引用本文： 徐磊, 方志雄, 张海明, 何丽芬, 黄长发, 彭爽. 新型冠状病毒肺炎药物不良反应的临床分析. 华西医学, 2021, 36(10): 1327-1331. doi: 10.7507/1002-0179.202004105 复制
在全球新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）疫情控制和临床救治的关键时期，临床上急需寻找安全、有效的抗病毒药物。我国COVID-19诊疗方案建议应用的抗新型冠状病毒药物包括洛匹那韦/利托那韦和阿比多尔、利巴韦林、干扰素和磷酸氯喹等[1]，其主要机制是在阻断病毒入侵及扩散、抑制病毒核酸复制及病毒蛋白合成、调节机体的抗病毒免疫等方面发挥作用[2]。这些药物的使用主要基于体外实验数据及治疗严重急性呼吸综合征冠状病毒和中东呼吸综合征冠状病毒的临床经验，其针对COVID-19的临床有效性及安全性仍存在争议[3-5]。因此，本研究对湘潭市中心医院COVID-19患者使用洛匹那韦/利托那韦、阿比多尔或利巴韦林后的药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）作回顾性分析，以期为临床安全用药提供参考。
1 资料与方法
1.1 研究对象
纳入湘潭市中心医院2020年1月20日－3月5日收治的COVID-19患者。纳入标准（全部满足）：① 湘潭市疾病预防控制中心对患者呼吸道标本经实时荧光逆转录聚合酶链反应检测显示新型冠状病毒核酸阳性；② 符合COVID-19确诊病例的诊断标准，并根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》进行临床分型[1]；③ 使用的药物为洛匹那韦/利托那韦、阿比多尔或利巴韦林。排除标准（满足任意一条）：① 补充资料后确认非以上3种抗病毒药物引发ADR的情况；② 不能判断为以上3种药物引发ADR的其他情况。本研究已通过湘潭市中心医院伦理委员会批准（批件号：2020-03-001），研究对象均签署知情同意书。
1.2 ADR相关定义及判定标准
1.2.1 ADR相关定义
ADR定义为合格药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关的有害反应[6]。严重ADR定义为因使用药品引起以下损害情形之一的反应：① 导致死亡；② 危及生命；③ 致癌、致畸、致出生缺陷；④ 导致显著或者永久的人体伤残或器官功能损伤；⑤ 导致住院或者住院时间延长；⑥ 导致其他重要医学事件[6]。
1.2.2 判定标准
根据《药品不良反应报告和监测管理办法》[6]对ADR进行分析评估，按照《药品不良反应报告和监测检查指南》[7]进行因果关联评价。
1.3 用药信息
患者使用的洛匹那韦/利托那韦、阿比多尔和利巴韦林的剂型、用药方法、用药剂量以及生产厂家详见表1。
表1
药物信息
1.4 研究方法
对涉及ADR的患者病例资料进行回顾性分析，包括基本情况、ADR涉及的器官及临床表现、不同药物ADR累及的系统器官、ADR类型及转归等。
1.5 统计学分析
采用统计软件SPSS 22.0对数据资料进行描述性分析，计数资料采用频数（百分比）表示。
2 结果
2.1 患者基本情况
最终入组33例患者，其中男18例（54.5%），女15例（45.5%）；≥60岁的患者5例（15.2%）；重型/危重型患者8例（24.2%）。涉及洛匹那韦/利托那韦、阿比多尔、利巴韦林的ADR共21例。ADR涉及16例患者，其中男9例（56.2%），女7例（43.8%）。≥60岁的患者中发生4例ADR，占该年龄段人数的80.0%；重型/危重型患者中发生6例ADR，占该临床分型人数的75.0%。
2.2 涉及ADR的药物使用及构成比
入组患者中，单独使用洛匹那韦/利托那韦或阿比多尔的各8例，洛匹那韦/利托那韦+阿比多尔联合使用的有14例。具体药物使用情况见表2。
表2
抗新型冠状病毒药物使用情况
