引用本文： 郑凤雀, 林佳静, 韦丽锦, 方双, 何春娜, 李晶晶. 甲氨蝶呤联合宫腔镜治疗内生型剖宫产瘢痕妊娠的疗效观察. 华西医学, 2021, 36(9): 1216-1220. doi: 10.7507/1002-0179.201912263 复制
剖宫产瘢痕妊娠（cesarean scar pregnancy，CSP）是指有剖宫产史孕妇再次妊娠时胚胎着床于原剖宫产切口瘢痕处，是一种特殊部位的异位妊娠。近年来由于国内剖宫产率逐年上升，该病的发生率呈上升趋势[1]。该病病因不明，可能是由于剖宫产术后反复炎症刺激引起子宫切口愈合不良，瘢痕部位有微小裂孔，当受精卵抵达瘢痕处时通过微小裂孔进入子宫肌层而着床[2]。根据孕囊生长的方向，Vial 等[3]提出 CSP 可分为 2 种类型：内生型妊娠囊附着在瘢痕处，向宫腔内生长；外生型妊娠囊附着在瘢痕处，向子宫肌层甚至浆膜层生长。目前 CSP 的治疗方法有药物治疗、手术治疗或两者联合。药物治疗包括超声引导下妊娠囊内局部注射甲氨蝶呤、氯化钾及高渗葡萄糖等药物以及肌内注射甲氨蝶呤。甲氨蝶呤是叶酸合成抑制剂，可干扰 DNA 合成和细胞增殖，降低血人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）的增加速度[4]。甲氨蝶呤在异位妊娠的治疗中得到广泛应用，但在 CSP 中的治疗方式及效果仍缺乏可靠证据[5]。由于 CSP 内生型及外生型的治疗方式不同，细化分型对 CSP 治疗效果非常关键。目前甲氨蝶呤联合宫腔镜治疗内生型 CSP 的相关报道较少，本研究以内生型 CSP 为主要研究对象，就宫腔镜术前是否肌内注射甲氨蝶呤进行对比，以更好地了解该治疗方案的优势和不足。
1 资料与方法
1.1 研究对象
前瞻性选取 2013 年 1 月—2018 年 1 月就诊于柳州市工人医院妇科、诊断为内生型 CSP 的所有患者共 94 例。
1.1.1 CSP 诊断标准
经阴道超声诊断 CSP 需同时满足以下条件：① 子宫内及宫颈管内无妊娠囊；② 妊娠囊位于子宫峡部前壁；③ 超声下可见原始心管搏动或者仅见混合型回声包块；④ 膀胱壁及妊娠囊之间缺少正常肌层[3]。
1.1.2 CSP 分型标准
参照 Vial 等[3]提出的分型标准，根据受精卵种植的深度与妊娠囊生长的方向进行判断：① 内生型 CSP：指受精卵种植于前次剖官产瘢痕处，整体向子宫腔方向生长；② 外生型 CSP：是受精卵完全种植于剖官产瘢痕缺损处，向膀胱及腹腔方向生长。
1.1.3 纳入标准
① 术前经阴道超声诊断为 CSP；② MRI 分型为内生型 CSP。
1.1.4 排除标准
① 合并严重基础疾病及肝肾功能损害；② 有血液疾病，如白细胞减少、血小板减少、骨髓抑制等；③ 病历资料不完整。
1.2 分组方法
采用前瞻性非盲法，按照简单随机化原则，通过随机数字表将上述连续入院并且符合纳入标准的 CSP 患者随机抽取编号，按 1∶1.5 的比例随机分为甲氨蝶呤组和非甲氨蝶呤组。患者均签署知情同意书，并通过医院伦理委员会审查同意（审批号：LW20200030）。
1.3 治疗方法
甲氨蝶呤组：按照 1 mg/kg 的剂量对甲氨蝶呤的总量进行计算，根据计算结果采取肌内注射的方式对患者进行治疗，2 d 后行宫腔镜手术，宫腔镜直视下了解孕囊的大小、位置，瘢痕憩室的大小以及血管分布，直视下尽量将妊娠物清除干净，并对出血的血管进行电凝止血。非甲氨蝶呤组：直接宫腔镜指示下手术。
1.4 观察指标
