具有新型作用机理的奥利司他是目前国内唯一批准的口服减重药。奥利司他除了控制体质量之外，还能显著改善超重/肥胖患者的血糖、血压、脂代谢紊乱、脂联素以及胰岛素浓度等肥胖相关生化指标。最近，奥利司他被批准用于多囊卵巢综合征患者的体重控制。尽管有临床试验支持奥利司他具有良好的减重疗效，但其应用于肥胖相关疾病的远期安全性和有效性仍有待进一步确定。该文围绕其临床疗效与安全性的研究新进展作一简要综述，旨在为临床上该药的更合理应用提供一定参考。
引用本文： 覃萌, 谭惠文, 余叶蓉. 减重药物奥利司他临床疗效与安全性的研究新进展. 华西医学, 2021, 36(9): 1297-1302. doi: 10.7507/1002-0179.202011094 复制
近年来，随着经济的发展和生活方式的改变，肥胖和超重日益成为严重的公共健康问题[1-2]。肥胖作为一种慢性复发性疾病，会损害新陈代谢，与 2 型糖尿病、心血管疾病、脂代谢紊乱、高尿酸血症、痛风、癌症、慢性肾脏疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、骨关节炎和肝胆疾病等密切相关，并可能导致寿命缩短[3]。肥胖及其所导致的一系列并发症严重危害人类健康，因此防治肥胖和超重刻不容缓[4]。目前，减轻体质量的方法包括改变生活方式、控制饮食、运动、药物和手术等[5]。20 世纪初，医学界尝试使用多种药物治疗肥胖（如甲状腺提取物、2-硝基苯酚和苯丙胺），但结果均不理想[6]，而一些治疗肥胖的非处方传统草药制剂也存在功效或安全性数据匮乏等问题[7]。减重药物的研发及疗效和安全性探讨是目前内分泌代谢领域的热点，奥利司他作为目前国内唯一批准的口服减重药，其临床疗效与安全性值得深入探讨[8]。本文将围绕奥利司他的临床疗效与安全性的研究新进展作一简要综述，旨在为临床上该药的更合理应用提供参考。
1 减重药物概述
目前可降低体质量的临床药物主要包括 2 类[9]：一类主要作用于消化道，如抑制碳水化合物吸收的阿卡波糖和抑制脂肪吸收的奥利司他；另一类作用于中枢神经系统，通过抑制食欲从而达到控制体质量的目的，如西布曲明和芬氟拉明等。临床科学家们一直在寻找更有效和安全的减重药物，已有部分减重药物因安全性问题而被限制使用。大麻素 1 型受体拮抗剂利莫那班和西布曲明因潜在抑郁、焦虑及自杀行为等精神问题或心血管系统不良反应分别于 2009 年和 2010 年被撤市[10]。而继欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）撤回氯卡色林欧洲销售授权的申请后，由于其潜在致癌风险，该药于 2020 年从美国市场撤市[11]。奥利司他是一种新型减重药物，最早于 1998 年 8 月在新西兰以处方药上市，同年 EMA 批准奥利司他在欧洲上市；除了在成人肥胖中显示出良好的控制体重作用，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）也批准了奥利司他用于青少年肥胖[12-13]。2000 年奥利司他在我国上市，用于治疗肥胖[8]。
2 奥利司他简介
奥利司他是一种非全身作用的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，主要通过作用于胃肠系统的胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键，导致脂肪酶失活，从而抑制甘油三酯水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油[10, 14]。奥利司他主要通过影响脂肪（主要是甘油三酯）及其分解代谢产物（游离脂肪酸和单酰基甘油）的消化吸收（约占摄入脂肪的 30%）来减少机体热卡摄入；除了抑制胰腺脂肪酶，奥利司他还可以通过提高胰高血糖素、胰岛素降解酶和多巴胺的含量来间接降低食欲，并且对谷氨酸神经递质具有抑制作用[15]，从而实现体质量控制的目标[14]。同时，该药在使用时还应配合低热量、低脂肪饮食以及适当的锻炼[16]。