2.3 ADR因果关系初步评价
21例ADR中，评价结果为“很可能”的所占比例最高（47.6%），其次为“可能”（38.1%）。初步评价结果见表3。
表3
ADR因果关系初步评价结果
2.4 ADR累及的系统及主要临床表现
21例ADR中，以消化系统不良反应最常见，占66.7%，主要临床症状表现为腹泻，肝功能异常相对少见，且多为氨基转移酶轻度升高；2例严重ADR分别为阿比多尔导致的心动过缓、休克和利巴韦林导致的溶血性贫血。ADR累及的系统及主要临床表现见表4。
表4
ADR累及的系统及主要临床表现
2.5 不同药物组合所致ADR累及的系统器官
21例ADR中，发生比例最高的是洛匹那韦/利托那韦+阿比多尔+利巴韦林三药联合使用组（100.0%）；其次为洛匹那韦/利托那韦+阿比多尔两药联合使用组（85.7%），单用阿比多尔组ADR发生率最低（25.0%）。不同药物组合累及的系统器官损害情况见表5。
表5
不同药物组合所致ADR累及的器官系统损害情况（例）
2.6 ADR转归
大部分患者经过止泻、护胃、调脂、抗过敏等对症治疗后症状缓解，临床指标恢复正常，少部分患者难以耐受而停药。2例严重ADR经停药及对症治疗均好转。其中1例罕见严重ADR患者为58岁女性，基础心率70～80次/min，无心脏基础疾病，有青霉素类及苹果过敏史，服用阿比多尔2 h后自觉胸闷、乏力，心率减慢至40～45次/min，心电图提示窦性心动过缓，测血压低至80/40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。予肾上腺素皮下注射及小剂量激素静脉滴注后症状逐渐好转，心率及血压恢复至基础水平，停用阿比多尔后未再发生类似情况。另一例61岁男性为危重型COVID-19患者，早期口服洛匹那韦/利托那韦及阿比多尔抗病毒，因新型冠状病毒核酸检测结果迟迟未转阴而加用利巴韦林静脉滴注，3 d后出现皮肤巩膜黄染、尿色加深、总胆红素明显升高（以间接胆红素升高为主）、血红蛋白进行性下降、网织红细胞升高，停用利巴韦林并采取输注洗涤红细胞等措施后症状缓解，相关指标逐渐恢复，排除其他因素后考虑利巴韦林导致的溶血性贫血。所有病例1个月后随访未发现后遗症。
3 讨论
本研究结果显示，COVID-19患者抗病毒过程中ADR发生率明显高于这类药物应用于其他疾病的报道[8-9]，且老年人及重型/危重型患者发生比例较高。推断原因包括：① 多个器官存在血管紧张素转换酶受体，新型冠状病毒可直接攻击并导致相应脏器的损伤；② 肺脏病变继发低氧血症、全身炎症反应综合征、休克等加重其他脏器损伤；③ 早期没有规范抗病毒药物的使用，多种抗病毒药物联合使用非常普遍；④ 抗病毒药物与基础疾病用药潜在的药物相互作用；⑤ 多器官功能损害及机械通气、血液净化等治疗影响抗病毒药物的药物动力学。此外，ADR因果评价标准中规定“肯定”的判断是“重复用药，ADR再次出现”，但患者一旦出现疑似ADR，则很少重复用药。因此，初步评价为“很可能”的占比最高。另外，纳入的3种药物均有潜在消化道相关不良反应，这也可以部分解释消化道相关ADR最为常见，且联合2种或以上药物时ADR发生比例较高。
洛匹那韦/利托那韦是一种蛋白酶复方制剂，对冠状病毒有潜在抗病毒作用，可降低患者的病死率和插管率，改善预后[10-12]。但由于缺乏严格的前瞻性随机对照研究，其抗病毒效果只能通过个案和回顾性研究得到证实[3]。同时使用该药后腹泻、恶心、呕吐、高甘油三酯血症和高胆固醇血症等不良反应常见。本研究中的病例使用洛匹那韦/利托那韦后出现消化道相关ADR较为多见，部分患者血脂及氨基转移酶轻度升高；危重型患者用药后肝功能异常发生率较高，但胆管损伤标志物碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶升高不明显，这与最新研究结论类似[13-17]，我们推测这部分患者出现肝功能异常除与药物相关外，还可能与全身炎症反应及多器官功能障碍导致继发性肝损伤有关。总体来看，单用洛匹那韦/利托那韦导致的ADR程度较轻，经停药或对症处理后临床症状及化验指标能快速改善。