收集两组患者的基线资料，包括年龄、孕囊直径、子宫瘢痕厚度、剖宫产次数、停经时间、剖宫产距今时间、瘢痕厚度、术前血 HCG 值；收集两组患者的结局指标，包括手术时间、出血量、手术并发症、住院时间、住院费用、术后血 HCG 恢复正常时间。
治疗结局判定：① 有效：阴道流血量可控，且术中及术后无需输血治疗，且无手术并发症（如膀胱损伤、尿管损伤、全子宫切除等）；② 无效：阴道大量流血，或经输血治疗，或术中发生手术并发症（如膀胱损伤、尿管损伤、因出血无法控制行全子宫切除等），或术中改变原订治疗方案。
1.5 统计学方法
采用 SPSS 22.0 软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差表示，用t 检验对两组数据进行比较；不符合正态分布的计量资料用中位数（下四分位数，上四分位数）表示，用 Mann-Whitney U 检验对两组数据进行比较；计数资料采用例数和/或百分比表示，采用 χ2 检验或 Fisher 确切概率法进行组间比较。检验水准（双侧）α=0.05。
2 结果
2.1 两组患者一般情况
两组患者的年龄、孕囊直径、子宫瘢痕厚度、剖宫产次数、停经时间、剖宫产距今时间、术前血 HCG 值差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。
表1
两组患者的一般情况
2.2 两组患者手术结果
两组患者的术中出血量、并发症发生率、输血治疗率、中转开腹率、治疗结局、术后血 HCG 恢复正常时间差异均无统计学意义（P>0.05）；甲氨蝶呤组手术时间、住院时间较非甲氨蝶呤组长，住院费用较非甲氨蝶呤组高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
表2
两组患者的手术结果
3 讨论
CSP 的发病率正在迅速上升，主要是由于较高的剖宫产率和超声在早期妊娠中的使用增加。早期诊断和治疗是提高 CSP 治疗成功率和避免并发症的关键。目前关于 CSP 的治疗方法存在各种各样的建议，但对于其最佳治疗方法尚未达成共识。
文献报道的 CSP 治疗方法主要分为各种手术治疗及药物治疗。手术治疗方法包括子宫动脉栓塞、刮宫术、宫腔镜下孕囊去除术、腹腔镜手术、经腹瘢痕部位妊娠物切除或子宫切除术等[6-8]，具体方法的选择主要依据妊娠时间、当时出血情况、血 β-HCG 水平、子宫内膜或肌层缺损情况、患者是否有再生育要求及影像检查情况等[9]。药物治疗方法同其他部位的异位妊娠，主要适用于病情稳定、血 β-HCG 水平不高的患者，治疗费用低，无损伤[10]。
药物治疗的成功率>60%，手术治疗的成功率比单纯药物治疗高，但手术并发症发生率为 18% 左右，远远高于药物治疗的内科并发症[11-12]。宫腔镜手术是治疗 CSP 的一个常用方法，可以直视宫腔，进一步明确 CSP 的诊断；可以有针对性地迅速清除妊娠组织及止血；无需开腹，术后恢复快。de Vaate 等[13]认为宫腔镜治疗适用于内生型 CSP。Pan 等[14]认为，对于瘢痕部位肌层≥3 mm 的 CSP 患者，宫腔镜可作为一线的治疗方案。本研究宫腔镜手术的并发症发生率低于既往研究的报道，这可能是本研究细化 CSP 分型，对病情相对平稳的内生型 CSP 进行宫腔镜手术，而较为凶险的外生型 CSP 未纳入本研究。
