近年来，鸟苷酸环化酶 C（guanylate cyclase-C，GC-C）在消化系统疾病中的重要性受到了越来越多的关注，其在调节水电解质平衡、维持胃肠道功能、缓解腹痛、控制炎症、调节肠道微生态、抑制肿瘤生长及调控细胞增殖等方面都具有关键作用，被认为是消化系统疾病的潜在治疗靶点。该文就近年来 GC-C 在消化系统疾病中的作用及其激动剂利那洛肽和普卡那肽的相关干预研究作一综述，以期更好地了解其内在功能并进一步指导相关临床疾病的诊治。
引用本文： 王冰, 孙红玉, 汤礼军. 鸟苷酸环化酶 C 在消化系统疾病发生与治疗中的作用. 华西医学, 2021, 36(11): 1623-1627. doi: 10.7507/1002-0179.202004038 复制
消化系统疾病的发病机制和治疗靶点一直是研究的热点，近年来位于肠道上皮细胞的跨膜受体鸟苷酸环化酶 C（guanlate cyclase C，GC-C）备受关注，GC-C 被视为肠道疾病的新型治疗靶点，其在 1970 年作为外源性致腹泻细菌热稳定内毒素的受体被发现[1]。鸟苷素和尿鸟苷素是 GC-C 的内源性配体，通过与 GC-C 结合引起细胞内环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）浓度升高，进一步激活 cGMP 依赖的蛋白激酶 GⅡ，从而引起相应的生理变化[2]。GC-C/cGMP 信号传导通路在消化系统疾病中发挥了重要的作用，是治疗肠道疾病潜在的重要靶标，基于 GC-C 的功能，首次人工合成的 GC-C 激动剂利那洛肽和普卡那肽已用于功能性肠病的治疗。因此，本文就近年来 GC-C 在消化系统疾病中发挥的作用及其激动剂在消化系统疾病中的应用作一综述，以期更好地了解其内在功能并进一步指导相关临床疾病的诊治。
1 GC-C 在消化系统疾病中的作用
GC-C 被认为是消化系统疾病的潜在治疗靶点，研究显示其在调节水电解质平衡、维持肠黏膜屏障、缓解腹痛、控制炎症、调节肠道微生态和抑制肿瘤生长等方面具有重要作用，并且在肠道、肝脏、胆囊、胰腺、肺、肾脏、汗腺、男性生殖系统、大脑中都发挥着不同的生理功能[3]。
1.1 GC-C 与水电解质平衡的关系
鸟苷素、尿鸟苷素与 GC-C 的胞外区域结合后激活其催化区域将鸟苷三磷酸转变为 cGMP，细胞内升高的 cGMP 进一步激活多种功能蛋白，包括磷酸二酯酶、蛋白激酶和离子通道蛋白等[2, 4]。升高的 cGMP 一方面直接激活蛋白激酶 GⅡ并交叉激活蛋白激酶 A，随后蛋白激酶 GⅡ刺激囊性纤维化穿膜传导调节蛋白，该蛋白是一种表达在多种细胞胞膜上的离子通道调节蛋白，可引起氯离子和碳酸氢根流入肠腔，造成肠腔内渗透性升高，驱使水进入肠腔[5]；另一方面直接抑制钠/氢交换蛋白 3，抑制水、钠重吸收，使水、钠保留在肠腔中[6]。而在胰腺中，跨膜水通道（如腺泡和导管细胞中的水样孔蛋白 1）和囊性纤维化穿膜传导调节蛋白通道对生理性胰液分泌至关重要[7]。酒精也被发现可显著抑制囊性纤维化穿膜传导调节蛋白功能和降低碳酸氢盐分泌量，从而酸化导管内环境，导致导管内液体淤滞，促进导管内胰蛋白酶原的过早活化[8]。而过早的胰蛋白酶原激活是引起急性胰腺炎的重要的病理性细胞事件之一，可导致腺泡细胞死亡[9]。