此外，因为奥利司他作用于局部肠道，几乎不被血液吸收或吸收极其有限，所以其分布容积和药物代谢动力学检测十分困难。纳入体质量正常志愿者和肥胖志愿者作为研究对象的药物代谢动力学研究显示，奥利司他的半衰期为 1～2 h，其主要在小肠壁代谢；口服给药后 8 h 该药血浆浓度达峰值，但其血浆浓度接近检测下限（<10 ng/mL）[17]。另一项对体质量正常志愿者和肥胖志愿者的临床试验也表明，奥利司他的代谢主要集中在胃肠道壁，但不会对胃肠道的生理过程（胃排空、胆囊收缩和胆汁成分等）或电解质的系统平衡造成显著干扰[18]。极少部分被血液吸收的奥利司他降解为 2 种代谢产物−4-环内酯环水解产物（M1）和 N-甲酰基亮氨酸-4-环内酯环水解产物（M3）；治疗剂量时，M1 和 M3 的抑酶活性及血浆浓度极低（服药 2～4 h 后平均含量 M1 为 26 ng/mL 和 M3 为 108 ng/mL），2 种代谢产物均可经胆汁排泄，累计肾排泄量低于 2%，而肠道排泄大约占所服用剂量的 97%，未吸收的奥利司他主要通过粪便排出体外，大部分为原形奥利司他，停止治疗后 48～72 h，粪便中脂肪含量恢复到治疗前水平[19]。
3 奥利司他的临床疗效
3.1 控制体质量
临床研究显示，与单纯的控制饮食与适度运动相比，在饮食控制与适度运动的基础上使用奥利司他治疗能显著提高体质量控制效果[20]。有 meta 分析显示，与安慰剂组相比，奥利司他治疗组肥胖患者体质量显著减少[21]。此外，生活方式干预与奥利司他联合的体质量控制疗法弥补了单纯生活方式干预可能存在的疗效欠佳的问题，是对肥胖/超重患者更加有效、合理及适应时代健康发展的科学管理模式。Aldekhail 等[22]的一项纳入了 12 项随机对照试验的 meta 分析显示，与单纯的生活方式干预相比，在生活方式干预基础上给予奥利司他治疗后，超重和肥胖的 2 型糖尿病患者的平均体质量明显下降更多。在一项观察饮食控制、运动、饮食联合运动、低能量饮食和减重药物（奥利司他和西布曲明）等不同减重干预措施对体质量控制疗效的比较研究中，奥利司他干预组较安慰剂组平均体质量减轻也更明显[23]。近期一项纳入 33 项临床随机对照试验共计 9 732 例受试者（奥利司他治疗组和对照组分别为 5 522 和 4 210 例）的 meta 分析结果显示，奥利司他治疗后超重/肥胖者的体质量较治疗前显著降低，且与安慰剂组相比，体质量变化差异具有统计学意义[24]。同时，《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 更新版）》也推荐体质量指数≥30 kg/m2的成人和体质量指数≥27 kg/m2且伴有血脂紊乱、高血压病、2 型糖尿病等合并症的成人可以考虑应用奥利司他等药物控制体质量[25]。
3.2 改善血脂代谢
奥利司他能显著改善超重/肥胖者的血脂代谢水平，关于随机对照试验的 meta 分析结果表明，奥利司他能降低血浆甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇浓度，而血浆载脂蛋白水平不受奥利司他治疗的影响[22]。另一项纳入 10 例健康男性的随机、双盲、交叉临床试验中，进食高脂饮食后，服用奥利司他组受试者的平均甘油三酯的曲线下面积较安慰剂组明显更低，同时大直径的极低密度脂蛋白胆固醇的浓度和平均粒径也显著降低，餐后高脂血症状态改善且餐后高脂血症持续时间缩短，提示奥利司他对餐后潜在的动脉粥样硬化危险因素具有遏制作用[26]。此外，尽管奥利司他降脂的具体效应机制不明确且可能非常复杂，但有研究表示奥利司他的降脂效果独立于其减重效果[23]。
3.3 降低血压
