引用本文： 赵薛斌, 张灿飞. 糖尿病前期与急性脑梗死患者不良预后的相关性研究. 华西医学, 2020, 35(6): 658-663. doi: 10.7507/1002-0179.202004457 复制
急性脑梗死是最常见的卒中类型，占全部脑卒中的 60%～80%，由于死亡率和致残率相对较高，对人类健康造成严重威胁，同时也增加了家庭和社会负担[1]。糖尿病是脑卒中常见危险因素之一，有研究报道约 1/3 的急性脑卒中患者合并糖尿病[2]，也有报道指出高达 20% 的急性脑梗死患者之前没有认识到患有糖尿病[3]。目前已知空腹血糖水平、口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）试验、糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）水平作为糖尿病常规诊断标准[4]。其中，HbA1c 可以提供过去 90 d 的平均血糖水平，可以减少应激性高血糖带来的误诊可能性，而且一部分吞咽困难的脑卒中患者不能完成 OGTT 实验。目前以 HbA1c 作为糖尿病前期诊断标准，与脑梗死预后的相关研究较少，且并不一致：有研究表明糖尿病而非糖尿病前期与脑梗死不良预后相关[5]，根据 HbA1c 新诊断的糖尿病与脑梗死不良预后无关[6]，高 HbA1c 水平是脑梗死不良预后的独立危险因素[7]。糖尿病前期是指空腹血糖和（或）糖耐量受损，并很可能发展为糖尿病[8]。糖尿病前期是血管疾病的危险因素，也增加了血管疾病的死亡率，尤其在脑梗死中[9-10]。为了提高对糖尿病前期患者进行及时的有效干预，本研究旨在以 HbA1c 作为诊断标准，探讨糖尿病前期与初发急性脑梗死患者的预后相关性。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性连续纳入 2018 年 9 月—12 月在河南科技大学第一附属医院神经内科初发的急性脑梗死患者。纳入标准（全部满足）：患者符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2014》[1]中的诊断标准，经 CT 或 MRI 等影像学检查确诊为急性脑梗死，且为首次发病，发病时间<7 d。排除标准（符合任意一条）：脑炎、颅内占位、脑外伤等继发脑梗死；缺乏 HbA1c 结果。剔除标准（符合任意一条）：失访、缺乏 HbA1c。本研究已通过河南科技大学第一附属医院伦理委员会审批。
1.2 研究方法
1.2.1 糖尿病诊断标准及分组方法
采用高效液相色谱法（美国伯乐公司 Bio-Rad D10）测定 HbA1c，根据 HbA1c 水平[11]将纳入患者分为 3 组：糖尿病前期组（5.7%≤HbA1c≤6.4%）、糖尿病组（既往有糖尿病或 HbA1c≥6.5%）、非糖尿病组（HbA1c<5.7%）。并根据改良 RanKin 评分（mRS）[12]将纳入患者分为预后良好（mRS≤2 分）和预后不良（mRS>2 分），其中 mRS=6 分为死亡。
1.2.2 观察指标
通过查阅病历资料获取患者的一般信息、临床资料和血液标本数据，并进行随访。
① 一般信息和临床相关资料（入院时登记），包括：年龄、性别、体质量指数（body mass index，BMI）、血管危险因素（吸烟、饮酒、入院血压、入院血糖；既往史：高血压、糖尿病、冠心病、房颤、高脂血症）、美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）[13]评分、mRS 评分、缺血性脑卒中分型（the trial of ORG 10172 in acute stroke treatment，TOAST）[14]（大动脉粥样硬化、心源性、小动脉闭塞、其他病因、病因不明）等。
② 血液标本（住院后 24 h 内收集），包括：同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）、三酰甘油（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL），及入院血糖、血肌酐水平、HbA1c。
③ 由专门的神经内科医师采用统一的电话采访方式进行标准化的随访。出院后 90 d 电话随访 1 次，随访内容为：mRS 评分标准所规定的内容。
1.3 统计学方法