Kulaksiz 等[10]报道在胰腺导管细胞和中央腺泡细胞中定位到 GC-C 以及相关蛋白激酶的存在，表明 GC-C/cGMP 信号传导通路在调节胰液分泌中发挥了关键的作用。Schulz 等[11]在肝脏中发现 GC-C 及鸟苷素定位于胆囊胆管上皮细胞的顶膜上，提示鸟苷素通过旁分泌途径调控水电解质的转运，从而在肝脏和胆囊产生胆汁的过程中发挥重要作用。Zhang 等[12]发现在肺组织中，鸟苷素由气管上皮细胞合成分泌，与 GC-C 结合后引起下游信号的激活，从而放松大气道和小气道的气道平滑肌细胞并促进黏液的产生，这一作用表明 GC-C/cGMP 信号传导通路对治疗哮喘具有潜在意义。综上，GC-C/cGMP 信号传导通路在多种器官组织中都存在，其发挥作用的机制目前尚不清楚，值得进一步探讨，可为相关疾病的治疗靶点提供思路。
1.2 GC-C 与肠黏膜屏障的关系
GC-C/cGMP 信号传导通路在多种损伤肠黏膜屏障的疾病中都起到了维持黏膜免疫稳态和缓解炎症的作用。有研究者在大鼠体内发现 GC-C 缺陷使其对化学诱导的结肠炎易感性增加，表明 GC-C 与肠道炎症的关系可能与肠上皮屏障的完整性有关[13]。而在缺乏 GC-C 或尿鸟苷素的小鼠体内，已有学者发现肠道上皮细胞通透性增加并有炎症浸润，考虑是由于 GC-C 信号的丢失增加了肠道上皮中肌球蛋白轻链激酶磷酸化，破坏了小肠中紧密连接蛋白的组装，降低了密封蛋白-2 和黏附分子 A 的水平[14]。Lin 等[15]发现 GC-C 缺陷的结肠炎小鼠体内紧密连接蛋白减少相关的肠屏障通透性升高，还发现 GC-C/cGMP 信号传导通路调节肠道黏膜完整性与小鼠体内和体外 Caco2 细胞培养中密封蛋白-2 和密封蛋白-4 的增加有关。也有研究表明 GC-C/cGMP 信号传导通路维持肠上皮稳态的调节作用是通过配体与受体结合后胞内升高的 cGMP 抑制蛋白激酶 B 的活化和磷酸化介导的[16]。综上，维持肠黏膜的完整性具有深远的病理生理意义，并且人们对肠道高通透性致病的观点已经有进一步的认识，这些现象也让我们看到了未来的治疗潜力，通过口服 GC-C 受体激动剂来拮抗屏障功能损坏的疾病，或可用于炎症性肠病和消化系统肿瘤发生的化学性预防。
1.3 GC-C 与腹痛的关系
腹痛是许多胃肠道疾病的重要症状，GC-C 在消化系统中的重要作用促使学者们研究其在动物模型及人体中的内脏镇痛作用[17]。GC-C 信号传导通路参与调节胃肠道疼痛感的传入途径，受体与配体在上皮细胞中结合后，胞内升高的 cGMP 可通过位于基底外侧膜上的沉默多药耐药相关蛋白 4 环核苷酸外排泵转运到胞外空间，减少黏膜下传入神经元的兴奋而达到缓解腹痛的效果[18]。同时，GC-C 信号传导通路可通过维持肠道屏障完整性来减轻炎症，阻止管腔内因子在固有层及其他区域影响痛觉传入和免疫机制，以间接促进镇痛作用[19]。Diop 等[20]研究腹痛缓解作用的方法是将球囊插入距大鼠肛门 1 cm 处的直肠，并将其固定在尾根部，然后将球囊连接到压力传感器和注射泵以 5 mm 的增量逐渐膨胀，每次增压 15 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），范围为 0～65 mm Hg，用于填充和连续测量结肠内压力，测量结直肠扩张引起腹痛导致腹部收缩的压力，即为结肠阈值；此后在三硝基苯磺酸诱导出内脏超敏反应的大鼠模型中，给予大鼠口服尿鸟苷素，以增加结直肠扩张引起腹部收缩所需的结肠阈值，以此来反应 GC-C 信号传导通路的镇痛效果。