肥胖、体质量与血压之间的关系十分复杂。一项纳入 27 项随机对照试验的 meta 分析结果显示，奥利司他与安慰剂相比降低收缩压与舒张压效果更显著，收缩压和舒张压的变化与奥利司他治疗持续时间相关，而与相应的基线血压值无相关性[27]。一项意大利肥胖高血压患者使用奥利司他的多中心临床观察研究显示，奥利司他治疗 12 个月能显著降低超重/肥胖者的收缩压和舒张压[28]。目前减重药物对高血压患者长期作用的 meta 分析较少，2011 年的一项 meta 分析显示，高血压患者持续 24 周的随机对照试验结果表明与安慰剂相比，奥利司他干预组患者收缩压降低更明显；同时，该文作者强调血压降低可能与体质量减轻有关，需要进行长期随访研究，以明确减重药物对血压的影响[29]。综上，奥利司他在超重/肥胖的高血压受试者中降压作用肯定，且较安慰剂组降压效果更佳。鉴于高血压患者常常合并肥胖/超重等代谢综合征的表现，奥利司他能否作为该类高血压患者安全、可靠的治疗药物，其降压效应是否与体质量减轻相关，仍然需要进一步的更大样本量及更长随访时间的高质量临床研究。
3.4 改善糖代谢
肥胖与 2 型糖尿病密切相关，改善糖代谢是肥胖糖尿病患者实现良好血糖管理的关键。Aldekhail 等[22]纳入了 12 项随机对照试验的 meta 分析结果显示，与安慰剂相比，生活方式干预基础上采用奥利司他治疗使超重和肥胖的 2 型糖尿病患者的体质量和血糖改善幅度更大，奥利司他能显著降低受试者糖化血红蛋白与空腹血糖水平。最近一项纳入了 3 项随机对照临床试验与 4 项单臂临床试验的 meta 分析结果显示，奥利司他能显著改善非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）或非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）患者的血糖[30]。然而，奥利司他对体质量的降低是否与其降血糖效果具有相关性，同时 NAFLD 或 NASH 患者的降糖作用是否与奥利司他降血脂效果具有相关性，是值得进一步探究的科学问题。
3.5 控制体脂
2019 年，一项日本肥胖患者的奥利司他研究显示，在低热量膳食与适度运动的基础上使用奥利司他（60 mg/次、3 次/d）连续治疗 52 周后，受试者体内脂肪与腰围较基线明显降低，且在整个治疗过程中上述参数均保持下降的趋势[31]。另一项评估奥利司他在日本肥胖受试者中疗效和安全性的安慰剂对照、双盲、随机研究纳入 200 例内脏脂肪过度蓄积但未并发代谢性疾病的超重/肥胖患者（男性腰围≥85 cm，女性腰围≥90 cm，内脏脂肪面积≥100 cm2）。结果显示与安慰剂相比，奥利司他（60 mg/次、3 次/d）治疗 12 周后患者内脏脂肪面积和腰围显著降低，提示在坚持低热量膳食与适度运动的基础上，奥利司他能显著改善超重/肥胖患者的体内脂肪蓄积状态[32]。但鉴于国内目前相关研究匮乏，奥利司他对国人生活方式干预下体内脂肪的影响如何，尚需可靠的临床试验数据来探讨，这也将是未来国内奥利司他等减重药物研究关注的重要方面。
3.6 改善其他代谢指标
除了对体质量、血脂、血压、血糖、体脂等代谢性综合征相关的有益作用，奥利司他对机体其他各系统的代谢指标似乎也显示出良好效果[33-34]。近期一项 meta 分析显示，成人接受奥利司他治疗后血尿酸水平显著降低[35]。Derosa 等[36]的 meta 分析表明，与安慰剂组相比，奥利司他能显著升高受试者的脂联素水平，并显著降低受试者的瘦素与 C 反应蛋白水平。Khera 等[37]的 meta 分析表明奥利司他对心脏代谢风险的改善与降低低密度脂蛋白胆固醇有关。Wang 等[30]的 meta 分析结果显示，奥利司他能改善 NAFLD 或 NASH 患者的胰岛素抵抗指数与体质量指数。同时，Kadri 等[38]的一项动物实验观察到奥利司他作为辅助用药时，可改善葡萄籽提取物对脑卒中的预后，而两者联合治疗可保护大脑免受氧化应激的影响，同时改善缺血性脑病的能量衰竭，提示奥利司他有强大的神经保护作用。此外，2019 年的一项研究显示，奥利司他可通过抗氧化和抗凋亡效应产生抗肿瘤作用，提示其有希望成为单独或与其他药物联合抗癌的候选药物[39]。奥利司他作为我国唯一批准的减重药物，其对机体各个方面的代谢影响都值得进一步证实与探究。
3.7 改善多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）患者各项指标