应用 SPSS 17.0 软件包进行统计学处理。计量资料以（符合正态分布）均数±标准差或（不符合正态分布）中位数（下四分位数，上四分位数）表示，组间比较采用方差分析（组间比较有意义时，进一步进行两两比较，采用 LSD-t检验）或非参数检验（其中 3 组间比较采用 Kruskal-Wallis 秩和检验，两组间采用 Mann-Whitney 秩和检验）。计数资料以频数表示，组间比较采用χ2检验（两两比较采用χ2分割法）。将单因素分析中P<0.10 的因素及年龄、性别带入多因素回归方程并应用 logistic 回归分析来确定急性脑梗死患者的预后危险因素。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 一般情况
共纳入 188 例初发急性脑梗死患者，剔除缺少 HbA1c 数据、失访患者 28 例，最终纳入 160 例患者。其中，男 96 例（60.00%），女 64 例（40.00%）；年龄 34～83 岁，平均（62.41±10.64）岁；BMI 14.69～38.06 kg/m2，平均（23.97±3.51）kg/ m2；NIHSS 1～20 分，中位数（下四分位数，上四分位数）为 6（4，8）分；血管危险因素：吸烟 50 例、饮酒 18 例、高血压 96 例、高脂血症 18 例、冠心病 21 例、房颤 6 例；22 例既往有糖尿病史。TOAST：大动脉粥样硬化 118 例、心源性 11 例、小动脉闭塞 18 例、其他病因 5 例、病因不明 8 例。死亡 4 例（住院期间死亡 1 例，出院后死亡 3 例）。
除高脂血症（χ2=7.781，P=0.020）、TG（F=8.220，P<0.001）、入院血糖（F=44.356，P<0.001）外，3 组间其余基本情况比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。进一步两两比较可见，糖尿病前期组（χ2=5.316，P=0.021；LSD-t=4.965、3.733，P<0.001）、糖尿病组（χ2=7.709，P=0.005；LSD-t=9.336、2.976，P<0.001、P=0.003）分别与非糖尿病组在高脂血症、入院血糖、TG 比较，差异均有统计学意义；而糖尿病前期组和糖尿病组比较，仅在入院血糖差异有统计学意义（LSD-t=3.352，P=0.001），其余指标比较差异无统计学意义（TG：LSD-t=0.384，P=0.701；高脂血症：χ2=0.126，P=0.722）。见表 1。
表1
初发急性脑梗死患者基本情况
2.2 预后不良的变量分析
160 例患者入院 mRS 评分 0～5 分，中位数（下四分位数，上四分位数）为 2（1，3）分。其中，预后不良组 68 例，预后良好组 92 例。预后不良患者在高脂血症（χ2=4.847，P=0.028）、入院血糖（t=−2.940，P=0.004）、TG（t=−2.766，P=0.006）、NIHSS 评分（Z=−6.038，P<0.001）较预后良好患者明显增加。预后不良患者在糖尿病前期、糖尿病的比例明显高于预后良好组（χ2=20.862，P<0.001）。见表 2。
表2
急性脑梗死患者预后不良的单因素分析
将表 2 中P<0.10 的指标（年龄、NIHSS 评分、高脂血症、TG、入院血糖、HDL、分组）以及公认的对脑梗死预后有影响的因素（年龄、性别）纳入多因素分析。以是否发生预后不良为因变量，进行变量赋值后采用 logistic 向后逐步剔除 LR 法进行多因素分析。见表 3。
表3
赋值表
与非糖尿病组对比，糖尿病前期组［比值比（odds ratio，OR）=4.053，95% 置信区间（confidence interval，CI）（1.491，11.019）］、糖尿病组［OR=5.986，95%CI（2.330，15.379）］与急性脑梗死患者 3 个月后不良预后相关。而入院首次 NIHSS 评分越高，不良预后风险越高［OR=1.497，95%CI（1.281，1.748）］。见表 4。
表4
急性脑梗死患者预后不良的 logistic 多因素分析
3 讨论
本研究中在初发急性脑梗死患者中，24.38% 为糖尿病前期明显高于一般人群（10%）[15]，与之前研究报道的 23.1%～26.4% 的比例基本相符[5，16]。有研究提出入院高血糖在急性脑卒中患者比较常见，并且总是与不良预后和死亡相关[17-18]。