近期的研究表明，与内源性鸟苷素和尿鸟苷素密切相关的合成肽普卡那肽也增加了细胞内 cGMP 的浓度，导致肠液的分泌并加速肠道的转运，并在多种炎症和应激诱导的啮齿动物内脏超敏反应模型中以 GC-C 依赖的方式降低了结肠超敏反应[21]。而有学者在探究是否下游分子也可模拟镇痛作用时，给予大鼠口服 cGMP，发现显著降低了三硝基苯磺酸诱导的大鼠结直肠扩张引起的内脏运动反应评分[22]。然而，上述研究大多为动物研究，其对于人类的适用性还有待进一步探讨。
1.4 GC-C 与炎症的关系
在炎症的早期阶段，GC-C 的缺失会加速炎症性肠病的疾病进展[23]。在活动指数较高的溃疡性结肠炎中，GC-C、鸟苷素和尿鸟苷素的表达降低会增加肠道炎症；同时，在溃疡性结肠炎患者的黏膜活检中也发现鸟苷素的表达减少[13]。而在结肠炎早期阶段，杯状细胞耗尽之前就检测到鸟苷素表达的下降，炎性细胞因子肿瘤坏死因子-α抑制鸟苷素信使 RNA 和蛋白的表达，实际上，鸟苷素表达减少先于上皮的损伤，从而加重了炎症及溃疡性结肠炎的易感性[24]。人炎症性肠病的样本全基因表达分析也显示，鸟苷素、尿鸟苷素和 GC-C 在具有活性的炎症性肠病中均显著下调，沉默多药耐药相关蛋白 5 基因也是炎症性肠病患者中下调的基因之一，且与炎性因子白细胞介素（interleukin，IL）-1a、IL-1b、肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ的增加呈负相关[25]。Freihat等[26]研究了 IL-1 受体相关激酶 3 的假激酶结构域中 GC 中心的作用，用 IL-1 受体相关激酶 3 或突变型 IL-1 受体相关激酶 3 蛋白转染含有 Toll 样受体 4 和核因子 κB 系统的细胞，对未转染的对照细胞进行细胞渗透性 cGMP 处理，可在脂多糖存在的情况下调节核因子 κB 来抑制下游信号传导；表明 IL-1 受体相关激酶 3 产生的 cGMP 可以通过调节在炎症信号级联反应中相互作用的邻近蛋白质的结合和/或活性来选择性地影响下游信号通路，IL-1 受体相关激酶 3 是炎性反应的胞质稳态介体，可能作为炎症的预后指标。以上提示我们 GC-C/cGMP 信号传导通路减轻了结肠黏膜炎症，说明了 GC-C/cGMP 信号传导通路在调节肠道内损伤和炎症反应中的重要性，但关于 GC-C/cGMP 信号传导通路调控炎症的上下游因果关系还不清楚，在未来仍需进一步探讨。
1.5 GC-C 与肠道微生态的关系
GC-C/cGMP 信号传导通路除了调节离子通量、pH 值和水电解质分泌的关键作用，还可以帮助维持肠道内微环境。据报道，GC-C/cGMP 信号传导通路在宿主防御中的激活减少了细菌病原体对肠上皮细胞的侵袭[27]。近期一篇报道支持了这一观点，即遗传性 GC-C 激活会影响家族性腹泻患者的肠道微生物菌群，表现为肠杆菌的增加和双歧杆菌、嗜热芽孢杆菌的减少，而后者的变化又常常与克罗恩病相关[28]。上述研究提示 GC-C/cGMP 信号传导通路可通过减少细菌载量和减轻系统炎症来维持宿主免疫屏障功能，但其具体机制尚不清楚，需要未来结合多种因素继续探索。
1.6 GC-C 与肿瘤生长的关系
