引用本文： 穆玉菊, 王华, 母得志. 提高早产儿拔管成功率干预措施的 meta 分析. 华西医学, 2021, 36(8): 1083-1092. doi: 10.7507/1002-0179.202011167 复制
近年来，随着新生儿重症监护室在各地区建立及围产医学不断进步，早产儿存活率显著提高。与此同时早产儿机械通气率不断增加，Ferguson 等[1]报道胎龄<29 周的早产儿中约有 2/3 需要有创机械通气，而长时间机械通气使早产儿发生呼吸机相关性肺炎、神经损伤等各种并发症的风险增加，因此尽早成功拔管对早产儿预后至关重要。但由于早产儿肺部疾病或呼吸动力不足，第一次尝试早产儿拔管时有 20%～30% 的失败率[2-3]。因此，提高早产儿拔管成功率的干预措施十分重要。围拔管期使用相关药物及拔管后进行适宜呼吸支持，可提高成功拔管率，这方面的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）较多。也有少量研究报道拔管前自主呼吸试验可在一定程度上降低拔管失败率[4-6]，但需更多前瞻性研究来验证。本研究通过对比不同呼吸支持模式、不同剂量咖啡因提高拔管成功率的 RCT 进行 meta 分析，旨在为提高拔管成功率干预措施的有效性及安全性提供循证医学支持。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
① 研究类型：国内外公开发表的 RCT，语种为中文或英文。② 研究对象：涉及有创机械通气的早产儿（胎龄<37 周），其国籍、种族不限。③ 干预措施：早产儿拔管后，试验组采用经鼻高流量吸氧（high-flow nasal cannula，HFNC）（HFNC 组）或经鼻间歇正压通气（nasal intermittent positive pressure ventilation，NIPPV）（NIPPV 组）或双水平气道正压（biphasic positive airway pressure，BiPAP）（BiPAP 组）辅助通气治疗，对照组采用经鼻持续气道正压（nasal continuous positive airway pressure，NCPAP）（NCPAP 组）辅助通气治疗；或试验组采用高剂量咖啡因（高剂量咖啡因组，首剂量 20.0～80.0 mg/kg，维持剂量 10.0～20.0 mg/kg）治疗，对照组采用低剂量咖啡因（低剂量咖啡因组，首剂量 10.0～20.0 mg/kg，维持剂量 5.0～7.5 mg/kg）治疗。④ 结局指标：有效性指标包括治疗失败率、再插管率、呼吸衰竭率，报道任一有效性指标则纳入。其中，治疗失败是指需要再次插管、呼吸功能恶化或严重反复呼吸暂停发作；再插管是指首次拔管后呼吸功能恶化，进行再次插管。安全性指标包括动脉导管未闭、脑室内出血、缺氧缺血性脑病、支气管肺发育不良、早产儿视网膜病、坏死性小肠结肠炎、喂养不耐受、鼻部损伤、气胸、心动过速。
1.1.2 排除标准
① 气管插管仅用于注入肺泡表面活性物质后快速拔除；② 重复发表的文献；③ 无法提取相关研究数据或无法获取全文的文献。
1.2 检索策略
检索 PubMed、Web of Science、Cochrane Library、维普中文科技期刊数据库、中国知网、万方等数据库以及纳入文献的参考文献。检索时间设定为建库至 2020 年 8 月，文献语种为中文和英文。英文检索策略为：(infant, premature [Mesh] OR infant, low birthweight [Mesh] OR infant, newborn [Mesh]) AND (airway extubation [Mesh] OR intubation, intratracheal [Mesh] OR ventilator weaning [Mesh]) AND (randomized controlled trial [Publication Type])。中文检索词包括：早产儿、低出生体重儿、新生儿；气管插管、气管导管拔除；经鼻持续气道正压、经鼻高流量吸氧、经鼻间歇正压通气、双水平气道正压通气、咖啡因。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
图框 1