甲氨蝶呤是一种叶酸拮抗剂，通过使二氢叶酸还原酶失活，耗尽了四氢叶酸的储存库，尤其像滋养细胞这样高周转的组织特别容易受到这种药物的影响。甲氨蝶呤治疗可降低血 HCG 的增加速度。目前学者对于 CSP 患者是否单独或者联合使用甲氨蝶呤治疗分在分歧。部分学者认为甲氨蝶呤是必要的，如 Uludag 等[15]对 CSP 患者采用了单独肌内注射或局部孕囊内注射甲氨蝶呤进行治疗；Naeh 等[16]对肌内注射联合孕囊内注射甲氨蝶呤的疗效进行研究，认为虽然该治疗方式的治疗过程往往比其他治疗方式更长，但该治疗方式安全有效，可保留生育能力；Lou 等[17]认为肌内注射甲氨蝶呤再行清宫术是安全有效的预处理方式。然而也有学者认为甲氨蝶呤不是必须的，如 Wang 等[18]对 CSP 患者进行分组研究，发现直接清宫术、肌内注射甲氨蝶呤后清宫和静脉注射甲氨蝶呤后清宫这 3 种治疗方法得到相似的治疗结局，而未使用甲氨蝶呤组的患者住院时间更短；Kim 等[19]认为单独使用甲氨蝶呤，不论是肌内注射还是局部囊内注射，治疗的成功率远低于手术治疗，不推荐作为 CSP 患者首选治疗方案。然而这些研究均未对 CSP 分型进行细化，内生型和外生型 CSP 凶险程度不同，甲氨蝶呤使用在不同分型的 CSP 患者中可能产生不同的结局。Sun 等[20]比较了开腹手术和子宫动脉造影栓塞术联合肌内注射甲氨蝶呤这 2 种方法治疗外生型 CSP 的疗效，发现子宫动脉造影栓塞术联合肌内注射甲氨蝶呤会引起长时间阴道流血和感染，开腹手术是外生型 CSP 的首选方案。而内生型 CSP 以宫腔镜、清宫手术为主要手术方式，手术前是否使用甲氨蝶呤的研究仍缺乏。本研究对内生型 CSP 患者宫腔镜手术前是否肌内注射甲氨蝶呤进行探讨，发现宫腔镜手术前是否使用甲氨蝶呤对治疗结局没有影响，而术前使用甲氨蝶呤反而增加患者手术时间、住院时间和住院费用，因此认为甲氨蝶呤不是必须的。
综上所述，对于内生型 CSP 患者，宫腔镜手术前肌内注射甲氨蝶呤对治疗效果没有显著影响，还可能增加患者手术时间、住院时间和住院费用。但本研究样本量较小，此结论还需要更大样本的随机对照研究加以验证。
剖宫产瘢痕妊娠（cesarean scar pregnancy，CSP）是指有剖宫产史孕妇再次妊娠时胚胎着床于原剖宫产切口瘢痕处，是一种特殊部位的异位妊娠。近年来由于国内剖宫产率逐年上升，该病的发生率呈上升趋势[1]。该病病因不明，可能是由于剖宫产术后反复炎症刺激引起子宫切口愈合不良，瘢痕部位有微小裂孔，当受精卵抵达瘢痕处时通过微小裂孔进入子宫肌层而着床[2]。根据孕囊生长的方向，Vial 等[3]提出 CSP 可分为 2 种类型：内生型妊娠囊附着在瘢痕处，向宫腔内生长；外生型妊娠囊附着在瘢痕处，向子宫肌层甚至浆膜层生长。目前 CSP 的治疗方法有药物治疗、手术治疗或两者联合。药物治疗包括超声引导下妊娠囊内局部注射甲氨蝶呤、氯化钾及高渗葡萄糖等药物以及肌内注射甲氨蝶呤。甲氨蝶呤是叶酸合成抑制剂，可干扰 DNA 合成和细胞增殖，降低血人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）的增加速度[4]。甲氨蝶呤在异位妊娠的治疗中得到广泛应用，但在 CSP 中的治疗方式及效果仍缺乏可靠证据[5]。由于 CSP 内生型及外生型的治疗方式不同，细化分型对 CSP 治疗效果非常关键。目前甲氨蝶呤联合宫腔镜治疗内生型 CSP 的相关报道较少，本研究以内生型 CSP 为主要研究对象，就宫腔镜术前是否肌内注射甲氨蝶呤进行对比，以更好地了解该治疗方案的优势和不足。
1 资料与方法
1.1 研究对象
前瞻性选取 2013 年 1 月—2018 年 1 月就诊于柳州市工人医院妇科、诊断为内生型 CSP 的所有患者共 94 例。