正常情况下，肠上皮细胞迅速再生，经历增殖、迁移、分化和凋亡的过程，使小肠上皮每 3～5 天完成上皮更新，结肠每 5～7 天完成更新，GC-C/cGMP 信号传导通路的正常传导是小肠、大肠隐窝表面轴稳态维持过程中的重要条件；实际上，该轴的沉默会导致肠上皮细胞过度增殖，伴有增生增殖的隐窝加速迁移，而分化和细胞凋亡减少[29]。此外，GC-C/cGMP 信号传导通路的抑制会减少 DNA 损伤的感知和修复，导致抑癌基因 p53 的转化引起相关驱动突变的积累[30]。在这种情况下，鸟苷素是肠道肿瘤中最常丢失的基因产物[31]。有一种关于结直肠癌旁分泌激素的假说认为转化是源于鸟苷素功能不全的疾病使肿瘤抑制因子沉默，从而导致肿瘤的形成[32]。这提示我们是否可以通过体外补充鸟苷素来抵消这种损失，即通过口服鸟苷素或激素替代来抑制肿瘤的发生，口服 GC-C 激动剂或许可以成为人类预防结直肠癌的方法[24]。
2 GC-C 激动剂在消化系统疾病中的应用
鉴于 GC-C 在消化系统疾病中的重要调控作用，其被认为是消化系统疾病的潜在治疗靶点，2012 年美国食品药品监督管理局批准利那洛肽和普卡那肽应用于肠易激综合征和特发性便秘等消化系统疾病，此后针对这 2 种药物在各类炎症性肠病中的研究也越来越多。
2.1 利那洛肽
利那洛肽是 GC-C 的激动剂，与 GC-C 结合的亲和力是鸟苷素的 8～10 倍，该药可增加 cGMP 的信号级联，增加肠腔内的液体和电解质分泌，促进润湿粪便，缓解便秘症状，有助于缓解内脏疼痛，还能弱化 pH 依赖性，不受 pH值的限制，并在模拟胃酸环境中呈现出稳定性；此外，该药口服生物利用度低，局部作用于肠道，因此副作用少，腹泻是最常见的不良事件[33-34]。在纳入 6 项随机对照试验的慢性特发性便秘相关研究中，患者使用利那洛肽治疗 12 周，结果显示利那洛肽整体上安全有效，可改善粪便的黏稠度和连续性，减少患者紧张情绪，减轻腹胀和腹部不适[35]。而在腺嘌呤诱导的肾衰竭小鼠模型中，给予 2 周利那洛肽灌胃后，利那洛肽改善了小鼠回肠隐窝中浸润 F4/80 阳性巨噬细胞和结肠中密封蛋白-1 的表达水平，提示利那洛肽对肠道有益[36]。
2.2 普卡那肽
普卡那肽是由 16 个氨基酸合成的尿鸟苷素的肽类似物，其位于 N 端第 3 个位点的天冬氨酸被谷氨酸代替，该药在十二指肠的微酸性环境中优先以高亲和力结合 GC-C，具有与尿鸟苷素相同的作用机制，与 GC-C 结合刺激 cGMP 的产生，可诱导水电解质的分泌，缓解便秘等症状[37]。与利那洛肽一样，普卡那肽也有内脏镇痛的作用。有随机、双盲、安慰剂对照试验分别给予便秘型肠易激综合征患者普卡那肽和安慰剂治疗 12 周，结果显示普卡那肽可显著改善患者的腹痛和便秘症状[38]。另有 2 项为期 12 周的双盲、安慰剂对照临床试验也显示，患者使用普卡那肽后腹胀和腹部不适缓解，且患者可耐受，并在停止治疗后病情没有反复，提示该药对慢性特发性便秘安全有效[39-40]。
3 小结与展望
综上所述，GC-C/cGMP 信号传导通路已经成为调节正常体液和电解质平衡的关键机制，是治疗慢性便秘综合征的重要靶点。而在胃肠道疾病中，GC-C、鸟苷素和尿鸟苷素在水电解质稳态、肠黏膜屏障功能、腹痛、炎症控制、肠道微环境调节和抑制肿瘤形成中均发挥一定作用，并且 GC-C 受体激动剂利那洛肽和普卡那肽增加了慢性特发性便秘和便秘型肠易激综合征等多种慢性消化系统疾病患者的治疗选择。未来关于 GC-C 配体及 GC-C 激动剂预防和治疗消化系统疾病的潜力还有待进一步挖掘，相信随着对肠道正常生理和疾病状态下复杂病理生理学的不断了解，针对胃肠道疾病的治疗选择将不断增加[41-42]。