1.3 文献筛选、资料提取和纳入研究的偏倚风险评价
由 2 位研究者独立检索、筛选文献，提取纳入文献的相关数据。提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括第一作者、发表时间、研究国家等；② 研究对象的基线特征，包括性别、出生胎龄、出生体重等；③ 干预措施的具体细节，包括呼吸支持方式、使用药物及剂量等；④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ 所关注的结局指标、测量数据。在文献筛选过程中出现意见分歧时，由 2 位研究者讨论协商达成一致意见。
对于纳入的 RCT，采用 Cochrane 协作网工作手册推荐的偏倚风险评估工具同时结合 Jadad 量表评分评价原始研究质量[7]。Cochrane 系统评价手册对文献方法学质量评价的主要内容包括：① 随机分组方法是否正确；② 是否采用分配方案隐藏；③ 盲法是否正确；④ 结果数据是否完整；⑤ 是否存在选择性报告结果；⑥ 是否存在其他偏倚。Jadad 量表评分为 0～7 分，≤3 分被视为低质量，≥4 分则被视为高质量。
1.4 统计学方法
采用 RevMan 5.3 软件进行 meta 分析。纳入研究间异质性分析主要采用 χ2 检验，同时结合 I2 值定量评价研究间的异质性大小，I2 值越大表示异质性越大。若研究间的异质性分析结果为 P<0.10 或 I2>50%，纳入研究间异质性明显，采用随机效应模型进行分析；反之，则采用固定效应模型进行分析。结局指标均为二分类资料，其效应尺度采用比值比（odds ratio，OR）及其 95% 置信区间（confidence interval，CI）。Meta 分析检验水准 α=0.05。对于纳入文献数量 10 个及以上的，采用漏斗图进行发表偏倚分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检文献 3 135 篇，经逐层筛选后，最终纳入 33 篇文献[8-40]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*具体包括：PubMed（
2.2 纳入研究基本特征
33 篇文献共纳入研究对象 4 536 例。纳入文献中分别有 9 篇[8-16]、12 篇[17-28]、4 篇[29-32]、8 篇[33-40]研究比较了 HFNC 组与 NCPAP 组、NIPPV 组与 NCPAP 组、BiPAP 组与 NCPAP 组、高剂量咖啡因组与低剂量咖啡因组提高早产儿拔管成功率的有效性。纳入研究的基本特征见表 1。
表1
纳入研究基本特征
2.3 纳入研究偏倚风险评价结果
采用 Cochrane 系统评价手册标准进行文献方法学质量评价，同时结合 Jadad 量表对文献进行评分。评价结果见表 2。
表2
纳入文献的偏倚风险评价
2.4 结局评价指标的 meta 分析结果
2.4.1 有效性指标
① HFNC 组与 NCPAP 组：两组患儿拔管失败率、再插管率、呼吸衰竭率差异均无统计学意义（P>0.05）。见表 3。
表3
各干预措施有效性指标 meta 分析结果
② NIPPV 组与 NCPAP 组：NIPPV 组拔管失败率、再插管率、呼吸衰竭率低于 NCPAP 组，差异有统计学意义［OR=0.33，95%CI（0.23，0.48），P<0.000 01；OR=0.36，95%CI（0.20，0.65），P=0.000 7；OR=0.33，95%CI（0.17，0.64），P=0.000 9］。见表 3、图 2～4。
图2
NIPPV 组与 NCPAP 组拔管失败率 meta 分析森林图
图3
NIPPV 组与 NCPAP 组再插管率 meta 分析森林图
图4
NIPPV 组与 NCPAP 组呼吸衰竭率 meta 分析森林图
③ BiPAP 组与 NCPAP 组：两组拔管失败率差异无统计学意义（P>0.05）。BiPAP 组的再插管率低于 NCPAP 组，差异有统计学意义［OR=0.21，95%CI（0.09，0.46），P=0.000 1］。见表 3、图 5。
图5
BiPAP 组与 NCPAP 组再插管率 meta 分析森林图