肥胖和胰岛素抵抗是 PCOS 的主要病因及治疗的中心环节，有研究显示奥利司他可适度减轻 PCOS 患者的体质量[40]。Graff 等[41]的 meta 分析纳入 9 项临床试验，包括 3 项前瞻性的非随机化试验与 6 项随机化试验，共纳入 121 例 PCOS 女性患者，结果显示奥利司他和二甲双胍对 PCOS 患者的体质量指数、稳态模型指数、睾酮与胰岛素水平有着相似的改善作用。国内一项临床研究评价了炔雌醇环丙孕酮片单独或与奥利司他或二甲双胍联合使用对 2 型糖尿病且伴有超重或肥胖/胰岛素抵抗的 PCOS 患者雄激素和体脂百分比的影响，结果显示奥利司他或二甲双胍与炔雌醇环丙孕酮片联合使用比单独使用炔雌醇环丙孕酮片能更有效地减少糖尿病并发 PCOS 患者的雄激素水平，患者的硫酸脱氢表雄酮与雄烯二酮水平均有显著降低；奥利司他和二甲双胍联合应用组的游离睾酮水平显著降低；奥利司他比二甲双胍在减少体内脂肪构成比方面更有效[42]。中华医学会妇产科学分会内分泌学组及指南专家组发布的 2018 年版《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》也推荐将奥利司他用于 PCOS 患者的体质量控制[43]。近期国内一项针对合并代谢综合征 PCOS 妇女的随机、对照、观察性临床研究显示，奥利司他联合屈螺酮炔雌醇片治疗在降低体质量、血脂、血糖、血压等方面均优于单用屈螺酮炔雌醇片，观察组体质量、体质量指数、低密度脂蛋白胆固醇及空腹血糖下降的程度均大于对照组，差异有统计学意义[44]。因此，奥利司他可能为超重或肥胖/胰岛素抵抗的 PCOS 患者提供更好的医疗决策选择，且一定程度上对于心血管疾病和糖尿病并发症的发生具有预防作用[44-46]。
4 奥利司他的安全性
奥利司他作为最早被批准用于治疗肥胖的药物，其临床应用的安全性受到关注。由于奥利司他主要通过肠道作用，脂肪泻、肛门排便增加等是最常见的不良反应，约有 8% 的受试患者由于胃肠道不良反应而退出临床试验，其他消化道不良反应还包括油性斑点、带便的胃肠排气、脂（油）性便，甚至大便失禁；上述不良反应均由奥利司他抑制脂肪酶活性从而抑制脂肪吸收的作用机制所致，大多呈轻至中度，可自行消失或缓解[21-23, 47]。由于奥利司他导致脂肪泻可能会减少脂溶性维生素的吸收，因此在治疗期间建议每天补充多种维生素，以防止维生素血清浓度异常[21]。而奥利司他相关的不良事件主要是暂时的耐受性问题[48]。
另外，肝酶升高也是奥利司他的潜在不良反应，奥利司他相关肝损伤及其用药过程中观察到的极罕见暴发性肝衰竭的发生机制尚不明确，可能与超敏反应有关[49]。2010 年美国 FDA 和 2012 年 EMA 先后就奥利司他用药过程中所发生的肝损伤风险病例进行了评估与通报，FDA 和 EMA 指出，该药用药期间的肝损伤发病率极低，基于调查结果无法确认奥利司他与肝损伤的发生之间存在因果关系[50]。Cassiman 等[51]纳入 15 例肝移植患者的前瞻性临床试验显示，研究过程中未发生药物耐受不良、不良事件或排斥反应，提示肝移植患者中应用该药安全性及耐受性良好。Harrison 等[52]的关于奥利司他的前瞻性随机对照试验观察到 NASH 超重受试者体质量减轻后有肝组织学改善。2018 年一项纳入 7 项临床试验共计 330 例患者的 meta 分析评估了奥利司他治疗 NAFLD 和 NASH 患者的疗效和安全性，结果显示奥利司他干预组患者的丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、γ-谷氨酰转肽酶等肝酶水平有所改善，但对肝纤维化评分的改善效果未达标[30]。偶有对使用奥利司他后发生过敏反应的报道，主要表现为皮疹、瘙痒、荨麻疹、水肿、支气管痉挛和过敏性反应[53]。奥利司他口服后吸收量极低（≤2%），因此对循环系统和神经系统均无显著不良作用[54]。
5 小结与展望
