病例介绍　患者，女，54 岁，农民，汉族，右利手，因“双下肢无力、视物模糊 2⁺个月，加重 10⁺ d”于 2018 年 7 月 6 日入德阳市人民医院（以下简称“我院”）神经内科。现病史：2⁺个月前患者无诱因出现双下肢无力，表现为上楼梯费力，伴视物模糊，自觉看东西周围有光晕，症状逐渐加重，进展为下蹲后站立费力，无头痛、恶心、呕吐，无发热，无耳部、鼻腔流液，无晨轻暮重，无肌肉酸痛，无饮水呛咳、吞咽困难等，10⁺ d 来逐渐出现眼眶胀痛，伴全身乏力、嗜睡，为进一步诊治，遂入我院。患者自患病以来，进食、精神差，大小便如常，近 2⁺个月体重下降约 5 kg。既往史：6⁺年前患者诊断为“甲状腺功能亢进症”，采用口服药物（具体不详）及“碘-131”治疗后好转。5⁺年前患者因“反复皮下瘀斑 20⁺年、黑便 1 周”在我院消化科、风湿免疫科住院，诊断为“急性上消化道出血；自身免疫性溶血性贫血合并血小板减少性紫癜”。2⁺年前患者因“右眼胀痛 2⁺个月、视物缺损 7⁺ d”在我院眼科住院，采用激素冲击治疗（具体不详），出院诊断为“右眼视神经病变”，出院时视力恢复到基本正常。上述疾病出院后均未长期服药。1⁺年前患者于当地医院发现血糖高，诊断为 2 型糖尿病，餐后血糖最高 15.6 mmol/L，未规律服用降糖药（具体不详）。患者家族史、个人史无特殊。

入院体格检查：体温 36.4 ℃，脉搏 79 次/min，呼吸频率 19 次/min，血压 153/92 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），内科体格检查未见明显异常。专科体格检查：轻度嗜睡，定向力完整，语言理解及表达正常，无构音障碍，粗测视力无明显下降，双瞳等大等圆，直径 3 mm，对光反射灵敏，眼球各方向活动自如，无眼震。无面舌瘫，咽反射对称引出，饮水无呛咳。肢体无肌萎缩及不自主运动，四肢肌张力正常，双下肢肌力 4 级，双上肢肌力 5 级。深浅感觉正常，四肢腱反射对称且无亢进及减弱，右侧 Babinski 征可疑阳性、左侧 Chaddock 征可疑阳性，颈软，Kerniger 征阴性。

入院后诊疗经过：患者入院后完善辅助检查，2018 年 7 月 6 日血常规示血小板计数 38×10⁹/L；抗甲状腺过氧化物酶抗体 152.30 U/mL，抗甲状腺球蛋白抗体 184.80 U/mL；血气分析组合：氧分压 68.9 mm Hg；糖化血红蛋白 7.10%；免疫全套、风湿相关检验、肿瘤标志物、肝肾功能、电解质、心肌损伤标志物、脑钠肽、感染疾病筛查、凝血功能、肌酶未见异常；心电图、胸部 CT 未见异常。2018 年 7 月 9 日神经传导四肢运动感觉神经、听觉脑干诱发电位听通路、四肢体感诱发电位、视觉诱发电位、重复电刺激未见异常。2018 年 7 月 10 日头部增强 MRI：右侧视神经（视神经管段）稍增粗，中脑导水管周围斑片影，考虑视神经脊髓炎可能（图 1）；心脏彩色多普勒超声、颈动脉彩色多普勒超声、泌尿系统及妇科彩色多普勒超声未见明显异常。2018 年 7 月 11 日腰椎穿刺压力 150 mm H₂O（1 mm H₂O=0.009 8 kPa），脑脊液有核细胞数 12×10⁶/L，脑脊液蛋白 0.66 g/L，脑脊液结核杆菌 DNA、单纯疱疹病毒 DNA 检测呈阴性。入院后定位诊断分析：患者视物模糊、头部 MRI 提示右侧视神经稍增粗定位于视神经，患者双下肢肌力 4 级、右侧 Babinski 征、左侧 Chaddock 征可疑阳性定位于锥体束，患者嗜睡、中脑导水管周围液体衰减反转恢复序列（fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR）高信号定位于间脑。定性诊断分析：患者中年女性，亚急性起病，进行性加重，主要表现为视物模糊及双下肢乏力，体格检查可见视神经、锥体束、间脑多个神经系统损害体征，定性需考虑炎性、脱髓鞘、副肿瘤综合征可能，患者既往有视神经炎病史，视神经脊髓炎不能排除，暂予胞磷胆碱、甲钴胺营养神经等治疗；患者专科体格检查及辅助检查提示神经系统多部位受累，结合甲状腺功能亢进病史，甲状腺功能异常，需鉴别桥本脑病及自身免疫性脑炎，有报道显示视神经脊髓炎可合并肿瘤^[1]，需警惕副肿瘤综合征，故外送副肿瘤相关抗体明确诊断。2018 年 7 月 13 日脑脊液自身免疫性脑炎抗体未见异常，血清中枢神经系统脱髓鞘疾病检测：抗水通道蛋白 4 抗体呈阳性，血清副肿瘤综合征抗体：抗 amphiphysin 抗体（++）。住院第 5 天患者出现视物重影、全身乏力，伴眼部胀痛及右眼睑下垂，完善疲劳试验及新斯的明试验均阳性，外送抗乙酰胆碱受体抗体阴性。经科内讨论，患者目前视神经脊髓炎、副肿瘤综合征、重症肌无力叠加可能，激素冲击治疗易诱发重症肌无力危象，故予以人免疫球蛋白 0.4 g/（kg·d）连续 5 d 静脉滴注治疗，溴吡斯的明片 60 mg/次、3 次/d 口服。住院 14 d 后患者上睑下垂、全身乏力、视物模糊、视物成双、眼胀减轻，嗜睡好转，出院时予以醋酸泼尼松 20 mg/次、1 次/d 免疫调节。出院后 1 年随访患者，治疗方案为醋酸泼尼松 10 mg/次、1 次/d 维持，以上症状未再发作，无新发肿瘤证据。