在本研究中，与非糖尿病组比较，入院时高血糖在糖尿病前期和糖尿病组更常见（F=44.356，P<0.001）；这也同样提示了 3 个月后预后不良与预后良好组间差异（t=−2.940，P=0.004）。虽然本研究多因素分析中未得出入院高血糖与 3 个月后不良预后相关，这可能本研究中大部分患者为轻型卒中有关（NIHSS 评分≤5 分）。高血糖影响神经功能预后的机制尚未完全明确，可能机制为：首先，高血糖环境使机体对血管收缩因子、炎性反应因子及神经激素释放的反应增强；其次，血糖波动可增加血管内皮功能损伤以及增加氧化应激反应，引起细胞内酸中毒，增加神经及脑组织缺血缺氧损伤，进而扩大梗死范围[19]。
糖尿病前期和糖尿病组患者年龄稍大，虽组间比较差异无统计学意义（F=2.447，P=0.090）。同样在糖尿病前期组及糖尿病组中，既往高脂血症、高 TG、高血糖等造成大动脉粥样硬化的危险因素，较非糖尿病组患者更多，我们也能在缺血性脑卒中分型中看到，糖尿病前期组及糖尿病组的大动脉粥样硬化型比例较非糖尿病组更多。
多因素分析中糖尿病前期、糖尿病与急性脑梗死患者预后相关，且独立于性别、年龄、高脂血症、入院血糖、TG 等众多因素。有研究表明卒中前的高血糖直接导致了不良预后[20]、高 HbAc1 与缺血性脑梗死患者 3 个月的预后及死亡率相关[21]，本研究结果与之比较一致。一些潜在机制可以解释慢性高血糖导致了脑梗死的不良预后：持续的高血糖可能造成梗死区的扩大从而影响预后[22]；高血糖也可产生过氧化状态，从而直接造成神经细胞毒性损伤[23]；慢性高血糖与脑组织及脑血管的改变有关，如白质脱髓鞘、腔隙性梗死，从而容易产生不良预后[24-25]；慢性高血糖引起的氧化应激和促凝血因子升高导致凝血异常[26]；再者，平时高血糖与卒中时应激性血糖相叠加，会进一步升高血糖与 HbA1c 水平，造成脑细胞乳酸酸中毒，出现能量代谢障碍，引发局部血流障碍，带来脑损伤，加重脑细胞钙超载与脑水肿，增加脑坏死面积[27]。而这些因素可能相互影响，并加重脑组织损伤。
综上，本研究发现在初发急性脑梗死患者中，糖尿病前期和糖尿病与急性脑梗死患者 3 个月后不良预后相关。目前对于糖尿病前期患者何时需要进一步干预，目前存在分歧。本文发现，糖尿病前期与急性脑梗死患者预后关系密切，这为临床指导对糖尿病前期患者进行及时的有效干预提供了证据。但本研究存在一定局限性。首先，本研究为回顾性研究，可能存在一定的选择性偏倚，而且由于缺乏 HbA1c 数据、失访等，一部分患者未纳入本研究；其次，本文仅通过 HbA1c 水平作为糖尿病的诊断标准，可能存在一定的漏诊。今后糖尿病前期对急性脑梗死预后的影响需要进行多中心前瞻性研究中进行验证。
急性脑梗死是最常见的卒中类型，占全部脑卒中的 60%～80%，由于死亡率和致残率相对较高，对人类健康造成严重威胁，同时也增加了家庭和社会负担[1]。糖尿病是脑卒中常见危险因素之一，有研究报道约 1/3 的急性脑卒中患者合并糖尿病[2]，也有报道指出高达 20% 的急性脑梗死患者之前没有认识到患有糖尿病[3]。目前已知空腹血糖水平、口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）试验、糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）水平作为糖尿病常规诊断标准[4]。其中，HbA1c 可以提供过去 90 d 的平均血糖水平，可以减少应激性高血糖带来的误诊可能性，而且一部分吞咽困难的脑卒中患者不能完成 OGTT 实验。目前以 HbA1c 作为糖尿病前期诊断标准，与脑梗死预后的相关研究较少，且并不一致：有研究表明糖尿病而非糖尿病前期与脑梗死不良预后相关[5]，根据 HbA1c 新诊断的糖尿病与脑梗死不良预后无关[6]，高 HbA1c 水平是脑梗死不良预后的独立危险因素[7]。糖尿病前期是指空腹血糖和（或）糖耐量受损，并很可能发展为糖尿病[8]。糖尿病前期是血管疾病的危险因素，也增加了血管疾病的死亡率，尤其在脑梗死中[9-10]。为了提高对糖尿病前期患者进行及时的有效干预，本研究旨在以 HbA1c 作为诊断标准，探讨糖尿病前期与初发急性脑梗死患者的预后相关性。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性连续纳入 2018 年 9 月—12 月在河南科技大学第一附属医院神经内科初发的急性脑梗死患者。纳入标准（全部满足）：患者符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2014》[1]中的诊断标准，经 CT 或 MRI 等影像学检查确诊为急性脑梗死，且为首次发病，发病时间<7 d。排除标准（符合任意一条）：脑炎、颅内占位、脑外伤等继发脑梗死；缺乏 HbA1c 结果。剔除标准（符合任意一条）：失访、缺乏 HbA1c。本研究已通过河南科技大学第一附属医院伦理委员会审批。