利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。
消化系统疾病的发病机制和治疗靶点一直是研究的热点，近年来位于肠道上皮细胞的跨膜受体鸟苷酸环化酶 C（guanlate cyclase C，GC-C）备受关注，GC-C 被视为肠道疾病的新型治疗靶点，其在 1970 年作为外源性致腹泻细菌热稳定内毒素的受体被发现[1]。鸟苷素和尿鸟苷素是 GC-C 的内源性配体，通过与 GC-C 结合引起细胞内环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）浓度升高，进一步激活 cGMP 依赖的蛋白激酶 GⅡ，从而引起相应的生理变化[2]。GC-C/cGMP 信号传导通路在消化系统疾病中发挥了重要的作用，是治疗肠道疾病潜在的重要靶标，基于 GC-C 的功能，首次人工合成的 GC-C 激动剂利那洛肽和普卡那肽已用于功能性肠病的治疗。因此，本文就近年来 GC-C 在消化系统疾病中发挥的作用及其激动剂在消化系统疾病中的应用作一综述，以期更好地了解其内在功能并进一步指导相关临床疾病的诊治。
1 GC-C 在消化系统疾病中的作用
GC-C 被认为是消化系统疾病的潜在治疗靶点，研究显示其在调节水电解质平衡、维持肠黏膜屏障、缓解腹痛、控制炎症、调节肠道微生态和抑制肿瘤生长等方面具有重要作用，并且在肠道、肝脏、胆囊、胰腺、肺、肾脏、汗腺、男性生殖系统、大脑中都发挥着不同的生理功能[3]。
1.1 GC-C 与水电解质平衡的关系
鸟苷素、尿鸟苷素与 GC-C 的胞外区域结合后激活其催化区域将鸟苷三磷酸转变为 cGMP，细胞内升高的 cGMP 进一步激活多种功能蛋白，包括磷酸二酯酶、蛋白激酶和离子通道蛋白等[2, 4]。升高的 cGMP 一方面直接激活蛋白激酶 GⅡ并交叉激活蛋白激酶 A，随后蛋白激酶 GⅡ刺激囊性纤维化穿膜传导调节蛋白，该蛋白是一种表达在多种细胞胞膜上的离子通道调节蛋白，可引起氯离子和碳酸氢根流入肠腔，造成肠腔内渗透性升高，驱使水进入肠腔[5]；另一方面直接抑制钠/氢交换蛋白 3，抑制水、钠重吸收，使水、钠保留在肠腔中[6]。而在胰腺中，跨膜水通道（如腺泡和导管细胞中的水样孔蛋白 1）和囊性纤维化穿膜传导调节蛋白通道对生理性胰液分泌至关重要[7]。酒精也被发现可显著抑制囊性纤维化穿膜传导调节蛋白功能和降低碳酸氢盐分泌量，从而酸化导管内环境，导致导管内液体淤滞，促进导管内胰蛋白酶原的过早活化[8]。而过早的胰蛋白酶原激活是引起急性胰腺炎的重要的病理性细胞事件之一，可导致腺泡细胞死亡[9]。Kulaksiz 等[10]报道在胰腺导管细胞和中央腺泡细胞中定位到 GC-C 以及相关蛋白激酶的存在，表明 GC-C/cGMP 信号传导通路在调节胰液分泌中发挥了关键的作用。Schulz 等[11]在肝脏中发现 GC-C 及鸟苷素定位于胆囊胆管上皮细胞的顶膜上，提示鸟苷素通过旁分泌途径调控水电解质的转运，从而在肝脏和胆囊产生胆汁的过程中发挥重要作用。Zhang 等[12]发现在肺组织中，鸟苷素由气管上皮细胞合成分泌，与 GC-C 结合后引起下游信号的激活，从而放松大气道和小气道的气道平滑肌细胞并促进黏液的产生，这一作用表明 GC-C/cGMP 信号传导通路对治疗哮喘具有潜在意义。综上，GC-C/cGMP 信号传导通路在多种器官组织中都存在，其发挥作用的机制目前尚不清楚，值得进一步探讨，可为相关疾病的治疗靶点提供思路。