1.1.1 CSP 诊断标准
经阴道超声诊断 CSP 需同时满足以下条件：① 子宫内及宫颈管内无妊娠囊；② 妊娠囊位于子宫峡部前壁；③ 超声下可见原始心管搏动或者仅见混合型回声包块；④ 膀胱壁及妊娠囊之间缺少正常肌层[3]。
1.1.2 CSP 分型标准
参照 Vial 等[3]提出的分型标准，根据受精卵种植的深度与妊娠囊生长的方向进行判断：① 内生型 CSP：指受精卵种植于前次剖官产瘢痕处，整体向子宫腔方向生长；② 外生型 CSP：是受精卵完全种植于剖官产瘢痕缺损处，向膀胱及腹腔方向生长。
1.1.3 纳入标准
① 术前经阴道超声诊断为 CSP；② MRI 分型为内生型 CSP。
1.1.4 排除标准
① 合并严重基础疾病及肝肾功能损害；② 有血液疾病，如白细胞减少、血小板减少、骨髓抑制等；③ 病历资料不完整。
1.2 分组方法
采用前瞻性非盲法，按照简单随机化原则，通过随机数字表将上述连续入院并且符合纳入标准的 CSP 患者随机抽取编号，按 1∶1.5 的比例随机分为甲氨蝶呤组和非甲氨蝶呤组。患者均签署知情同意书，并通过医院伦理委员会审查同意（审批号：LW20200030）。
1.3 治疗方法
甲氨蝶呤组：按照 1 mg/kg 的剂量对甲氨蝶呤的总量进行计算，根据计算结果采取肌内注射的方式对患者进行治疗，2 d 后行宫腔镜手术，宫腔镜直视下了解孕囊的大小、位置，瘢痕憩室的大小以及血管分布，直视下尽量将妊娠物清除干净，并对出血的血管进行电凝止血。非甲氨蝶呤组：直接宫腔镜指示下手术。
1.4 观察指标
收集两组患者的基线资料，包括年龄、孕囊直径、子宫瘢痕厚度、剖宫产次数、停经时间、剖宫产距今时间、瘢痕厚度、术前血 HCG 值；收集两组患者的结局指标，包括手术时间、出血量、手术并发症、住院时间、住院费用、术后血 HCG 恢复正常时间。
治疗结局判定：① 有效：阴道流血量可控，且术中及术后无需输血治疗，且无手术并发症（如膀胱损伤、尿管损伤、全子宫切除等）；② 无效：阴道大量流血，或经输血治疗，或术中发生手术并发症（如膀胱损伤、尿管损伤、因出血无法控制行全子宫切除等），或术中改变原订治疗方案。
1.5 统计学方法
采用 SPSS 22.0 软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差表示，用t 检验对两组数据进行比较；不符合正态分布的计量资料用中位数（下四分位数，上四分位数）表示，用 Mann-Whitney U 检验对两组数据进行比较；计数资料采用例数和/或百分比表示，采用 χ2 检验或 Fisher 确切概率法进行组间比较。检验水准（双侧）α=0.05。
2 结果
2.1 两组患者一般情况
两组患者的年龄、孕囊直径、子宫瘢痕厚度、剖宫产次数、停经时间、剖宫产距今时间、术前血 HCG 值差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。
表1
两组患者的一般情况
2.2 两组患者手术结果
两组患者的术中出血量、并发症发生率、输血治疗率、中转开腹率、治疗结局、术后血 HCG 恢复正常时间差异均无统计学意义（P>0.05）；甲氨蝶呤组手术时间、住院时间较非甲氨蝶呤组长，住院费用较非甲氨蝶呤组高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
表2
两组患者的手术结果
3 讨论