图1 患者头部增强 MRI 影像

a. 第三脑室、中脑导水管周围见对称性斑片状长 T1 长 T2 信号影，FLAIR 呈高信号，未见弥散受限，未见强化；b. 右侧视神经（视神经管段）稍增粗，FLAIR 上信号较高，增强扫描呈边缘强化

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讨论　抗 amphiphysin 抗体是神经系统副肿瘤综合征中的一个特征性抗体，为细胞内突触抗原，位于突触前膜末端，参与去极化过程中囊泡对神经递质的再摄取过程^[2-3]。Amphiphysin 抗原表位可暴露于抗体，该结构被破坏将导致囊泡回收受阻，可循环的囊泡减少，进而减弱突触前γ-氨基丁酸能神经元的抑制作用，因 amphiphysin 突触囊泡蛋白和 γ-氨基丁酸能神经元分布广泛，故抗 amphiphysin 抗体阳性可出现多种神经系统症状^[4]。抗 amphiphysin 抗体于 1992 年由 Lichte 等^[5]发现，其临床表现常为僵人综合征和脑脊髓炎，但随着病例报道的增多，其临床表型变得更加复杂多样，常见的临床表型有僵人综合征、脑脊髓炎、周围神经病、亚急性小脑变性、脑干脑炎、视神经脊髓炎、肌无力综合征等^[6-9]。

抗 amphiphysin 抗体阳性的患者最常合并的肿瘤是小细胞肺癌和乳腺癌，女性多见，甲状腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、胸腺瘤也有报道^[10-12]。患者一般在肿瘤发现之前数周到数年内出现神经系统症状，虽然有一部分患者在长期随访中并无肿瘤发生，但多数研究者推荐对抗 amphiphysin 抗体阳性的患者进行全面肿瘤筛查，同时长期随访来早期发现肿瘤，以早期干预改善预后^[13]。治疗方案主要为针对原发肿瘤的治疗和免疫治疗，针对肿瘤治疗方案应遵循相关指南，主要为原发肿瘤的切除、放射治疗和化学治疗，免疫治疗包括皮质类固醇冲击、静脉滴注人免疫球蛋白、血浆置换等一线治疗，治疗效果不佳的可以使用免疫抑制剂等二线治疗^[14-15]。若早期发现及治疗，合并肿瘤的患者经治疗肿瘤后，临床症状可得到改善^[16]，早期的免疫治疗能提高抗 amphiphysin 抗体阳性患者病情控制及恢复的几率，没有合并肿瘤的患者预后通常更好^[17]。