④ 高剂量咖啡因组与低剂量咖啡因组：高剂量咖啡因组的拔管失败率低于低剂量咖啡因组，差异有统计学意义［OR=0.44，95%CI（0.32，0.60），P<0.000 01］。见表 3、图 6。
图6
高剂量咖啡因组与低剂量咖啡因组拔管失败率 meta 分析森林图
2.4.2 安全性指标
各干预措施动脉导管未闭、脑室内出血、缺氧缺血性脑病、支气管肺发育不良、早产儿视网膜病、坏死性小肠结肠炎、喂养不耐受、鼻部损伤、气胸、心动过速发生率的 meta 分析结果见表 4。与 NCPAP 组相比，HFNC 组鼻部损伤率和气胸率降低，差异有统计学意义［OR=0.29，95%CI（0.15，0.57），P=0.000 3；OR=0.18，95%CI（0.06，0.55），P=0.003］；NIPPV 组气胸率降低，差异有统计学意义［OR=0.29，95%CI（0.12，0.70），P=0.006］。与低剂量咖啡因组相比，高剂量咖啡因组支气管肺发育不良发生率降低［OR=0.69，95%CI（0.48，0.99），P=0.04］，心动过速发生率增加［OR=1.99，95%CI（1.22，3.25），P=0.006］，差异均有统计学意义。
表4
各干预措施安全性指标 meta 分析结果
2.5 发表偏倚
NIPPV 组与 NCPAP 组拔管失败率对比的 meta 分析纳入了 11 篇文献，对其绘制漏斗图，结果显示漏斗图对称，提示本试验组与对照组纳入的文献不存在明显发表偏倚。见图 7。
图7
NIPPV 组与 NCPAP 组纳入文献漏斗图
3 讨论
为了缩短早产儿有创通气时间，近年来越来越多的临床研究关注如何能够提高早产儿的拔管成功率。本研究通过文献综述评估，对于 33 个偏倚风险可接受的 RCT 进行评价。
NCPAP 是目前应用较多的无创辅助通气模式，旨在以足够的呼气末压力维持肺功能残气量，减少阻塞、呼吸做功，改善氧合并保证肺容量。较早的一项 meta 分析表明，拔管后使用 NCPAP 可减少早产儿在 28 d 时对氧气的依赖性[41]。但随着临床的广泛应用，NCPAP 被越来越多地发现其并发症较多，患儿的鼻部损伤风险较高，同时可增加患儿烦躁、腹胀、喂养不耐受等发生风险。
鉴于 NCPAP 并发症较多，人们一直在寻求其他无创辅助通气设备。HFNC、NIPPV、BiPAP 是除 NCPAP 外应用较多的几种模式。
HFNC 使用双鼻夹以大于 1 L/min 的流量输送加热加湿气体[42]，可改善肺的顺应性和传导性；高流量气体冲刷鼻咽部死腔，可降低鼻咽部吸气、呼气阻力，刺激呼吸中枢，减少呼吸暂停发生。目前，HFNC 被越来越多地用作 NCPAP 的替代品[43-44]。其优点是易于使用，使早产儿更舒适，且对鼻部损伤较小[45]。但 HFNC 产生的气道压力不能监测与调节，气道压力可能过大或过小，这是其作为呼吸支持的一大弊端[14]。2018 年 Conte 等[46]发表的系统评价指出，当 HFNC 用作早产儿的主要呼吸支持时，其治疗失败率明显高于 NCPAP。而本 meta 分析显示，HFNC 在拔管失败率方面与 NCPAP 相似，但应当指出，由于几项研究在拔管后使用 HFNC 失败的情况下换用了“抢救性 NCPAP”[10-13]，可能会影响结局指标结果的可靠性。Kotecha 等[47]、冯宗太等[48]发表的 meta 分析结果显示，HFNC 可降低鼻损伤发生风险、减少气胸发生率，本 meta 分析得出了同样的结论。但 2016 年 Wilkinson 等[42]指出，HFNC 的安全性和有效性仍需进一步研究，尤其是在极早产儿中。
NIPPV 通过叠加通气将持续气道正压增加到设定的峰值压力［通常为 15～20 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）］，提高平均气道压力，增加潮气量和每分通气量，支持肺泡扩张；可使用短或长、单侧或双侧鼻罩、鼻夹，是一种简单有效的呼吸支持方式。本 meta 分析结果显示，与 NCPAP 相比，NIPPV 可以提高早产儿拔管成功率，这与 2017 年 Ferguson 等[1]、Lemyre 等[49]发表的 meta 分析结论一致；同时其可降低气胸发生率，且不增加其他并发症发生风险。