1.2 研究方法
1.2.1 糖尿病诊断标准及分组方法
采用高效液相色谱法（美国伯乐公司 Bio-Rad D10）测定 HbA1c，根据 HbA1c 水平[11]将纳入患者分为 3 组：糖尿病前期组（5.7%≤HbA1c≤6.4%）、糖尿病组（既往有糖尿病或 HbA1c≥6.5%）、非糖尿病组（HbA1c<5.7%）。并根据改良 RanKin 评分（mRS）[12]将纳入患者分为预后良好（mRS≤2 分）和预后不良（mRS>2 分），其中 mRS=6 分为死亡。
1.2.2 观察指标
通过查阅病历资料获取患者的一般信息、临床资料和血液标本数据，并进行随访。
① 一般信息和临床相关资料（入院时登记），包括：年龄、性别、体质量指数（body mass index，BMI）、血管危险因素（吸烟、饮酒、入院血压、入院血糖；既往史：高血压、糖尿病、冠心病、房颤、高脂血症）、美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）[13]评分、mRS 评分、缺血性脑卒中分型（the trial of ORG 10172 in acute stroke treatment，TOAST）[14]（大动脉粥样硬化、心源性、小动脉闭塞、其他病因、病因不明）等。
② 血液标本（住院后 24 h 内收集），包括：同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）、三酰甘油（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL），及入院血糖、血肌酐水平、HbA1c。
③ 由专门的神经内科医师采用统一的电话采访方式进行标准化的随访。出院后 90 d 电话随访 1 次，随访内容为：mRS 评分标准所规定的内容。
1.3 统计学方法
应用 SPSS 17.0 软件包进行统计学处理。计量资料以（符合正态分布）均数±标准差或（不符合正态分布）中位数（下四分位数，上四分位数）表示，组间比较采用方差分析（组间比较有意义时，进一步进行两两比较，采用 LSD-t检验）或非参数检验（其中 3 组间比较采用 Kruskal-Wallis 秩和检验，两组间采用 Mann-Whitney 秩和检验）。计数资料以频数表示，组间比较采用χ2检验（两两比较采用χ2分割法）。将单因素分析中P<0.10 的因素及年龄、性别带入多因素回归方程并应用 logistic 回归分析来确定急性脑梗死患者的预后危险因素。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 一般情况
共纳入 188 例初发急性脑梗死患者，剔除缺少 HbA1c 数据、失访患者 28 例，最终纳入 160 例患者。其中，男 96 例（60.00%），女 64 例（40.00%）；年龄 34～83 岁，平均（62.41±10.64）岁；BMI 14.69～38.06 kg/m2，平均（23.97±3.51）kg/ m2；NIHSS 1～20 分，中位数（下四分位数，上四分位数）为 6（4，8）分；血管危险因素：吸烟 50 例、饮酒 18 例、高血压 96 例、高脂血症 18 例、冠心病 21 例、房颤 6 例；22 例既往有糖尿病史。TOAST：大动脉粥样硬化 118 例、心源性 11 例、小动脉闭塞 18 例、其他病因 5 例、病因不明 8 例。死亡 4 例（住院期间死亡 1 例，出院后死亡 3 例）。
除高脂血症（χ2=7.781，P=0.020）、TG（F=8.220，P<0.001）、入院血糖（F=44.356，P<0.001）外，3 组间其余基本情况比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。进一步两两比较可见，糖尿病前期组（χ2=5.316，P=0.021；LSD-t=4.965、3.733，P<0.001）、糖尿病组（χ2=7.709，P=0.005；LSD-t=9.336、2.976，P<0.001、P=0.003）分别与非糖尿病组在高脂血症、入院血糖、TG 比较，差异均有统计学意义；而糖尿病前期组和糖尿病组比较，仅在入院血糖差异有统计学意义（LSD-t=3.352，P=0.001），其余指标比较差异无统计学意义（TG：LSD-t=0.384，P=0.701；高脂血症：χ2=0.126，P=0.722）。见表 1。
表1