既往研究显示抗 amphiphysin 抗体阳性患者可合并 1 个或多个其他自身抗体阳性，如合并抗神经元核抗体 1 型阳性者，出现小细胞肺癌可能更大，女性合并抗浦肯野细胞胞浆抗体 1 阳性提示卵巢癌和乳腺癌的可能，也可合并抗 γ-氨基丁酸抗体阳性^[13]。本例患者抗 amphiphysin 抗体、抗水通道蛋白 4 抗体双阳性同时合并重症肌无力，经查阅文献未见类似病例报道。Berger 等^[1]纳入 23 例视神经脊髓炎患者，根据抗水通道蛋白 4 抗体是否阳性分为 2 组，检测其包括抗 amphiphysin 抗体的副肿瘤标志物，结果未发现抗水通道蛋白 4 抗体阳性的患者并发肿瘤，与本例报道不一致；针对本例患者，查阅文献提示副肿瘤综合征的发病率极低，估计发病率为每年每百万人 3.1 例^[18]，而在临床上更常见视神经脊髓炎及重症肌无力^[16]。有文献显示视神经脊髓炎可并发重症肌无力，该研究报道了共 26 例此类情况^[19]，McKeon 等^[20]研究显示视神经脊髓炎患者比正常人群及多发性硬化患者更易合并重症肌无力，Bibic 等^[21]研究也显示视神经脊髓炎患者更易伴发其他自身免疫性疾病，如甲状腺炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、结节病等。值得注意的是，本例患者在病程中出现肌无力症状，疲劳试验及新斯的明试验阳性，而抗乙酰胆碱受体抗体阴性，故重症肌无力诊断依据相对不足，需鉴别肌无力综合征，但患者肿瘤筛查及随访暂未发现肿瘤，后续将进一步随访明确。视神经脊髓炎急性期通常使用大剂量糖皮质激素冲击治疗，若本例患者使用大剂量激素冲击治疗可能诱发肌无力危象，虽然这种情况临床上少见，但提示临床医生应充分认识视神经脊髓炎更易合并其他自身免疫性疾病的特点，谨慎制定诊治方案。

综上，根据本病例并回顾相关文献显示视神经脊髓炎易合并其他自身免疫性疾病及肿瘤，当视神经脊髓炎患者出现疲劳性肌无力、消瘦、皮肤改变等症状时，应及时完善新斯的明试验、肌电图、胸部 CT、副肿瘤及免疫相关抗体等检查以搜寻原因，以便制定更合理的治疗方案改善患者预后、降低医疗风险。

病例介绍　患者，女，54 岁，农民，汉族，右利手，因“双下肢无力、视物模糊 2⁺个月，加重 10⁺ d”于 2018 年 7 月 6 日入德阳市人民医院（以下简称“我院”）神经内科。现病史：2⁺个月前患者无诱因出现双下肢无力，表现为上楼梯费力，伴视物模糊，自觉看东西周围有光晕，症状逐渐加重，进展为下蹲后站立费力，无头痛、恶心、呕吐，无发热，无耳部、鼻腔流液，无晨轻暮重，无肌肉酸痛，无饮水呛咳、吞咽困难等，10⁺ d 来逐渐出现眼眶胀痛，伴全身乏力、嗜睡，为进一步诊治，遂入我院。患者自患病以来，进食、精神差，大小便如常，近 2⁺个月体重下降约 5 kg。既往史：6⁺年前患者诊断为“甲状腺功能亢进症”，采用口服药物（具体不详）及“碘-131”治疗后好转。5⁺年前患者因“反复皮下瘀斑 20⁺年、黑便 1 周”在我院消化科、风湿免疫科住院，诊断为“急性上消化道出血；自身免疫性溶血性贫血合并血小板减少性紫癜”。2⁺年前患者因“右眼胀痛 2⁺个月、视物缺损 7⁺ d”在我院眼科住院，采用激素冲击治疗（具体不详），出院诊断为“右眼视神经病变”，出院时视力恢复到基本正常。上述疾病出院后均未长期服药。1⁺年前患者于当地医院发现血糖高，诊断为 2 型糖尿病，餐后血糖最高 15.6 mmol/L，未规律服用降糖药（具体不详）。患者家族史、个人史无特殊。

入院体格检查：体温 36.4 ℃，脉搏 79 次/min，呼吸频率 19 次/min，血压 153/92 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），内科体格检查未见明显异常。专科体格检查：轻度嗜睡，定向力完整，语言理解及表达正常，无构音障碍，粗测视力无明显下降，双瞳等大等圆，直径 3 mm，对光反射灵敏，眼球各方向活动自如，无眼震。无面舌瘫，咽反射对称引出，饮水无呛咳。肢体无肌萎缩及不自主运动，四肢肌张力正常，双下肢肌力 4 级，双上肢肌力 5 级。深浅感觉正常，四肢腱反射对称且无亢进及减弱，右侧 Babinski 征可疑阳性、左侧 Chaddock 征可疑阳性，颈软，Kerniger 征阴性。