综上所述，奥利司他作为一种胃肠道脂肪酶抑制剂，不仅能有效降低肥胖/超重患者的体质量，同时对改善糖脂代谢紊乱、高血压、高尿酸血症等代谢异常有益，对 PCOS 的胰岛素抵抗等也具有一定的改善作用。该药相对安全有效，胃肠道反应为奥利司他最常见的不良反应，但程度较轻，常可耐受。近年来奥利司他用药期间发生肝损害的不良事件备受关注，虽目前调查结果无法确认奥利司他与肝损伤的发生之间存在因果关系，但该药仍然面临安全性的考验[55-56]。随着肥胖/超重患者应用奥利司他治疗的临床研究不断深入，奥利司他能否继续在减重市场占据相对优势，以及其远期有效性和安全性值得进一步关注。
近年来，随着经济的发展和生活方式的改变，肥胖和超重日益成为严重的公共健康问题[1-2]。肥胖作为一种慢性复发性疾病，会损害新陈代谢，与 2 型糖尿病、心血管疾病、脂代谢紊乱、高尿酸血症、痛风、癌症、慢性肾脏疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、骨关节炎和肝胆疾病等密切相关，并可能导致寿命缩短[3]。肥胖及其所导致的一系列并发症严重危害人类健康，因此防治肥胖和超重刻不容缓[4]。目前，减轻体质量的方法包括改变生活方式、控制饮食、运动、药物和手术等[5]。20 世纪初，医学界尝试使用多种药物治疗肥胖（如甲状腺提取物、2-硝基苯酚和苯丙胺），但结果均不理想[6]，而一些治疗肥胖的非处方传统草药制剂也存在功效或安全性数据匮乏等问题[7]。减重药物的研发及疗效和安全性探讨是目前内分泌代谢领域的热点，奥利司他作为目前国内唯一批准的口服减重药，其临床疗效与安全性值得深入探讨[8]。本文将围绕奥利司他的临床疗效与安全性的研究新进展作一简要综述，旨在为临床上该药的更合理应用提供参考。
1 减重药物概述
目前可降低体质量的临床药物主要包括 2 类[9]：一类主要作用于消化道，如抑制碳水化合物吸收的阿卡波糖和抑制脂肪吸收的奥利司他；另一类作用于中枢神经系统，通过抑制食欲从而达到控制体质量的目的，如西布曲明和芬氟拉明等。临床科学家们一直在寻找更有效和安全的减重药物，已有部分减重药物因安全性问题而被限制使用。大麻素 1 型受体拮抗剂利莫那班和西布曲明因潜在抑郁、焦虑及自杀行为等精神问题或心血管系统不良反应分别于 2009 年和 2010 年被撤市[10]。而继欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）撤回氯卡色林欧洲销售授权的申请后，由于其潜在致癌风险，该药于 2020 年从美国市场撤市[11]。奥利司他是一种新型减重药物，最早于 1998 年 8 月在新西兰以处方药上市，同年 EMA 批准奥利司他在欧洲上市；除了在成人肥胖中显示出良好的控制体重作用，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）也批准了奥利司他用于青少年肥胖[12-13]。2000 年奥利司他在我国上市，用于治疗肥胖[8]。
2 奥利司他简介
奥利司他是一种非全身作用的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，主要通过作用于胃肠系统的胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键，导致脂肪酶失活，从而抑制甘油三酯水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油[10, 14]。奥利司他主要通过影响脂肪（主要是甘油三酯）及其分解代谢产物（游离脂肪酸和单酰基甘油）的消化吸收（约占摄入脂肪的 30%）来减少机体热卡摄入；除了抑制胰腺脂肪酶，奥利司他还可以通过提高胰高血糖素、胰岛素降解酶和多巴胺的含量来间接降低食欲，并且对谷氨酸神经递质具有抑制作用[15]，从而实现体质量控制的目标[14]。同时，该药在使用时还应配合低热量、低脂肪饮食以及适当的锻炼[16]。