阿比多尔是一种具有免疫增强作用的非核苷类广谱抗病毒药物，主要用于治疗甲、乙型流感所致的上呼吸道感染。Boriskin等[18]研究显示，阿比多尔通过增加流感病毒血凝素的稳定性及阻止内囊体中低pH值诱导流感病毒血凝素结构重组来阻断病毒包膜和内体膜融合，进而发挥抗病毒作用，此外还可诱导干扰素产生及激活巨噬细胞和调节炎性因子作用[19-20]。阿比多尔的不良反应主要为恶心、腹泻、头晕和血清氨基转移酶增高等，但未见严重ADR报道[21-22]。我们推测本研究中阿比多尔所致严重ADR出现的原因包括：① 新型冠状病毒直接和/或间接作用致心肌损伤引发心动过缓，阿比多尔的使用进一步减慢心率导致低血压休克；② 患者对阿比多尔的特异质反应导致过敏性休克。因此，存在心脏传导系统病变及过敏体质的患者应慎用该药。
利巴韦林是合成核苷类广谱抗病毒药物，可干扰病毒复制所需的RNA代谢，具有广谱抗病毒作用[23]，在严重急性呼吸综合征流行期间有过成功的治疗案例[24-25]，但其使用剂量和联合用药方案未有统一共识。此外，使用利巴韦林后恶心呕吐、疲倦、头痛、乏力、胸闷、发热、寒战等不良反应常见，严重者可出现白细胞减少、溶血性贫血、心肌损害、胰腺炎。本研究中一例严重ADR是利巴韦林导致的溶血性贫血，溶血性贫血是利巴韦林较为常见的副作用，尤其在老年患者中发生率较高[26]，但与洛匹那韦/利托那韦、阿比多尔是否存在药物相互作用尚不清楚。
综上所述，尽管通过停药及对症处理后所有出现ADR的COVID-19患者均有良好的转归，但本研究中出现的2例严重ADR仍值得重视。在COVID-19疫情全球大流行的背景下，开发针对新型冠状病毒特异性靶点的特效药短期内难以实现，当前试用的这些“老药”尚无充分的循证依据。如何科学地甄别ADR、个体化给药以减少药害事件的发生将是我们面对的重大挑战。期待未来有多中心的真实世界数据来为COVID-19患者的安全用药提供依据。
利益冲突声明： 所有作者声明不存在利益冲突。
在全球新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）疫情控制和临床救治的关键时期，临床上急需寻找安全、有效的抗病毒药物。我国COVID-19诊疗方案建议应用的抗新型冠状病毒药物包括洛匹那韦/利托那韦和阿比多尔、利巴韦林、干扰素和磷酸氯喹等[1]，其主要机制是在阻断病毒入侵及扩散、抑制病毒核酸复制及病毒蛋白合成、调节机体的抗病毒免疫等方面发挥作用[2]。这些药物的使用主要基于体外实验数据及治疗严重急性呼吸综合征冠状病毒和中东呼吸综合征冠状病毒的临床经验，其针对COVID-19的临床有效性及安全性仍存在争议[3-5]。因此，本研究对湘潭市中心医院COVID-19患者使用洛匹那韦/利托那韦、阿比多尔或利巴韦林后的药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）作回顾性分析，以期为临床安全用药提供参考。
1 资料与方法
1.1 研究对象
纳入湘潭市中心医院2020年1月20日－3月5日收治的COVID-19患者。纳入标准（全部满足）：① 湘潭市疾病预防控制中心对患者呼吸道标本经实时荧光逆转录聚合酶链反应检测显示新型冠状病毒核酸阳性；② 符合COVID-19确诊病例的诊断标准，并根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》进行临床分型[1]；③ 使用的药物为洛匹那韦/利托那韦、阿比多尔或利巴韦林。排除标准（满足任意一条）：① 补充资料后确认非以上3种抗病毒药物引发ADR的情况；② 不能判断为以上3种药物引发ADR的其他情况。本研究已通过湘潭市中心医院伦理委员会批准（批件号：2020-03-001），研究对象均签署知情同意书。
1.2 ADR相关定义及判定标准