BiPAP 在提供一个可调且恒定的基础呼气末正压同时，提供另一路叠加在基础流量之上的二级呼气末正压。较高的吸气峰压可克服气道阻力避免呼吸肌疲劳；较低的呼气末正压可机械性扩张支气管，防止肺泡发生萎陷。BiPAP 允许患儿在 2 个不同压力水平下自主呼吸，提高人机配合程度。本 meta 分析结果显示，与 NCPAP 相比，BiPAP 可降低再插管率，但是纳入样本量较少，尚需开展大样本研究来证实结论的可靠性。
因此，基于目前有限的证据，HFNC 在降低拔管失败率、再插管率、呼吸衰竭率方面疗效与 NCPAP 相似；与 NCPAP 相比，NIPPV 可降低拔管失败率、再插管率、呼吸衰竭率；与 NCPAP 相比，BiPAP 可降低再插管率。因此，在提高早产儿拔管成功率有效性方面，NIPPV、BiPAP 优于 NCPAP，而 HFNC 与 NCPAP 相似。但由于本研究未检索到 HFNC、NIPPV、BiPAP 三者相互比较的足够数量 RCT 进行 meta 分析，未能得出三者的确切优选顺序，仍需进行更多高质量研究进一步验证。
咖啡因作为中枢神经系统激动剂，可兴奋延髓呼吸中枢、增加化学感受器对二氧化碳的敏感性、缓解呼吸抑制、改善肺功能、减少缺氧发作。其具有长半衰期、宽治疗窗、给药方便、药物浓度稳定等优势，在早产儿围拔管期应用较为广泛。但关于其剂量选择的研究仍较缺乏，引起大家对咖啡因使用剂量选择及不良反应影响远期预后的担忧。本 meta 分析结果显示，高剂量咖啡因在降低拔管失败率方面优于低剂量咖啡因，但高剂量相对于低剂量会增加心动过速发生风险，这与 2019 年崔娜娜[50]发表的 meta 分析相一致。因此仍需更多大样本、高质量的 RCT 来指导最佳剂量选择以尽可能减少不良反应。
综上，早产儿在拔管后，应常规予无创辅助通气支持，NIPPV 可考虑作为临床上早产儿拔管后较有效的通气模式；同时，结合早产儿的具体情况，可适时选用 HFNC、NCPAP 模式；围拔管期应权衡心动过速等不良反应风险后进行咖啡因的最佳剂量选择。本 meta 分析存在一定局限性，如纳入研究人群基本情况存在差异；各地区医疗卫生水平存在差异，呼吸机型号、参数设置不同；只纳入公开发表的中、英文文献，未纳入未发表的资料，可能漏掉阴性结果或其他文种发表的研究；结局指标判断标准不一致等。因此结论的证据强度可能受到影响，有待开展更多高质量临床研究进一步验证提高早产儿拔管成功率常用干预措施的有效性和安全性。
近年来，随着新生儿重症监护室在各地区建立及围产医学不断进步，早产儿存活率显著提高。与此同时早产儿机械通气率不断增加，Ferguson 等[1]报道胎龄<29 周的早产儿中约有 2/3 需要有创机械通气，而长时间机械通气使早产儿发生呼吸机相关性肺炎、神经损伤等各种并发症的风险增加，因此尽早成功拔管对早产儿预后至关重要。但由于早产儿肺部疾病或呼吸动力不足，第一次尝试早产儿拔管时有 20%～30% 的失败率[2-3]。因此，提高早产儿拔管成功率的干预措施十分重要。围拔管期使用相关药物及拔管后进行适宜呼吸支持，可提高成功拔管率，这方面的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）较多。也有少量研究报道拔管前自主呼吸试验可在一定程度上降低拔管失败率[4-6]，但需更多前瞻性研究来验证。本研究通过对比不同呼吸支持模式、不同剂量咖啡因提高拔管成功率的 RCT 进行 meta 分析，旨在为提高拔管成功率干预措施的有效性及安全性提供循证医学支持。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
① 研究类型：国内外公开发表的 RCT，语种为中文或英文。② 研究对象：涉及有创机械通气的早产儿（胎龄<37 周），其国籍、种族不限。③ 干预措施：早产儿拔管后，试验组采用经鼻高流量吸氧（high-flow nasal cannula，HFNC）（HFNC 组）或经鼻间歇正压通气（nasal intermittent positive pressure ventilation，NIPPV）（NIPPV 组）或双水平气道正压（biphasic positive airway pressure，BiPAP）（BiPAP 组）辅助通气治疗，对照组采用经鼻持续气道正压（nasal continuous positive airway pressure，NCPAP）（NCPAP 组）辅助通气治疗；或试验组采用高剂量咖啡因（高剂量咖啡因组，首剂量 20.0～80.0 mg/kg，维持剂量 10.0～20.0 mg/kg）治疗，对照组采用低剂量咖啡因（低剂量咖啡因组，首剂量 10.0～20.0 mg/kg，维持剂量 5.0～7.5 mg/kg）治疗。