此外，因为奥利司他作用于局部肠道，几乎不被血液吸收或吸收极其有限，所以其分布容积和药物代谢动力学检测十分困难。纳入体质量正常志愿者和肥胖志愿者作为研究对象的药物代谢动力学研究显示，奥利司他的半衰期为 1～2 h，其主要在小肠壁代谢；口服给药后 8 h 该药血浆浓度达峰值，但其血浆浓度接近检测下限（<10 ng/mL）[17]。另一项对体质量正常志愿者和肥胖志愿者的临床试验也表明，奥利司他的代谢主要集中在胃肠道壁，但不会对胃肠道的生理过程（胃排空、胆囊收缩和胆汁成分等）或电解质的系统平衡造成显著干扰[18]。极少部分被血液吸收的奥利司他降解为 2 种代谢产物−4-环内酯环水解产物（M1）和 N-甲酰基亮氨酸-4-环内酯环水解产物（M3）；治疗剂量时，M1 和 M3 的抑酶活性及血浆浓度极低（服药 2～4 h 后平均含量 M1 为 26 ng/mL 和 M3 为 108 ng/mL），2 种代谢产物均可经胆汁排泄，累计肾排泄量低于 2%，而肠道排泄大约占所服用剂量的 97%，未吸收的奥利司他主要通过粪便排出体外，大部分为原形奥利司他，停止治疗后 48～72 h，粪便中脂肪含量恢复到治疗前水平[19]。
3 奥利司他的临床疗效
3.1 控制体质量
临床研究显示，与单纯的控制饮食与适度运动相比，在饮食控制与适度运动的基础上使用奥利司他治疗能显著提高体质量控制效果[20]。有 meta 分析显示，与安慰剂组相比，奥利司他治疗组肥胖患者体质量显著减少[21]。此外，生活方式干预与奥利司他联合的体质量控制疗法弥补了单纯生活方式干预可能存在的疗效欠佳的问题，是对肥胖/超重患者更加有效、合理及适应时代健康发展的科学管理模式。Aldekhail 等[22]的一项纳入了 12 项随机对照试验的 meta 分析显示，与单纯的生活方式干预相比，在生活方式干预基础上给予奥利司他治疗后，超重和肥胖的 2 型糖尿病患者的平均体质量明显下降更多。在一项观察饮食控制、运动、饮食联合运动、低能量饮食和减重药物（奥利司他和西布曲明）等不同减重干预措施对体质量控制疗效的比较研究中，奥利司他干预组较安慰剂组平均体质量减轻也更明显[23]。近期一项纳入 33 项临床随机对照试验共计 9 732 例受试者（奥利司他治疗组和对照组分别为 5 522 和 4 210 例）的 meta 分析结果显示，奥利司他治疗后超重/肥胖者的体质量较治疗前显著降低，且与安慰剂组相比，体质量变化差异具有统计学意义[24]。同时，《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 更新版）》也推荐体质量指数≥30 kg/m2的成人和体质量指数≥27 kg/m2且伴有血脂紊乱、高血压病、2 型糖尿病等合并症的成人可以考虑应用奥利司他等药物控制体质量[25]。
3.2 改善血脂代谢
奥利司他能显著改善超重/肥胖者的血脂代谢水平，关于随机对照试验的 meta 分析结果表明，奥利司他能降低血浆甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇浓度，而血浆载脂蛋白水平不受奥利司他治疗的影响[22]。另一项纳入 10 例健康男性的随机、双盲、交叉临床试验中，进食高脂饮食后，服用奥利司他组受试者的平均甘油三酯的曲线下面积较安慰剂组明显更低，同时大直径的极低密度脂蛋白胆固醇的浓度和平均粒径也显著降低，餐后高脂血症状态改善且餐后高脂血症持续时间缩短，提示奥利司他对餐后潜在的动脉粥样硬化危险因素具有遏制作用[26]。此外，尽管奥利司他降脂的具体效应机制不明确且可能非常复杂，但有研究表示奥利司他的降脂效果独立于其减重效果[23]。
3.3 降低血压
肥胖、体质量与血压之间的关系十分复杂。一项纳入 27 项随机对照试验的 meta 分析结果显示，奥利司他与安慰剂相比降低收缩压与舒张压效果更显著，收缩压和舒张压的变化与奥利司他治疗持续时间相关，而与相应的基线血压值无相关性[27]。一项意大利肥胖高血压患者使用奥利司他的多中心临床观察研究显示，奥利司他治疗 12 个月能显著降低超重/肥胖者的收缩压和舒张压[28]。目前减重药物对高血压患者长期作用的 meta 分析较少，2011 年的一项 meta 分析显示，高血压患者持续 24 周的随机对照试验结果表明与安慰剂相比，奥利司他干预组患者收缩压降低更明显；同时，该文作者强调血压降低可能与体质量减轻有关，需要进行长期随访研究，以明确减重药物对血压的影响[29]。综上，奥利司他在超重/肥胖的高血压受试者中降压作用肯定，且较安慰剂组降压效果更佳。鉴于高血压患者常常合并肥胖/超重等代谢综合征的表现，奥利司他能否作为该类高血压患者安全、可靠的治疗药物，其降压效应是否与体质量减轻相关，仍然需要进一步的更大样本量及更长随访时间的高质量临床研究。