1.2.1 ADR相关定义
ADR定义为合格药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关的有害反应[6]。严重ADR定义为因使用药品引起以下损害情形之一的反应：① 导致死亡；② 危及生命；③ 致癌、致畸、致出生缺陷；④ 导致显著或者永久的人体伤残或器官功能损伤；⑤ 导致住院或者住院时间延长；⑥ 导致其他重要医学事件[6]。
1.2.2 判定标准
根据《药品不良反应报告和监测管理办法》[6]对ADR进行分析评估，按照《药品不良反应报告和监测检查指南》[7]进行因果关联评价。
1.3 用药信息
患者使用的洛匹那韦/利托那韦、阿比多尔和利巴韦林的剂型、用药方法、用药剂量以及生产厂家详见表1。
表1
药物信息
1.4 研究方法
对涉及ADR的患者病例资料进行回顾性分析，包括基本情况、ADR涉及的器官及临床表现、不同药物ADR累及的系统器官、ADR类型及转归等。
1.5 统计学分析
采用统计软件SPSS 22.0对数据资料进行描述性分析，计数资料采用频数（百分比）表示。
2 结果
2.1 患者基本情况
最终入组33例患者，其中男18例（54.5%），女15例（45.5%）；≥60岁的患者5例（15.2%）；重型/危重型患者8例（24.2%）。涉及洛匹那韦/利托那韦、阿比多尔、利巴韦林的ADR共21例。ADR涉及16例患者，其中男9例（56.2%），女7例（43.8%）。≥60岁的患者中发生4例ADR，占该年龄段人数的80.0%；重型/危重型患者中发生6例ADR，占该临床分型人数的75.0%。
2.2 涉及ADR的药物使用及构成比
入组患者中，单独使用洛匹那韦/利托那韦或阿比多尔的各8例，洛匹那韦/利托那韦+阿比多尔联合使用的有14例。具体药物使用情况见表2。
表2
抗新型冠状病毒药物使用情况
2.3 ADR因果关系初步评价
21例ADR中，评价结果为“很可能”的所占比例最高（47.6%），其次为“可能”（38.1%）。初步评价结果见表3。
表3
ADR因果关系初步评价结果
2.4 ADR累及的系统及主要临床表现
21例ADR中，以消化系统不良反应最常见，占66.7%，主要临床症状表现为腹泻，肝功能异常相对少见，且多为氨基转移酶轻度升高；2例严重ADR分别为阿比多尔导致的心动过缓、休克和利巴韦林导致的溶血性贫血。ADR累及的系统及主要临床表现见表4。
表4
ADR累及的系统及主要临床表现
2.5 不同药物组合所致ADR累及的系统器官
21例ADR中，发生比例最高的是洛匹那韦/利托那韦+阿比多尔+利巴韦林三药联合使用组（100.0%）；其次为洛匹那韦/利托那韦+阿比多尔两药联合使用组（85.7%），单用阿比多尔组ADR发生率最低（25.0%）。不同药物组合累及的系统器官损害情况见表5。
表5
不同药物组合所致ADR累及的器官系统损害情况（例）
2.6 ADR转归
大部分患者经过止泻、护胃、调脂、抗过敏等对症治疗后症状缓解，临床指标恢复正常，少部分患者难以耐受而停药。2例严重ADR经停药及对症治疗均好转。其中1例罕见严重ADR患者为58岁女性，基础心率70～80次/min，无心脏基础疾病，有青霉素类及苹果过敏史，服用阿比多尔2 h后自觉胸闷、乏力，心率减慢至40～45次/min，心电图提示窦性心动过缓，测血压低至80/40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。予肾上腺素皮下注射及小剂量激素静脉滴注后症状逐渐好转，心率及血压恢复至基础水平，停用阿比多尔后未再发生类似情况。另一例61岁男性为危重型COVID-19患者，早期口服洛匹那韦/利托那韦及阿比多尔抗病毒，因新型冠状病毒核酸检测结果迟迟未转阴而加用利巴韦林静脉滴注，3 d后出现皮肤巩膜黄染、尿色加深、总胆红素明显升高（以间接胆红素升高为主）、血红蛋白进行性下降、网织红细胞升高，停用利巴韦林并采取输注洗涤红细胞等措施后症状缓解，相关指标逐渐恢复，排除其他因素后考虑利巴韦林导致的溶血性贫血。所有病例1个月后随访未发现后遗症。