1.2 GC-C 与肠黏膜屏障的关系
GC-C/cGMP 信号传导通路在多种损伤肠黏膜屏障的疾病中都起到了维持黏膜免疫稳态和缓解炎症的作用。有研究者在大鼠体内发现 GC-C 缺陷使其对化学诱导的结肠炎易感性增加，表明 GC-C 与肠道炎症的关系可能与肠上皮屏障的完整性有关[13]。而在缺乏 GC-C 或尿鸟苷素的小鼠体内，已有学者发现肠道上皮细胞通透性增加并有炎症浸润，考虑是由于 GC-C 信号的丢失增加了肠道上皮中肌球蛋白轻链激酶磷酸化，破坏了小肠中紧密连接蛋白的组装，降低了密封蛋白-2 和黏附分子 A 的水平[14]。Lin 等[15]发现 GC-C 缺陷的结肠炎小鼠体内紧密连接蛋白减少相关的肠屏障通透性升高，还发现 GC-C/cGMP 信号传导通路调节肠道黏膜完整性与小鼠体内和体外 Caco2 细胞培养中密封蛋白-2 和密封蛋白-4 的增加有关。也有研究表明 GC-C/cGMP 信号传导通路维持肠上皮稳态的调节作用是通过配体与受体结合后胞内升高的 cGMP 抑制蛋白激酶 B 的活化和磷酸化介导的[16]。综上，维持肠黏膜的完整性具有深远的病理生理意义，并且人们对肠道高通透性致病的观点已经有进一步的认识，这些现象也让我们看到了未来的治疗潜力，通过口服 GC-C 受体激动剂来拮抗屏障功能损坏的疾病，或可用于炎症性肠病和消化系统肿瘤发生的化学性预防。
1.3 GC-C 与腹痛的关系
腹痛是许多胃肠道疾病的重要症状，GC-C 在消化系统中的重要作用促使学者们研究其在动物模型及人体中的内脏镇痛作用[17]。GC-C 信号传导通路参与调节胃肠道疼痛感的传入途径，受体与配体在上皮细胞中结合后，胞内升高的 cGMP 可通过位于基底外侧膜上的沉默多药耐药相关蛋白 4 环核苷酸外排泵转运到胞外空间，减少黏膜下传入神经元的兴奋而达到缓解腹痛的效果[18]。同时，GC-C 信号传导通路可通过维持肠道屏障完整性来减轻炎症，阻止管腔内因子在固有层及其他区域影响痛觉传入和免疫机制，以间接促进镇痛作用[19]。Diop 等[20]研究腹痛缓解作用的方法是将球囊插入距大鼠肛门 1 cm 处的直肠，并将其固定在尾根部，然后将球囊连接到压力传感器和注射泵以 5 mm 的增量逐渐膨胀，每次增压 15 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），范围为 0～65 mm Hg，用于填充和连续测量结肠内压力，测量结直肠扩张引起腹痛导致腹部收缩的压力，即为结肠阈值；此后在三硝基苯磺酸诱导出内脏超敏反应的大鼠模型中，给予大鼠口服尿鸟苷素，以增加结直肠扩张引起腹部收缩所需的结肠阈值，以此来反应 GC-C 信号传导通路的镇痛效果。近期的研究表明，与内源性鸟苷素和尿鸟苷素密切相关的合成肽普卡那肽也增加了细胞内 cGMP 的浓度，导致肠液的分泌并加速肠道的转运，并在多种炎症和应激诱导的啮齿动物内脏超敏反应模型中以 GC-C 依赖的方式降低了结肠超敏反应[21]。而有学者在探究是否下游分子也可模拟镇痛作用时，给予大鼠口服 cGMP，发现显著降低了三硝基苯磺酸诱导的大鼠结直肠扩张引起的内脏运动反应评分[22]。然而，上述研究大多为动物研究，其对于人类的适用性还有待进一步探讨。