初发急性脑梗死患者基本情况
2.2 预后不良的变量分析
160 例患者入院 mRS 评分 0～5 分，中位数（下四分位数，上四分位数）为 2（1，3）分。其中，预后不良组 68 例，预后良好组 92 例。预后不良患者在高脂血症（χ2=4.847，P=0.028）、入院血糖（t=−2.940，P=0.004）、TG（t=−2.766，P=0.006）、NIHSS 评分（Z=−6.038，P<0.001）较预后良好患者明显增加。预后不良患者在糖尿病前期、糖尿病的比例明显高于预后良好组（χ2=20.862，P<0.001）。见表 2。
表2
急性脑梗死患者预后不良的单因素分析
将表 2 中P<0.10 的指标（年龄、NIHSS 评分、高脂血症、TG、入院血糖、HDL、分组）以及公认的对脑梗死预后有影响的因素（年龄、性别）纳入多因素分析。以是否发生预后不良为因变量，进行变量赋值后采用 logistic 向后逐步剔除 LR 法进行多因素分析。见表 3。
表3
赋值表
与非糖尿病组对比，糖尿病前期组［比值比（odds ratio，OR）=4.053，95% 置信区间（confidence interval，CI）（1.491，11.019）］、糖尿病组［OR=5.986，95%CI（2.330，15.379）］与急性脑梗死患者 3 个月后不良预后相关。而入院首次 NIHSS 评分越高，不良预后风险越高［OR=1.497，95%CI（1.281，1.748）］。见表 4。
表4
急性脑梗死患者预后不良的 logistic 多因素分析
3 讨论
本研究中在初发急性脑梗死患者中，24.38% 为糖尿病前期明显高于一般人群（10%）[15]，与之前研究报道的 23.1%～26.4% 的比例基本相符[5，16]。有研究提出入院高血糖在急性脑卒中患者比较常见，并且总是与不良预后和死亡相关[17-18]。
在本研究中，与非糖尿病组比较，入院时高血糖在糖尿病前期和糖尿病组更常见（F=44.356，P<0.001）；这也同样提示了 3 个月后预后不良与预后良好组间差异（t=−2.940，P=0.004）。虽然本研究多因素分析中未得出入院高血糖与 3 个月后不良预后相关，这可能本研究中大部分患者为轻型卒中有关（NIHSS 评分≤5 分）。高血糖影响神经功能预后的机制尚未完全明确，可能机制为：首先，高血糖环境使机体对血管收缩因子、炎性反应因子及神经激素释放的反应增强；其次，血糖波动可增加血管内皮功能损伤以及增加氧化应激反应，引起细胞内酸中毒，增加神经及脑组织缺血缺氧损伤，进而扩大梗死范围[19]。
糖尿病前期和糖尿病组患者年龄稍大，虽组间比较差异无统计学意义（F=2.447，P=0.090）。同样在糖尿病前期组及糖尿病组中，既往高脂血症、高 TG、高血糖等造成大动脉粥样硬化的危险因素，较非糖尿病组患者更多，我们也能在缺血性脑卒中分型中看到，糖尿病前期组及糖尿病组的大动脉粥样硬化型比例较非糖尿病组更多。
多因素分析中糖尿病前期、糖尿病与急性脑梗死患者预后相关，且独立于性别、年龄、高脂血症、入院血糖、TG 等众多因素。有研究表明卒中前的高血糖直接导致了不良预后[20]、高 HbAc1 与缺血性脑梗死患者 3 个月的预后及死亡率相关[21]，本研究结果与之比较一致。一些潜在机制可以解释慢性高血糖导致了脑梗死的不良预后：持续的高血糖可能造成梗死区的扩大从而影响预后[22]；高血糖也可产生过氧化状态，从而直接造成神经细胞毒性损伤[23]；慢性高血糖与脑组织及脑血管的改变有关，如白质脱髓鞘、腔隙性梗死，从而容易产生不良预后[24-25]；慢性高血糖引起的氧化应激和促凝血因子升高导致凝血异常[26]；再者，平时高血糖与卒中时应激性血糖相叠加，会进一步升高血糖与 HbA1c 水平，造成脑细胞乳酸酸中毒，出现能量代谢障碍，引发局部血流障碍，带来脑损伤，加重脑细胞钙超载与脑水肿，增加脑坏死面积[27]。而这些因素可能相互影响，并加重脑组织损伤。
综上，本研究发现在初发急性脑梗死患者中，糖尿病前期和糖尿病与急性脑梗死患者 3 个月后不良预后相关。目前对于糖尿病前期患者何时需要进一步干预，目前存在分歧。本文发现，糖尿病前期与急性脑梗死患者预后关系密切，这为临床指导对糖尿病前期患者进行及时的有效干预提供了证据。但本研究存在一定局限性。首先，本研究为回顾性研究，可能存在一定的选择性偏倚，而且由于缺乏 HbA1c 数据、失访等，一部分患者未纳入本研究；其次，本文仅通过 HbA1c 水平作为糖尿病的诊断标准，可能存在一定的漏诊。今后糖尿病前期对急性脑梗死预后的影响需要进行多中心前瞻性研究中进行验证。
