随着经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）指南适应证的不断扩大，临床中常遇到联合瓣膜病，现有相关研究表明术前伴有中-重度二尖瓣反流与较高的死亡率相关。在这些患者中，TAVR 与循证心力衰竭治疗、TAVR 与经导管二尖瓣介入联合治疗或分期经导管治疗的最佳治疗策略尚不明确。因此，对主动脉瓣和二尖瓣解剖和功能的全面评估，以及对患者基线风险状况的深入评估，是个体化治疗方法的基础。该文将综述报告相关研究结果，以期更好地帮助临床医生诊治相关患者。
引用本文： 唐睿, 徐承义, 孙梦琪, 宋丹. 二尖瓣关闭不全对经导管主动脉瓣置换术的影响. 华西医学, 2022, 37(4): 604-609. doi: 10.7507/1002-0179.202101218 复制
主动脉瓣置换术已成为症状性重度主动脉瓣狭窄（aortic stenosis，AS）的标准治疗方法，但外科主动脉瓣置换术（surgical aortic valve replacement，SAVR）相对创伤较大，有超过1/3的老年患者拒绝接受 SAVR 治疗[1]。经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）指南适应证不断扩大，逐渐放宽到低危人群，而且接受 TAVR 治疗的超高龄患者数量也不断增加[2-3]。TAVR 已成为重度症状性 AS 在常规 SAVR 中-高风险患者的常规治疗方法[4]。一些研究也报告低风险 AS 患者的 TAVR 结果与 SAVR 后的结果相当[5]。
在接受 SAVR 或 TAVR 治疗的患者中，约有 3%～74%的患者是 AS 合并二尖瓣关闭不全（mitral regurgitation，MR）[6]。术前对主动脉瓣和二尖瓣解剖和功能的全面评估对此类联合瓣膜病的患者非常重要，可帮助临床医生评估 MR 的病因及治疗方案的选择，现在主要通过经胸和经食管超声心动图进行评估。目前，新兴的微创手术和经导管治疗策略为严重 AS 和中重度 MR 并存时的联合、分期或混合手术提供了新颖、微创的治疗选择。然而，术前 AS 合并中重度 MR 与主动脉瓣置换术后不良结局独立相关尚不确定[7]，且首选治疗方法仍存在争议，缺乏基于指南的建议。本文就当前相关研究结论及进展予以综述以期给临床提供不同治疗方案，改善患者预后。
1 对 AS 合并 MR 患者的评估
二尖瓣由瓣环、前后瓣叶、腱索、乳头肌和左心室壁组成，二尖瓣后叶 2 个自身切迹将其分为外侧叶 P1、中间叶 P2 和内侧叶 P3，前叶与其相对应的区域即外侧叶 A1、中间叶 A2 和内侧叶 A3。在前外和后外交界处两叶连接，对应的腱索和乳头肌协调瓣叶的活动及可控性。从生物力学的角度上看，二尖瓣可以分为前后悬臂（前后瓣叶）、支柱（腱索）、地基（乳头肌）[8-9]，在收缩期，左心室上部向室间隔周围旋转的下基底部移动，左心室纤维三角（即二尖瓣环右缘与主动脉瓣瓣环紧密相连的区域）受到高机械应力，因此主动脉根部的机械性改变对二尖瓣叶的对合有显著影响。
MR 可以根据病因分为原发性或继发性，原发性即器质性 MR，是二尖瓣自身器质性病变如退行性病变（二尖瓣脱垂综合征）、风湿性心脏病、感染性心内膜炎、胶原性疾病等引起瓣膜病变及腱索、乳头肌功能异常导致 MR。继发性即功能性 MR，由于左心室扩张和重塑而导致的二尖瓣小叶、乳头肌、瓣环和腱索无或伴有轻微病变的继发性关闭不全。严重的 AS 很少是孤立的瓣膜病变，因为它促进了房室关闭不全的发展，因此通常伴有功能性 MR[10]。在 AS 后左心室扩大，导致二尖瓣瓣环扩张，瓣叶无法密切对合，继而产生 MR，同时左心室收缩末压力升高，导致腱索及乳头肌支撑力不够，加重 MR。MR 可能不是单纯的原发性或继发性，例如缺血性 MR 或心力衰竭（心衰）后 MR，或可以合并二尖瓣自身病变，在评估 MR 的严重程度及其在 TAVR 后可能的消退或恶化时，必须考虑混合病因的可能性。