1.4 GC-C 与炎症的关系
在炎症的早期阶段，GC-C 的缺失会加速炎症性肠病的疾病进展[23]。在活动指数较高的溃疡性结肠炎中，GC-C、鸟苷素和尿鸟苷素的表达降低会增加肠道炎症；同时，在溃疡性结肠炎患者的黏膜活检中也发现鸟苷素的表达减少[13]。而在结肠炎早期阶段，杯状细胞耗尽之前就检测到鸟苷素表达的下降，炎性细胞因子肿瘤坏死因子-α抑制鸟苷素信使 RNA 和蛋白的表达，实际上，鸟苷素表达减少先于上皮的损伤，从而加重了炎症及溃疡性结肠炎的易感性[24]。人炎症性肠病的样本全基因表达分析也显示，鸟苷素、尿鸟苷素和 GC-C 在具有活性的炎症性肠病中均显著下调，沉默多药耐药相关蛋白 5 基因也是炎症性肠病患者中下调的基因之一，且与炎性因子白细胞介素（interleukin，IL）-1a、IL-1b、肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ的增加呈负相关[25]。Freihat等[26]研究了 IL-1 受体相关激酶 3 的假激酶结构域中 GC 中心的作用，用 IL-1 受体相关激酶 3 或突变型 IL-1 受体相关激酶 3 蛋白转染含有 Toll 样受体 4 和核因子 κB 系统的细胞，对未转染的对照细胞进行细胞渗透性 cGMP 处理，可在脂多糖存在的情况下调节核因子 κB 来抑制下游信号传导；表明 IL-1 受体相关激酶 3 产生的 cGMP 可以通过调节在炎症信号级联反应中相互作用的邻近蛋白质的结合和/或活性来选择性地影响下游信号通路，IL-1 受体相关激酶 3 是炎性反应的胞质稳态介体，可能作为炎症的预后指标。以上提示我们 GC-C/cGMP 信号传导通路减轻了结肠黏膜炎症，说明了 GC-C/cGMP 信号传导通路在调节肠道内损伤和炎症反应中的重要性，但关于 GC-C/cGMP 信号传导通路调控炎症的上下游因果关系还不清楚，在未来仍需进一步探讨。
1.5 GC-C 与肠道微生态的关系
GC-C/cGMP 信号传导通路除了调节离子通量、pH 值和水电解质分泌的关键作用，还可以帮助维持肠道内微环境。据报道，GC-C/cGMP 信号传导通路在宿主防御中的激活减少了细菌病原体对肠上皮细胞的侵袭[27]。近期一篇报道支持了这一观点，即遗传性 GC-C 激活会影响家族性腹泻患者的肠道微生物菌群，表现为肠杆菌的增加和双歧杆菌、嗜热芽孢杆菌的减少，而后者的变化又常常与克罗恩病相关[28]。上述研究提示 GC-C/cGMP 信号传导通路可通过减少细菌载量和减轻系统炎症来维持宿主免疫屏障功能，但其具体机制尚不清楚，需要未来结合多种因素继续探索。
1.6 GC-C 与肿瘤生长的关系