3.4 改善糖代谢
肥胖与 2 型糖尿病密切相关，改善糖代谢是肥胖糖尿病患者实现良好血糖管理的关键。Aldekhail 等[22]纳入了 12 项随机对照试验的 meta 分析结果显示，与安慰剂相比，生活方式干预基础上采用奥利司他治疗使超重和肥胖的 2 型糖尿病患者的体质量和血糖改善幅度更大，奥利司他能显著降低受试者糖化血红蛋白与空腹血糖水平。最近一项纳入了 3 项随机对照临床试验与 4 项单臂临床试验的 meta 分析结果显示，奥利司他能显著改善非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）或非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）患者的血糖[30]。然而，奥利司他对体质量的降低是否与其降血糖效果具有相关性，同时 NAFLD 或 NASH 患者的降糖作用是否与奥利司他降血脂效果具有相关性，是值得进一步探究的科学问题。
3.5 控制体脂
2019 年，一项日本肥胖患者的奥利司他研究显示，在低热量膳食与适度运动的基础上使用奥利司他（60 mg/次、3 次/d）连续治疗 52 周后，受试者体内脂肪与腰围较基线明显降低，且在整个治疗过程中上述参数均保持下降的趋势[31]。另一项评估奥利司他在日本肥胖受试者中疗效和安全性的安慰剂对照、双盲、随机研究纳入 200 例内脏脂肪过度蓄积但未并发代谢性疾病的超重/肥胖患者（男性腰围≥85 cm，女性腰围≥90 cm，内脏脂肪面积≥100 cm2）。结果显示与安慰剂相比，奥利司他（60 mg/次、3 次/d）治疗 12 周后患者内脏脂肪面积和腰围显著降低，提示在坚持低热量膳食与适度运动的基础上，奥利司他能显著改善超重/肥胖患者的体内脂肪蓄积状态[32]。但鉴于国内目前相关研究匮乏，奥利司他对国人生活方式干预下体内脂肪的影响如何，尚需可靠的临床试验数据来探讨，这也将是未来国内奥利司他等减重药物研究关注的重要方面。
3.6 改善其他代谢指标
除了对体质量、血脂、血压、血糖、体脂等代谢性综合征相关的有益作用，奥利司他对机体其他各系统的代谢指标似乎也显示出良好效果[33-34]。近期一项 meta 分析显示，成人接受奥利司他治疗后血尿酸水平显著降低[35]。Derosa 等[36]的 meta 分析表明，与安慰剂组相比，奥利司他能显著升高受试者的脂联素水平，并显著降低受试者的瘦素与 C 反应蛋白水平。Khera 等[37]的 meta 分析表明奥利司他对心脏代谢风险的改善与降低低密度脂蛋白胆固醇有关。Wang 等[30]的 meta 分析结果显示，奥利司他能改善 NAFLD 或 NASH 患者的胰岛素抵抗指数与体质量指数。同时，Kadri 等[38]的一项动物实验观察到奥利司他作为辅助用药时，可改善葡萄籽提取物对脑卒中的预后，而两者联合治疗可保护大脑免受氧化应激的影响，同时改善缺血性脑病的能量衰竭，提示奥利司他有强大的神经保护作用。此外，2019 年的一项研究显示，奥利司他可通过抗氧化和抗凋亡效应产生抗肿瘤作用，提示其有希望成为单独或与其他药物联合抗癌的候选药物[39]。奥利司他作为我国唯一批准的减重药物，其对机体各个方面的代谢影响都值得进一步证实与探究。
3.7 改善多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）患者各项指标