④ 结局指标：有效性指标包括治疗失败率、再插管率、呼吸衰竭率，报道任一有效性指标则纳入。其中，治疗失败是指需要再次插管、呼吸功能恶化或严重反复呼吸暂停发作；再插管是指首次拔管后呼吸功能恶化，进行再次插管。安全性指标包括动脉导管未闭、脑室内出血、缺氧缺血性脑病、支气管肺发育不良、早产儿视网膜病、坏死性小肠结肠炎、喂养不耐受、鼻部损伤、气胸、心动过速。
1.1.2 排除标准
① 气管插管仅用于注入肺泡表面活性物质后快速拔除；② 重复发表的文献；③ 无法提取相关研究数据或无法获取全文的文献。
1.2 检索策略
检索 PubMed、Web of Science、Cochrane Library、维普中文科技期刊数据库、中国知网、万方等数据库以及纳入文献的参考文献。检索时间设定为建库至 2020 年 8 月，文献语种为中文和英文。英文检索策略为：(infant, premature [Mesh] OR infant, low birthweight [Mesh] OR infant, newborn [Mesh]) AND (airway extubation [Mesh] OR intubation, intratracheal [Mesh] OR ventilator weaning [Mesh]) AND (randomized controlled trial [Publication Type])。中文检索词包括：早产儿、低出生体重儿、新生儿；气管插管、气管导管拔除；经鼻持续气道正压、经鼻高流量吸氧、经鼻间歇正压通气、双水平气道正压通气、咖啡因。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
图框 1
1.3 文献筛选、资料提取和纳入研究的偏倚风险评价
由 2 位研究者独立检索、筛选文献，提取纳入文献的相关数据。提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括第一作者、发表时间、研究国家等；② 研究对象的基线特征，包括性别、出生胎龄、出生体重等；③ 干预措施的具体细节，包括呼吸支持方式、使用药物及剂量等；④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ 所关注的结局指标、测量数据。在文献筛选过程中出现意见分歧时，由 2 位研究者讨论协商达成一致意见。
对于纳入的 RCT，采用 Cochrane 协作网工作手册推荐的偏倚风险评估工具同时结合 Jadad 量表评分评价原始研究质量[7]。Cochrane 系统评价手册对文献方法学质量评价的主要内容包括：① 随机分组方法是否正确；② 是否采用分配方案隐藏；③ 盲法是否正确；④ 结果数据是否完整；⑤ 是否存在选择性报告结果；⑥ 是否存在其他偏倚。Jadad 量表评分为 0～7 分，≤3 分被视为低质量，≥4 分则被视为高质量。
1.4 统计学方法
采用 RevMan 5.3 软件进行 meta 分析。纳入研究间异质性分析主要采用 χ2 检验，同时结合 I2 值定量评价研究间的异质性大小，I2 值越大表示异质性越大。若研究间的异质性分析结果为 P<0.10 或 I2>50%，纳入研究间异质性明显，采用随机效应模型进行分析；反之，则采用固定效应模型进行分析。结局指标均为二分类资料，其效应尺度采用比值比（odds ratio，OR）及其 95% 置信区间（confidence interval，CI）。Meta 分析检验水准 α=0.05。对于纳入文献数量 10 个及以上的，采用漏斗图进行发表偏倚分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检文献 3 135 篇，经逐层筛选后，最终纳入 33 篇文献[8-40]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*具体包括：PubMed（
2.2 纳入研究基本特征