正常情况下，肠上皮细胞迅速再生，经历增殖、迁移、分化和凋亡的过程，使小肠上皮每 3～5 天完成上皮更新，结肠每 5～7 天完成更新，GC-C/cGMP 信号传导通路的正常传导是小肠、大肠隐窝表面轴稳态维持过程中的重要条件；实际上，该轴的沉默会导致肠上皮细胞过度增殖，伴有增生增殖的隐窝加速迁移，而分化和细胞凋亡减少[29]。此外，GC-C/cGMP 信号传导通路的抑制会减少 DNA 损伤的感知和修复，导致抑癌基因 p53 的转化引起相关驱动突变的积累[30]。在这种情况下，鸟苷素是肠道肿瘤中最常丢失的基因产物[31]。有一种关于结直肠癌旁分泌激素的假说认为转化是源于鸟苷素功能不全的疾病使肿瘤抑制因子沉默，从而导致肿瘤的形成[32]。这提示我们是否可以通过体外补充鸟苷素来抵消这种损失，即通过口服鸟苷素或激素替代来抑制肿瘤的发生，口服 GC-C 激动剂或许可以成为人类预防结直肠癌的方法[24]。
2 GC-C 激动剂在消化系统疾病中的应用
鉴于 GC-C 在消化系统疾病中的重要调控作用，其被认为是消化系统疾病的潜在治疗靶点，2012 年美国食品药品监督管理局批准利那洛肽和普卡那肽应用于肠易激综合征和特发性便秘等消化系统疾病，此后针对这 2 种药物在各类炎症性肠病中的研究也越来越多。
2.1 利那洛肽
利那洛肽是 GC-C 的激动剂，与 GC-C 结合的亲和力是鸟苷素的 8～10 倍，该药可增加 cGMP 的信号级联，增加肠腔内的液体和电解质分泌，促进润湿粪便，缓解便秘症状，有助于缓解内脏疼痛，还能弱化 pH 依赖性，不受 pH值的限制，并在模拟胃酸环境中呈现出稳定性；此外，该药口服生物利用度低，局部作用于肠道，因此副作用少，腹泻是最常见的不良事件[33-34]。在纳入 6 项随机对照试验的慢性特发性便秘相关研究中，患者使用利那洛肽治疗 12 周，结果显示利那洛肽整体上安全有效，可改善粪便的黏稠度和连续性，减少患者紧张情绪，减轻腹胀和腹部不适[35]。而在腺嘌呤诱导的肾衰竭小鼠模型中，给予 2 周利那洛肽灌胃后，利那洛肽改善了小鼠回肠隐窝中浸润 F4/80 阳性巨噬细胞和结肠中密封蛋白-1 的表达水平，提示利那洛肽对肠道有益[36]。
2.2 普卡那肽
普卡那肽是由 16 个氨基酸合成的尿鸟苷素的肽类似物，其位于 N 端第 3 个位点的天冬氨酸被谷氨酸代替，该药在十二指肠的微酸性环境中优先以高亲和力结合 GC-C，具有与尿鸟苷素相同的作用机制，与 GC-C 结合刺激 cGMP 的产生，可诱导水电解质的分泌，缓解便秘等症状[37]。与利那洛肽一样，普卡那肽也有内脏镇痛的作用。有随机、双盲、安慰剂对照试验分别给予便秘型肠易激综合征患者普卡那肽和安慰剂治疗 12 周，结果显示普卡那肽可显著改善患者的腹痛和便秘症状[38]。另有 2 项为期 12 周的双盲、安慰剂对照临床试验也显示，患者使用普卡那肽后腹胀和腹部不适缓解，且患者可耐受，并在停止治疗后病情没有反复，提示该药对慢性特发性便秘安全有效[39-40]。
3 小结与展望
综上所述，GC-C/cGMP 信号传导通路已经成为调节正常体液和电解质平衡的关键机制，是治疗慢性便秘综合征的重要靶点。而在胃肠道疾病中，GC-C、鸟苷素和尿鸟苷素在水电解质稳态、肠黏膜屏障功能、腹痛、炎症控制、肠道微环境调节和抑制肿瘤形成中均发挥一定作用，并且 GC-C 受体激动剂利那洛肽和普卡那肽增加了慢性特发性便秘和便秘型肠易激综合征等多种慢性消化系统疾病患者的治疗选择。未来关于 GC-C 配体及 GC-C 激动剂预防和治疗消化系统疾病的潜力还有待进一步挖掘，相信随着对肠道正常生理和疾病状态下复杂病理生理学的不断了解，针对胃肠道疾病的治疗选择将不断增加[41-42]。
利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。