入院后诊疗经过：患者入院后完善辅助检查，2018 年 7 月 6 日血常规示血小板计数 38×10⁹/L；抗甲状腺过氧化物酶抗体 152.30 U/mL，抗甲状腺球蛋白抗体 184.80 U/mL；血气分析组合：氧分压 68.9 mm Hg；糖化血红蛋白 7.10%；免疫全套、风湿相关检验、肿瘤标志物、肝肾功能、电解质、心肌损伤标志物、脑钠肽、感染疾病筛查、凝血功能、肌酶未见异常；心电图、胸部 CT 未见异常。2018 年 7 月 9 日神经传导四肢运动感觉神经、听觉脑干诱发电位听通路、四肢体感诱发电位、视觉诱发电位、重复电刺激未见异常。2018 年 7 月 10 日头部增强 MRI：右侧视神经（视神经管段）稍增粗，中脑导水管周围斑片影，考虑视神经脊髓炎可能（图 1）；心脏彩色多普勒超声、颈动脉彩色多普勒超声、泌尿系统及妇科彩色多普勒超声未见明显异常。2018 年 7 月 11 日腰椎穿刺压力 150 mm H₂O（1 mm H₂O=0.009 8 kPa），脑脊液有核细胞数 12×10⁶/L，脑脊液蛋白 0.66 g/L，脑脊液结核杆菌 DNA、单纯疱疹病毒 DNA 检测呈阴性。入院后定位诊断分析：患者视物模糊、头部 MRI 提示右侧视神经稍增粗定位于视神经，患者双下肢肌力 4 级、右侧 Babinski 征、左侧 Chaddock 征可疑阳性定位于锥体束，患者嗜睡、中脑导水管周围液体衰减反转恢复序列（fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR）高信号定位于间脑。定性诊断分析：患者中年女性，亚急性起病，进行性加重，主要表现为视物模糊及双下肢乏力，体格检查可见视神经、锥体束、间脑多个神经系统损害体征，定性需考虑炎性、脱髓鞘、副肿瘤综合征可能，患者既往有视神经炎病史，视神经脊髓炎不能排除，暂予胞磷胆碱、甲钴胺营养神经等治疗；患者专科体格检查及辅助检查提示神经系统多部位受累，结合甲状腺功能亢进病史，甲状腺功能异常，需鉴别桥本脑病及自身免疫性脑炎，有报道显示视神经脊髓炎可合并肿瘤^[1]，需警惕副肿瘤综合征，故外送副肿瘤相关抗体明确诊断。2018 年 7 月 13 日脑脊液自身免疫性脑炎抗体未见异常，血清中枢神经系统脱髓鞘疾病检测：抗水通道蛋白 4 抗体呈阳性，血清副肿瘤综合征抗体：抗 amphiphysin 抗体（++）。住院第 5 天患者出现视物重影、全身乏力，伴眼部胀痛及右眼睑下垂，完善疲劳试验及新斯的明试验均阳性，外送抗乙酰胆碱受体抗体阴性。经科内讨论，患者目前视神经脊髓炎、副肿瘤综合征、重症肌无力叠加可能，激素冲击治疗易诱发重症肌无力危象，故予以人免疫球蛋白 0.4 g/（kg·d）连续 5 d 静脉滴注治疗，溴吡斯的明片 60 mg/次、3 次/d 口服。住院 14 d 后患者上睑下垂、全身乏力、视物模糊、视物成双、眼胀减轻，嗜睡好转，出院时予以醋酸泼尼松 20 mg/次、1 次/d 免疫调节。出院后 1 年随访患者，治疗方案为醋酸泼尼松 10 mg/次、1 次/d 维持，以上症状未再发作，无新发肿瘤证据。

图1 患者头部增强 MRI 影像

a. 第三脑室、中脑导水管周围见对称性斑片状长 T1 长 T2 信号影，FLAIR 呈高信号，未见弥散受限，未见强化；b. 右侧视神经（视神经管段）稍增粗，FLAIR 上信号较高，增强扫描呈边缘强化