33 篇文献共纳入研究对象 4 536 例。纳入文献中分别有 9 篇[8-16]、12 篇[17-28]、4 篇[29-32]、8 篇[33-40]研究比较了 HFNC 组与 NCPAP 组、NIPPV 组与 NCPAP 组、BiPAP 组与 NCPAP 组、高剂量咖啡因组与低剂量咖啡因组提高早产儿拔管成功率的有效性。纳入研究的基本特征见表 1。
表1
纳入研究基本特征
2.3 纳入研究偏倚风险评价结果
采用 Cochrane 系统评价手册标准进行文献方法学质量评价，同时结合 Jadad 量表对文献进行评分。评价结果见表 2。
表2
纳入文献的偏倚风险评价
2.4 结局评价指标的 meta 分析结果
2.4.1 有效性指标
① HFNC 组与 NCPAP 组：两组患儿拔管失败率、再插管率、呼吸衰竭率差异均无统计学意义（P>0.05）。见表 3。
表3
各干预措施有效性指标 meta 分析结果
② NIPPV 组与 NCPAP 组：NIPPV 组拔管失败率、再插管率、呼吸衰竭率低于 NCPAP 组，差异有统计学意义［OR=0.33，95%CI（0.23，0.48），P<0.000 01；OR=0.36，95%CI（0.20，0.65），P=0.000 7；OR=0.33，95%CI（0.17，0.64），P=0.000 9］。见表 3、图 2～4。
图2
NIPPV 组与 NCPAP 组拔管失败率 meta 分析森林图
图3
NIPPV 组与 NCPAP 组再插管率 meta 分析森林图
图4
NIPPV 组与 NCPAP 组呼吸衰竭率 meta 分析森林图
③ BiPAP 组与 NCPAP 组：两组拔管失败率差异无统计学意义（P>0.05）。BiPAP 组的再插管率低于 NCPAP 组，差异有统计学意义［OR=0.21，95%CI（0.09，0.46），P=0.000 1］。见表 3、图 5。
图5
BiPAP 组与 NCPAP 组再插管率 meta 分析森林图
④ 高剂量咖啡因组与低剂量咖啡因组：高剂量咖啡因组的拔管失败率低于低剂量咖啡因组，差异有统计学意义［OR=0.44，95%CI（0.32，0.60），P<0.000 01］。见表 3、图 6。
图6
高剂量咖啡因组与低剂量咖啡因组拔管失败率 meta 分析森林图
2.4.2 安全性指标
各干预措施动脉导管未闭、脑室内出血、缺氧缺血性脑病、支气管肺发育不良、早产儿视网膜病、坏死性小肠结肠炎、喂养不耐受、鼻部损伤、气胸、心动过速发生率的 meta 分析结果见表 4。与 NCPAP 组相比，HFNC 组鼻部损伤率和气胸率降低，差异有统计学意义［OR=0.29，95%CI（0.15，0.57），P=0.000 3；OR=0.18，95%CI（0.06，0.55），P=0.003］；NIPPV 组气胸率降低，差异有统计学意义［OR=0.29，95%CI（0.12，0.70），P=0.006］。与低剂量咖啡因组相比，高剂量咖啡因组支气管肺发育不良发生率降低［OR=0.69，95%CI（0.48，0.99），P=0.04］，心动过速发生率增加［OR=1.99，95%CI（1.22，3.25），P=0.006］，差异均有统计学意义。
表4
各干预措施安全性指标 meta 分析结果
2.5 发表偏倚
NIPPV 组与 NCPAP 组拔管失败率对比的 meta 分析纳入了 11 篇文献，对其绘制漏斗图，结果显示漏斗图对称，提示本试验组与对照组纳入的文献不存在明显发表偏倚。见图 7。
图7
NIPPV 组与 NCPAP 组纳入文献漏斗图
3 讨论
为了缩短早产儿有创通气时间，近年来越来越多的临床研究关注如何能够提高早产儿的拔管成功率。本研究通过文献综述评估，对于 33 个偏倚风险可接受的 RCT 进行评价。
NCPAP 是目前应用较多的无创辅助通气模式，旨在以足够的呼气末压力维持肺功能残气量，减少阻塞、呼吸做功，改善氧合并保证肺容量。较早的一项 meta 分析表明，拔管后使用 NCPAP 可减少早产儿在 28 d 时对氧气的依赖性[41]。但随着临床的广泛应用，NCPAP 被越来越多地发现其并发症较多，患儿的鼻部损伤风险较高，同时可增加患儿烦躁、腹胀、喂养不耐受等发生风险。
鉴于 NCPAP 并发症较多，人们一直在寻求其他无创辅助通气设备。HFNC、NIPPV、BiPAP 是除 NCPAP 外应用较多的几种模式。