在 AS 合并 MR 的患者中，除了对原发性和继发性 MR 的进行区分外，MR 严重程度的分级，对治疗方案的指导意义重大。对 MR 的评估是主要基于经胸或经食道超声心动图，使用定性、半定量和定量超声心动图参数的综合方法对 MR 进行全面评估[11-12]。彩色多普勒是检查 MR 的最常见方法，其量化基于腔静脉收缩宽度、近端等速表面积半径、反流量和有效反流口面积（effective reflux orifice area，EROA）等指标的整合。然而，由于左心室压力高，在收缩期血流射流速度增快，因此对 MR 的评估造成一定影响[8]。另一方面，在严重的 AS 合并 MR 的患者，跨瓣压力梯度较大和血流的影响可能会妨碍超声心动图评估[13]。经食管超声心动图可通过 X-plane 双切面对 MR 进行评估，经食管三维（3D）超声心动图有助于对病变瓣膜解剖和功能的展示，特别是在复杂瓣膜病变的患者，尤其是在介入治疗术中，有不可或缺的作用[14]。现在有一种更为先进的检测手段—多排计算机断层扫描（MSCT），不仅可评估主动脉瓣的情况，计算瓣环内径，提供瓣膜选择的依据，还可以提供二尖瓣环的大小、钙化的范围和定位以及与邻近结构的空间关系等相关信息[15-16]。
MR 的分级国内外有不同的意见。国外的指南[11]将 MR 分为 4 级：EROA<0.2 cm2，反流容积（reflux volume，RVol）<30 mL，反流面积分数（reflux area fraction，RF）<30%为轻度，1+；EROA 0.2～0.29 cm2，RVol 30～44 mL，RF 30%～39%为中度，2+；EROA 0.3～0.39 cm2，RVol 45～59 mL，RF 40%～49%为中重度，3+；EROA≥0.4 cm2，RVol≥60 mL，RF≥50%为重度，4+。国内目前的超声共识[14]则在其基础上以反流束最窄处宽度和 RF 为主要指标结合 RVol 和 EROA 将 MR 分为 4 级，并增加了极重度的分级。由于对于二尖瓣的病因及严重标准评估的差异性，可能会影响 TAVR 合并 MR 的相关研究的结果，导致研究结果偏差的出现。
2 二尖瓣反流对严重 AS 患者预后的影响
AS 合并中-重度 MR 不全的患者与无 MR 的患者相比，Euro SCORE 评分较高［中位数（下四分位数，上四分位数）：7.25（4.60，10.02）vs. 4.52（2.87，7.89）分，P<0.001］、肺动脉压较高［中位数（下四分位数，上四分位数）：61（51，77）vs. 50（39，61）mm Hg，P<0.001］（1 mm Hg=0.133 kPa）和左心室舒张末期直径更大［中位数（下四分位数，上四分位数）：49（44，54）vs. 44（40，47）mm，P<0.001］[17]。同样的结果也存在于其他的研究中[18]，该研究中术前中-重度 MR 的患者与无或轻度 MR 的患者相比，手术风险评分（STS）更高［中位数（下四分位数，上四分位数）：9.4%（5.8%，13.5%） vs. 6.5%（4.6%，9.2%），P<0.001］，左室射血分数（left ventricular ejection fractions，LVEF）更低［中位数（下四分位数，上四分位数）：56.6%（44.4%，64.1%） vs. 64.6%（57.6%，70.0%），P<0.001］。伴发 MR 是否是影响主动脉瓣置换术患者预后的独立预因子仍然是一个争论不休的问题。虽然在一些研究中，MR 并未成为 TAVR 后死亡率的独立预测因素，如在 PARTNER 试验[19]中，中-重度 MR 接受 SAVR 患者 2 年内死亡率高于轻度或无 MR 患者（49.8% vs. 28.1%，P=0.04）。相比之下，术前 MR 严重程度对 TAVR 患者的死亡率没有影响［中-重度 vs. 无或轻度：37.0% vs. 32.7%，风险比（hazard ratio，HR）=1.14，P=0.58］，术前合并中-重度 MR 与 TAVR 术后的 2 年死亡率无关。其他的研究中也出现了类似的结果[20]，术前合并中-重度 MR 对术后全因死亡率或因心衰再次住院没有影响[21]。但大多数研究明确指出，当接受 TAVR 患者术前同时存在中-重度 MR 时，死亡率风险增加[22-24]，中-重度 MR 与 TAVR 术后 2 年全因死亡率增加相关[18]。在一项包含 4 839 例 TAVR 患者的meta 分析中，中-重度 MR 患者的全因死亡率显著较高[25]。