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讨论　抗 amphiphysin 抗体是神经系统副肿瘤综合征中的一个特征性抗体，为细胞内突触抗原，位于突触前膜末端，参与去极化过程中囊泡对神经递质的再摄取过程^[2-3]。Amphiphysin 抗原表位可暴露于抗体，该结构被破坏将导致囊泡回收受阻，可循环的囊泡减少，进而减弱突触前γ-氨基丁酸能神经元的抑制作用，因 amphiphysin 突触囊泡蛋白和 γ-氨基丁酸能神经元分布广泛，故抗 amphiphysin 抗体阳性可出现多种神经系统症状^[4]。抗 amphiphysin 抗体于 1992 年由 Lichte 等^[5]发现，其临床表现常为僵人综合征和脑脊髓炎，但随着病例报道的增多，其临床表型变得更加复杂多样，常见的临床表型有僵人综合征、脑脊髓炎、周围神经病、亚急性小脑变性、脑干脑炎、视神经脊髓炎、肌无力综合征等^[6-9]。

抗 amphiphysin 抗体阳性的患者最常合并的肿瘤是小细胞肺癌和乳腺癌，女性多见，甲状腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、胸腺瘤也有报道^[10-12]。患者一般在肿瘤发现之前数周到数年内出现神经系统症状，虽然有一部分患者在长期随访中并无肿瘤发生，但多数研究者推荐对抗 amphiphysin 抗体阳性的患者进行全面肿瘤筛查，同时长期随访来早期发现肿瘤，以早期干预改善预后^[13]。治疗方案主要为针对原发肿瘤的治疗和免疫治疗，针对肿瘤治疗方案应遵循相关指南，主要为原发肿瘤的切除、放射治疗和化学治疗，免疫治疗包括皮质类固醇冲击、静脉滴注人免疫球蛋白、血浆置换等一线治疗，治疗效果不佳的可以使用免疫抑制剂等二线治疗^[14-15]。若早期发现及治疗，合并肿瘤的患者经治疗肿瘤后，临床症状可得到改善^[16]，早期的免疫治疗能提高抗 amphiphysin 抗体阳性患者病情控制及恢复的几率，没有合并肿瘤的患者预后通常更好^[17]。

既往研究显示抗 amphiphysin 抗体阳性患者可合并 1 个或多个其他自身抗体阳性，如合并抗神经元核抗体 1 型阳性者，出现小细胞肺癌可能更大，女性合并抗浦肯野细胞胞浆抗体 1 阳性提示卵巢癌和乳腺癌的可能，也可合并抗 γ-氨基丁酸抗体阳性^[13]。本例患者抗 amphiphysin 抗体、抗水通道蛋白 4 抗体双阳性同时合并重症肌无力，经查阅文献未见类似病例报道。Berger 等^[1]纳入 23 例视神经脊髓炎患者，根据抗水通道蛋白 4 抗体是否阳性分为 2 组，检测其包括抗 amphiphysin 抗体的副肿瘤标志物，结果未发现抗水通道蛋白 4 抗体阳性的患者并发肿瘤，与本例报道不一致；针对本例患者，查阅文献提示副肿瘤综合征的发病率极低，估计发病率为每年每百万人 3.1 例^[18]，而在临床上更常见视神经脊髓炎及重症肌无力^[16]。有文献显示视神经脊髓炎可并发重症肌无力，该研究报道了共 26 例此类情况^[19]，McKeon 等^[20]研究显示视神经脊髓炎患者比正常人群及多发性硬化患者更易合并重症肌无力，Bibic 等^[21]研究也显示视神经脊髓炎患者更易伴发其他自身免疫性疾病，如甲状腺炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、结节病等。值得注意的是，本例患者在病程中出现肌无力症状，疲劳试验及新斯的明试验阳性，而抗乙酰胆碱受体抗体阴性，故重症肌无力诊断依据相对不足，需鉴别肌无力综合征，但患者肿瘤筛查及随访暂未发现肿瘤，后续将进一步随访明确。视神经脊髓炎急性期通常使用大剂量糖皮质激素冲击治疗，若本例患者使用大剂量激素冲击治疗可能诱发肌无力危象，虽然这种情况临床上少见，但提示临床医生应充分认识视神经脊髓炎更易合并其他自身免疫性疾病的特点，谨慎制定诊治方案。

综上，根据本病例并回顾相关文献显示视神经脊髓炎易合并其他自身免疫性疾病及肿瘤，当视神经脊髓炎患者出现疲劳性肌无力、消瘦、皮肤改变等症状时，应及时完善新斯的明试验、肌电图、胸部 CT、副肿瘤及免疫相关抗体等检查以搜寻原因，以便制定更合理的治疗方案改善患者预后、降低医疗风险。