CSP 的发病率正在迅速上升，主要是由于较高的剖宫产率和超声在早期妊娠中的使用增加。早期诊断和治疗是提高 CSP 治疗成功率和避免并发症的关键。目前关于 CSP 的治疗方法存在各种各样的建议，但对于其最佳治疗方法尚未达成共识。
文献报道的 CSP 治疗方法主要分为各种手术治疗及药物治疗。手术治疗方法包括子宫动脉栓塞、刮宫术、宫腔镜下孕囊去除术、腹腔镜手术、经腹瘢痕部位妊娠物切除或子宫切除术等[6-8]，具体方法的选择主要依据妊娠时间、当时出血情况、血 β-HCG 水平、子宫内膜或肌层缺损情况、患者是否有再生育要求及影像检查情况等[9]。药物治疗方法同其他部位的异位妊娠，主要适用于病情稳定、血 β-HCG 水平不高的患者，治疗费用低，无损伤[10]。
药物治疗的成功率>60%，手术治疗的成功率比单纯药物治疗高，但手术并发症发生率为 18% 左右，远远高于药物治疗的内科并发症[11-12]。宫腔镜手术是治疗 CSP 的一个常用方法，可以直视宫腔，进一步明确 CSP 的诊断；可以有针对性地迅速清除妊娠组织及止血；无需开腹，术后恢复快。de Vaate 等[13]认为宫腔镜治疗适用于内生型 CSP。Pan 等[14]认为，对于瘢痕部位肌层≥3 mm 的 CSP 患者，宫腔镜可作为一线的治疗方案。本研究宫腔镜手术的并发症发生率低于既往研究的报道，这可能是本研究细化 CSP 分型，对病情相对平稳的内生型 CSP 进行宫腔镜手术，而较为凶险的外生型 CSP 未纳入本研究。
甲氨蝶呤是一种叶酸拮抗剂，通过使二氢叶酸还原酶失活，耗尽了四氢叶酸的储存库，尤其像滋养细胞这样高周转的组织特别容易受到这种药物的影响。甲氨蝶呤治疗可降低血 HCG 的增加速度。目前学者对于 CSP 患者是否单独或者联合使用甲氨蝶呤治疗分在分歧。部分学者认为甲氨蝶呤是必要的，如 Uludag 等[15]对 CSP 患者采用了单独肌内注射或局部孕囊内注射甲氨蝶呤进行治疗；Naeh 等[16]对肌内注射联合孕囊内注射甲氨蝶呤的疗效进行研究，认为虽然该治疗方式的治疗过程往往比其他治疗方式更长，但该治疗方式安全有效，可保留生育能力；Lou 等[17]认为肌内注射甲氨蝶呤再行清宫术是安全有效的预处理方式。然而也有学者认为甲氨蝶呤不是必须的，如 Wang 等[18]对 CSP 患者进行分组研究，发现直接清宫术、肌内注射甲氨蝶呤后清宫和静脉注射甲氨蝶呤后清宫这 3 种治疗方法得到相似的治疗结局，而未使用甲氨蝶呤组的患者住院时间更短；Kim 等[19]认为单独使用甲氨蝶呤，不论是肌内注射还是局部囊内注射，治疗的成功率远低于手术治疗，不推荐作为 CSP 患者首选治疗方案。然而这些研究均未对 CSP 分型进行细化，内生型和外生型 CSP 凶险程度不同，甲氨蝶呤使用在不同分型的 CSP 患者中可能产生不同的结局。Sun 等[20]比较了开腹手术和子宫动脉造影栓塞术联合肌内注射甲氨蝶呤这 2 种方法治疗外生型 CSP 的疗效，发现子宫动脉造影栓塞术联合肌内注射甲氨蝶呤会引起长时间阴道流血和感染，开腹手术是外生型 CSP 的首选方案。而内生型 CSP 以宫腔镜、清宫手术为主要手术方式，手术前是否使用甲氨蝶呤的研究仍缺乏。本研究对内生型 CSP 患者宫腔镜手术前是否肌内注射甲氨蝶呤进行探讨，发现宫腔镜手术前是否使用甲氨蝶呤对治疗结局没有影响，而术前使用甲氨蝶呤反而增加患者手术时间、住院时间和住院费用，因此认为甲氨蝶呤不是必须的。
综上所述，对于内生型 CSP 患者，宫腔镜手术前肌内注射甲氨蝶呤对治疗效果没有显著影响，还可能增加患者手术时间、住院时间和住院费用。但本研究样本量较小，此结论还需要更大样本的随机对照研究加以验证。