Feldt 等[26]研究中纳入了 1 712 例 TAVR 患者，无或轻度 MR 占 82%，中-重度 MR 占 18%，术前伴发中-重度 MR 在 5 年后的死亡率较高［HR=1.29，95%置信区间（confidence interval，CI）（1.01，1.65），P=0.04］，在此研究中值得注意的是，如果术前中-重度 MR 在 TAVR 后改善为轻度或无 MR，则未观察到死亡率增加［HR=1.09，95%CI（0.75，1.58），P=0.67］，另一方面，如果 TAVR 后 MR 持续或恶化，5 年死亡率增加［HR=1.97，95%CI（1.29，3.00），P=0.002］，与 MR 恶化相关的因素有心房颤动（房颤）［优势比（odds ratio，OR）=2.1，P=0.004］、自扩张瓣膜（OR=3.8，P<0.001）和瓣周漏（OR=4.3，P<0.001）。
这些研究缺乏关于二尖瓣病变性质的信息，无论是原发性的还是继发性的，没有指出哪一种会影响早期死亡率。在大多数研究中，MR 分级方法是基于超声心动图的定性测量，不同测量者的经验、手法，甚至不同的仪器，都会影响测量结果，以及不同的标准（主要是关于 MR 的病因和严重程度）的差异，可能会妨碍研究之间的比较。许多研究对于 TAVR 术后死亡相关的独立危险因素（如房颤）未被排除。
术后 MR 改善或者恶化对于远期生存率及不良事件发生率的影响也有研究。与术前不合并 MR 的患者相比，177 例（16%）患者术前合并中-重度 MR，TAVR 术后 6 个月死亡率增加 3 倍（35.0% vs. 0.2%，P<0.001）[22]，且 MR 的好转尽管改善了病情，但并未改善短期和中期全因死亡率。在 Miura 等[18]的研究中，术后 MR 改善与 MR 无改善或加重的患者在全因死亡率上无显著统计学差异，但是改善 MR 的患者再发心衰的可能性更低，与 6 个月后 MR 不变或恶化的患者相比，TAVR 后 MR 改善的患者的术后 LVEF 明显更高，而且左心室舒张末期和收缩期的尺寸更小。 这些变量可能促进了 MR 的改善和降低再发心衰的可能性，这对于临床治疗上也提示需要对伴有中度或重度 MR 的患者进行仔细的随访。与上述研究结果不同的是，在 Winter 等[17]的研究中可以证明术后重度 MR 改善的患者，可以与术前没有中-重度 AS 患者有相当的长期预后。在 Feldt 等[26]的研究中，接受 TAVR 的患者术前伴有中-重度 MR 与 5 年随访期间死亡率的增加有关。如果 MR 改善到至轻度，这种风险就被大大降低了。研究结果的差异可能受到样本量、分组标准及随访时间的影响，但不可否认的是重度 AS 患者伴发 MR 是一个高度动态的过程，多数患者 TAVR 后 MR 改善，介入治疗后预后良好。术后持续性房室返流是 TAVR 术后不良结局的主要决定因素，需早期干预。对于干预时间窗的选定有待研究。
3 TAVR 术后 MR 的进展
TAVR 后 MR 的进展目前研究结果相似。一项纳入 8 项研究共 8 015 例患者的 meta 分析结果提示，23%的患者术后 MR 较术前基线总体改善，70%的患者无变化，其余 7%的患者 MR 程度加重；在中-重度 MR 的亚组分析显示，51%的患者改善，47%的患者无变化，2%的患者 MR 程度加重[22]。在 PARTNER 试验中[19]，在接受 SAVR 和 TAVR 的患者中发现 21%和 20%的患者合并中-重度 MR，而且术后 30 d MR 改善的占比 69%和 58%，在继发性 MR 的患者中 MR 改善更明显，不伴有严重肺动脉高压和房颤的患者 MR 改善程度更显著。在一项回顾性研究中，纳入的 1 266 例患者中，665 例有显著的基线 MR（≥中度），79.4%的患者有改善（n=528）[27]。
TAVR 术后 MR 改善的机制：首先，术后即刻后负荷减小，左心室压力显著降低，因此经二尖瓣的压力梯度降低，二尖瓣反流所接受的机械干预减小，MR 改善；其次，与心室后负荷降低有关的心室向心性肥厚减轻、消退；最后，逆向心室重构恢复了适当的左心室几何形状，从而改善了功能性 MR 的严重程度。现有两项研究提示，球囊扩张瓣膜与自扩张瓣膜相比 TAVR 后 MR 有更大的改善[28-29]。已经证实，不合并房颤[30]和功能性 MR[31]是 SAVR 术后 MR 改善的独立预测因素。在 TAVR 后，与 MR 改善相关的患者特征方面的数据较少。在一项纳入 35 例患者的研究中，没有二尖瓣环钙化与术后 MR 改善相关[32]。其他的报道中则提示功能性 MR、不合并肺动脉高压和房颤的患者术后 MR 改善更常见[23-24]。在 Miura 等[18]的研究中，既往无心肌梗死病史和术前β受体阻滞剂的使用与术后 MR 改善相关。