肥胖和胰岛素抵抗是 PCOS 的主要病因及治疗的中心环节，有研究显示奥利司他可适度减轻 PCOS 患者的体质量[40]。Graff 等[41]的 meta 分析纳入 9 项临床试验，包括 3 项前瞻性的非随机化试验与 6 项随机化试验，共纳入 121 例 PCOS 女性患者，结果显示奥利司他和二甲双胍对 PCOS 患者的体质量指数、稳态模型指数、睾酮与胰岛素水平有着相似的改善作用。国内一项临床研究评价了炔雌醇环丙孕酮片单独或与奥利司他或二甲双胍联合使用对 2 型糖尿病且伴有超重或肥胖/胰岛素抵抗的 PCOS 患者雄激素和体脂百分比的影响，结果显示奥利司他或二甲双胍与炔雌醇环丙孕酮片联合使用比单独使用炔雌醇环丙孕酮片能更有效地减少糖尿病并发 PCOS 患者的雄激素水平，患者的硫酸脱氢表雄酮与雄烯二酮水平均有显著降低；奥利司他和二甲双胍联合应用组的游离睾酮水平显著降低；奥利司他比二甲双胍在减少体内脂肪构成比方面更有效[42]。中华医学会妇产科学分会内分泌学组及指南专家组发布的 2018 年版《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》也推荐将奥利司他用于 PCOS 患者的体质量控制[43]。近期国内一项针对合并代谢综合征 PCOS 妇女的随机、对照、观察性临床研究显示，奥利司他联合屈螺酮炔雌醇片治疗在降低体质量、血脂、血糖、血压等方面均优于单用屈螺酮炔雌醇片，观察组体质量、体质量指数、低密度脂蛋白胆固醇及空腹血糖下降的程度均大于对照组，差异有统计学意义[44]。因此，奥利司他可能为超重或肥胖/胰岛素抵抗的 PCOS 患者提供更好的医疗决策选择，且一定程度上对于心血管疾病和糖尿病并发症的发生具有预防作用[44-46]。
4 奥利司他的安全性
奥利司他作为最早被批准用于治疗肥胖的药物，其临床应用的安全性受到关注。由于奥利司他主要通过肠道作用，脂肪泻、肛门排便增加等是最常见的不良反应，约有 8% 的受试患者由于胃肠道不良反应而退出临床试验，其他消化道不良反应还包括油性斑点、带便的胃肠排气、脂（油）性便，甚至大便失禁；上述不良反应均由奥利司他抑制脂肪酶活性从而抑制脂肪吸收的作用机制所致，大多呈轻至中度，可自行消失或缓解[21-23, 47]。由于奥利司他导致脂肪泻可能会减少脂溶性维生素的吸收，因此在治疗期间建议每天补充多种维生素，以防止维生素血清浓度异常[21]。而奥利司他相关的不良事件主要是暂时的耐受性问题[48]。
另外，肝酶升高也是奥利司他的潜在不良反应，奥利司他相关肝损伤及其用药过程中观察到的极罕见暴发性肝衰竭的发生机制尚不明确，可能与超敏反应有关[49]。2010 年美国 FDA 和 2012 年 EMA 先后就奥利司他用药过程中所发生的肝损伤风险病例进行了评估与通报，FDA 和 EMA 指出，该药用药期间的肝损伤发病率极低，基于调查结果无法确认奥利司他与肝损伤的发生之间存在因果关系[50]。Cassiman 等[51]纳入 15 例肝移植患者的前瞻性临床试验显示，研究过程中未发生药物耐受不良、不良事件或排斥反应，提示肝移植患者中应用该药安全性及耐受性良好。Harrison 等[52]的关于奥利司他的前瞻性随机对照试验观察到 NASH 超重受试者体质量减轻后有肝组织学改善。2018 年一项纳入 7 项临床试验共计 330 例患者的 meta 分析评估了奥利司他治疗 NAFLD 和 NASH 患者的疗效和安全性，结果显示奥利司他干预组患者的丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、γ-谷氨酰转肽酶等肝酶水平有所改善，但对肝纤维化评分的改善效果未达标[30]。偶有对使用奥利司他后发生过敏反应的报道，主要表现为皮疹、瘙痒、荨麻疹、水肿、支气管痉挛和过敏性反应[53]。奥利司他口服后吸收量极低（≤2%），因此对循环系统和神经系统均无显著不良作用[54]。
5 小结与展望
综上所述，奥利司他作为一种胃肠道脂肪酶抑制剂，不仅能有效降低肥胖/超重患者的体质量，同时对改善糖脂代谢紊乱、高血压、高尿酸血症等代谢异常有益，对 PCOS 的胰岛素抵抗等也具有一定的改善作用。该药相对安全有效，胃肠道反应为奥利司他最常见的不良反应，但程度较轻，常可耐受。近年来奥利司他用药期间发生肝损害的不良事件备受关注，虽目前调查结果无法确认奥利司他与肝损伤的发生之间存在因果关系，但该药仍然面临安全性的考验[55-56]。随着肥胖/超重患者应用奥利司他治疗的临床研究不断深入，奥利司他能否继续在减重市场占据相对优势，以及其远期有效性和安全性值得进一步关注。