压高于 250 mm Hg，更换体位不能改善，甚至需要溶栓治疗等干预措施才能改善，连续 3 次及以上[13-14]。
1.3 统计学方法
使用 SPSS 24.0 统计软件进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差表示，两组的差异比较使用t检验，计数资料用频数及百分比表示，组间的差异比较使用χ2检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 病例收集情况及一般资料
共纳入 48 例患者，其中 A 组 31 例，B 组 17 例，两组的年龄、性别占比、是否糖尿病，以及血红蛋白、血小板、白蛋白、低密度脂蛋白胆固醇、超敏 C 反应蛋白差异无统计学意义（P>0.05）。见表 1。
表1
两组患者一般资料及实验室指标
2.2 导管通畅性比较
A 组中 5 例（16.1%）发生导管功能障碍，B 组中 5 例（29.4%）发生导管功能障碍，两组差异无统计学意义（P>0.05）。见表 2。
表2
两组各项指标比较
2.3 其他指标比较
A 组每 1 000 导管日尿激酶封管次数少于 B 组，每 1 000 导管日严重管路凝血次数大于 B 组，差异皆有统计学意义（P<0.05）。观察中未发现有严重出血事件，两组共观察到 29 人次轻度出血事件，其中 6 人次为眼结膜下出血，3 人次为静脉鼻出血，其余 20 人次皆为皮肤瘀血。每 1 000 导管日出血事件 A 组为 1.77 次，B 组为 2.81 次，两组差异无统计学差异（P>0.05）。见表 2。
3 讨论
本研究中较小剂量的低分子肝素用于体外循环抗凝并未降低长期导管的通畅性，出血风险无明显差异，但体外循环凝血的风险增加，提示为降低体外循环凝血风险，保证血液透析顺利进行，仍应尽可能使用推荐剂量的低分子肝素以达到充分肝素化。研究结果中低分子肝素剂量较大组的尿激酶使用次数多于低分子肝素剂量较小组，本试验中尿激酶除用于导管常规维护之外还用于导管流量降低时，而导管流量是评估导管功能的重要指标，故尿激酶使用频次高预示导管功能障碍风险增大，提示较大的低分子肝素剂量并未降低导管功能不良的发生。一方面导管相关性血栓形成的发生除与患者的凝血状态有关外，内皮损伤、炎症、局部血流、导管留置时间长、封管时肝素用量不足或封管时致管腔呈负压状、有空气进入、管路扭曲等因素也发挥着重要的作用[5]。另一方面，参照低分子肝素用于预防和治疗深静脉血栓形成时的推荐剂量（100 U/kg，每 12 小时皮下注射 1 次）[15]，为达预防导管血栓形成的目的，其剂量可能不足，但在本研究中更大的低分子肝素剂量（大于 80 U/kg）的患者仅 3 例，故未能单独成组比较。若需进一步探究维持性血液透析患者长期导管通畅性与其使用的体外循环抗凝用低分子肝素剂量的关系，尚需设计更多不同剂量组进行研究。
关于使用长期导管进行血液透析的患者使用低分子肝素抗凝的剂量研究，国内外缺乏大型的试验，我国 2010 版《血液净化标准操作规程》的推荐剂量并未对不同的血液透析通路如动静脉内瘘或中心静脉导管进行区分[11]。对于血液透析患者合并有深静脉血栓形成的治疗及预防，低分子肝素的剂量也无明确推荐。Green 等[16]的研究提示，在接受血液净化治疗的患者中每天使用依诺肝素 30 mg（1 mg 相当于 100 U）来预防深静脉血栓形成和肺栓塞是安全有效的。然而，低分子肝素用于血液透析患者预防和治疗深静脉血栓形成仍然是有争议的[17]。故在设计低分子肝素预防血液透析患者导管功能障碍的研究时，应谨慎考虑低分子肝素的剂量设置。
总之，血液透析长期导管的通畅性与患者的疗效、生活质量紧密相关。本试验样本量较小，使用长期导管进行血液透析的患者中，对于达到体外循环抗凝的同时起预防导管相关性血栓形成作用的低分子肝素剂量，需要进行较大样本的前瞻性随机对照试验来探讨。对于导管功能障碍，还需从置管前评估、术前指导、置管后护理、选择恰当的导管位置、减少置管操作中内皮的损害，以及使用合理的封管液、规范化封管方法、溶栓药物、抗血小板药、抗凝药物等多个方面来综合预防[18-19]。