HFNC 使用双鼻夹以大于 1 L/min 的流量输送加热加湿气体[42]，可改善肺的顺应性和传导性；高流量气体冲刷鼻咽部死腔，可降低鼻咽部吸气、呼气阻力，刺激呼吸中枢，减少呼吸暂停发生。目前，HFNC 被越来越多地用作 NCPAP 的替代品[43-44]。其优点是易于使用，使早产儿更舒适，且对鼻部损伤较小[45]。但 HFNC 产生的气道压力不能监测与调节，气道压力可能过大或过小，这是其作为呼吸支持的一大弊端[14]。2018 年 Conte 等[46]发表的系统评价指出，当 HFNC 用作早产儿的主要呼吸支持时，其治疗失败率明显高于 NCPAP。而本 meta 分析显示，HFNC 在拔管失败率方面与 NCPAP 相似，但应当指出，由于几项研究在拔管后使用 HFNC 失败的情况下换用了“抢救性 NCPAP”[10-13]，可能会影响结局指标结果的可靠性。Kotecha 等[47]、冯宗太等[48]发表的 meta 分析结果显示，HFNC 可降低鼻损伤发生风险、减少气胸发生率，本 meta 分析得出了同样的结论。但 2016 年 Wilkinson 等[42]指出，HFNC 的安全性和有效性仍需进一步研究，尤其是在极早产儿中。
NIPPV 通过叠加通气将持续气道正压增加到设定的峰值压力［通常为 15～20 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）］，提高平均气道压力，增加潮气量和每分通气量，支持肺泡扩张；可使用短或长、单侧或双侧鼻罩、鼻夹，是一种简单有效的呼吸支持方式。本 meta 分析结果显示，与 NCPAP 相比，NIPPV 可以提高早产儿拔管成功率，这与 2017 年 Ferguson 等[1]、Lemyre 等[49]发表的 meta 分析结论一致；同时其可降低气胸发生率，且不增加其他并发症发生风险。
BiPAP 在提供一个可调且恒定的基础呼气末正压同时，提供另一路叠加在基础流量之上的二级呼气末正压。较高的吸气峰压可克服气道阻力避免呼吸肌疲劳；较低的呼气末正压可机械性扩张支气管，防止肺泡发生萎陷。BiPAP 允许患儿在 2 个不同压力水平下自主呼吸，提高人机配合程度。本 meta 分析结果显示，与 NCPAP 相比，BiPAP 可降低再插管率，但是纳入样本量较少，尚需开展大样本研究来证实结论的可靠性。
因此，基于目前有限的证据，HFNC 在降低拔管失败率、再插管率、呼吸衰竭率方面疗效与 NCPAP 相似；与 NCPAP 相比，NIPPV 可降低拔管失败率、再插管率、呼吸衰竭率；与 NCPAP 相比，BiPAP 可降低再插管率。因此，在提高早产儿拔管成功率有效性方面，NIPPV、BiPAP 优于 NCPAP，而 HFNC 与 NCPAP 相似。但由于本研究未检索到 HFNC、NIPPV、BiPAP 三者相互比较的足够数量 RCT 进行 meta 分析，未能得出三者的确切优选顺序，仍需进行更多高质量研究进一步验证。
咖啡因作为中枢神经系统激动剂，可兴奋延髓呼吸中枢、增加化学感受器对二氧化碳的敏感性、缓解呼吸抑制、改善肺功能、减少缺氧发作。其具有长半衰期、宽治疗窗、给药方便、药物浓度稳定等优势，在早产儿围拔管期应用较为广泛。但关于其剂量选择的研究仍较缺乏，引起大家对咖啡因使用剂量选择及不良反应影响远期预后的担忧。本 meta 分析结果显示，高剂量咖啡因在降低拔管失败率方面优于低剂量咖啡因，但高剂量相对于低剂量会增加心动过速发生风险，这与 2019 年崔娜娜[50]发表的 meta 分析相一致。因此仍需更多大样本、高质量的 RCT 来指导最佳剂量选择以尽可能减少不良反应。
综上，早产儿在拔管后，应常规予无创辅助通气支持，NIPPV 可考虑作为临床上早产儿拔管后较有效的通气模式；同时，结合早产儿的具体情况，可适时选用 HFNC、NCPAP 模式；围拔管期应权衡心动过速等不良反应风险后进行咖啡因的最佳剂量选择。本 meta 分析存在一定局限性，如纳入研究人群基本情况存在差异；各地区医疗卫生水平存在差异，呼吸机型号、参数设置不同；只纳入公开发表的中、英文文献，未纳入未发表的资料，可能漏掉阴性结果或其他文种发表的研究；结局指标判断标准不一致等。因此结论的证据强度可能受到影响，有待开展更多高质量临床研究进一步验证提高早产儿拔管成功率常用干预措施的有效性和安全性。