3 讨论
本研究结果显示，COVID-19患者抗病毒过程中ADR发生率明显高于这类药物应用于其他疾病的报道[8-9]，且老年人及重型/危重型患者发生比例较高。推断原因包括：① 多个器官存在血管紧张素转换酶受体，新型冠状病毒可直接攻击并导致相应脏器的损伤；② 肺脏病变继发低氧血症、全身炎症反应综合征、休克等加重其他脏器损伤；③ 早期没有规范抗病毒药物的使用，多种抗病毒药物联合使用非常普遍；④ 抗病毒药物与基础疾病用药潜在的药物相互作用；⑤ 多器官功能损害及机械通气、血液净化等治疗影响抗病毒药物的药物动力学。此外，ADR因果评价标准中规定“肯定”的判断是“重复用药，ADR再次出现”，但患者一旦出现疑似ADR，则很少重复用药。因此，初步评价为“很可能”的占比最高。另外，纳入的3种药物均有潜在消化道相关不良反应，这也可以部分解释消化道相关ADR最为常见，且联合2种或以上药物时ADR发生比例较高。
洛匹那韦/利托那韦是一种蛋白酶复方制剂，对冠状病毒有潜在抗病毒作用，可降低患者的病死率和插管率，改善预后[10-12]。但由于缺乏严格的前瞻性随机对照研究，其抗病毒效果只能通过个案和回顾性研究得到证实[3]。同时使用该药后腹泻、恶心、呕吐、高甘油三酯血症和高胆固醇血症等不良反应常见。本研究中的病例使用洛匹那韦/利托那韦后出现消化道相关ADR较为多见，部分患者血脂及氨基转移酶轻度升高；危重型患者用药后肝功能异常发生率较高，但胆管损伤标志物碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶升高不明显，这与最新研究结论类似[13-17]，我们推测这部分患者出现肝功能异常除与药物相关外，还可能与全身炎症反应及多器官功能障碍导致继发性肝损伤有关。总体来看，单用洛匹那韦/利托那韦导致的ADR程度较轻，经停药或对症处理后临床症状及化验指标能快速改善。
阿比多尔是一种具有免疫增强作用的非核苷类广谱抗病毒药物，主要用于治疗甲、乙型流感所致的上呼吸道感染。Boriskin等[18]研究显示，阿比多尔通过增加流感病毒血凝素的稳定性及阻止内囊体中低pH值诱导流感病毒血凝素结构重组来阻断病毒包膜和内体膜融合，进而发挥抗病毒作用，此外还可诱导干扰素产生及激活巨噬细胞和调节炎性因子作用[19-20]。阿比多尔的不良反应主要为恶心、腹泻、头晕和血清氨基转移酶增高等，但未见严重ADR报道[21-22]。我们推测本研究中阿比多尔所致严重ADR出现的原因包括：① 新型冠状病毒直接和/或间接作用致心肌损伤引发心动过缓，阿比多尔的使用进一步减慢心率导致低血压休克；② 患者对阿比多尔的特异质反应导致过敏性休克。因此，存在心脏传导系统病变及过敏体质的患者应慎用该药。
利巴韦林是合成核苷类广谱抗病毒药物，可干扰病毒复制所需的RNA代谢，具有广谱抗病毒作用[23]，在严重急性呼吸综合征流行期间有过成功的治疗案例[24-25]，但其使用剂量和联合用药方案未有统一共识。此外，使用利巴韦林后恶心呕吐、疲倦、头痛、乏力、胸闷、发热、寒战等不良反应常见，严重者可出现白细胞减少、溶血性贫血、心肌损害、胰腺炎。本研究中一例严重ADR是利巴韦林导致的溶血性贫血，溶血性贫血是利巴韦林较为常见的副作用，尤其在老年患者中发生率较高[26]，但与洛匹那韦/利托那韦、阿比多尔是否存在药物相互作用尚不清楚。
综上所述，尽管通过停药及对症处理后所有出现ADR的COVID-19患者均有良好的转归，但本研究中出现的2例严重ADR仍值得重视。在COVID-19疫情全球大流行的背景下，开发针对新型冠状病毒特异性靶点的特效药短期内难以实现，当前试用的这些“老药”尚无充分的循证依据。如何科学地甄别ADR、个体化给药以减少药害事件的发生将是我们面对的重大挑战。期待未来有多中心的真实世界数据来为COVID-19患者的安全用药提供依据。
利益冲突声明： 所有作者声明不存在利益冲突。