4 AS 合并二尖瓣反流的治疗策略
有研究发现使用自扩张瓣膜的患者 TAVR 术后中-重度主动脉瓣反流发生率较球囊扩张瓣膜较高（21.5% vs. 13.0%，P=0.0001），这会对左心室重构产生不利影响，并增加中-重度 MR 患者的不良预后风险[33]。尽管在比较两种植入系统时发现了存活率的差异，但是，关于哪种类型的经导管心脏瓣膜治疗是最佳的未来有待研究。
根据欧洲心脏病学会指南[10]，对于重度原发性 MR，二尖瓣手术适用于有症状且 LVEF>30%的患者（Ⅰ类推荐，B 级证据），瓣膜修复是首选治疗方法；无症状的左心室功能不全患者，如左心室收缩功能降低（LVEF≤60%）或左心室尺寸增大（左心室收缩末期内径≥45 mm）同样推荐手术治疗（Ⅰ类推荐，B 级证据）；对于左心室功能保留（左心室收缩末期内径<45 mm 和 LVEF>60%）和继发于 MR 或肺动脉高压（静息时肺动脉压>50 mm Hg）的房颤的无症状患者，应考虑手术（Ⅱa 类推荐，B 级证据）；对于有严重左心室功能不全（LVEF<30%和/或左心室收缩末期内径>55 mm）的症状性患者，如果对药物治疗无效且成功修复的可能性高、合并症低，则应考虑二尖瓣修复（Ⅱa 类推荐，C 级证据）。而对于继发性 MR 患者，既往行冠状动脉旁路移植术的严重 MR 患者应进行二尖瓣手术（Ⅰ类推荐，C 级证据）；有严重症状的 MR 和左心室功能不全（LVEF<30%）的患者，应考虑二尖瓣手术，并可选择冠状动脉血运重建术（Ⅱa 类推荐，C 级证据）。对于严重 MR 的患者，指南推荐的心衰治疗，包括药物治疗和冠状动脉血运重建或心脏再同步化治疗十分重要[34]。目前，暂没有中度 MR 的干预的指南推荐。
在 AS 伴有严重 MR 的情况下，应根据国际指南进行双瓣手术[10，35-36]。外科主动脉瓣和二尖瓣联合手术取得了良好的长期功能效果，但其手术死亡率却大大增加[37]。欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会指南不建议对接受 SAVR 合并功能性 MR 患者进行干预[36]。AS 合并中度 MR，考虑到双瓣手术会增加手术死亡率[38]，二尖瓣手术与 SAVR 相结合需要慎重选择。尽管严重 AS 患者伴发 MR 的发生率很高，但缺乏研究不同治疗策略的随机对照试验。临床和超声检查证据表明，仅接受 SAVR 术暂不处理 MR，由于术后收缩期左心室内压降低，MR 严重程度可能降低[38]。同时中-重度 MR 患者在机械干预过程中可能出现血液动力学不稳定[39]，对左心室造成容量过载，如果持续一段时间就会导致心衰，需要二次手术，这对患者来说无疑是增加了手术风险。这一领域的证据大多来自观察数据和案例系列，由于缺乏以指南为基础的建议，建议根据患者临床症状、瓣膜病变病因和预估手术风险制定个性化治疗策略[10]。无论尝试手术或经导管治疗 MR，在处理 MR 之前，根据心衰管理指南对这些患者进行包括药物治疗和冠状动脉血运重建或心脏再同步化治疗是必不可少的。
其他研究表明，术后而非术前的中-重度 MR 与死亡率和不良反应有关[40]，TAVR 后显著的 MR 会导致左心室和右心室的重构以及不良的血流动力学，建议早期治疗以减少 TAVR 后 MR 造成的临床影响。这些结果得到了其他研究[41]的支持，在 TAVR 术后 30 d 进行 MR 严重程度分层后，轻度、中度和重度 MR 患者的 5 年累计心脏不良事件发生率（心血管死亡率和心衰住院率）分别为 37.5%、40.0%和 58.2%（P<0.001）。与轻度 MR 相比，严重 MR 在中期随访期间并发症的危险性增加 5 倍［HR=4.83，95%CI（2.49，9.38），P<0.001］。这些研究表明，应讨论对 TAVR 术后持续严重 MR 的干预治疗。在 TAVR 后 MR 持续存在的 10 例患者中，至少有 1 例可以从经皮二尖瓣手术中受益，可以在专门的成像评估后接受 MitraClip 治疗[22]。经导管二尖瓣修补术（transcatheter mitral valve repair，TMVR）是一种微创的治疗方法，特别是在二尖瓣生物瓣退化，瓣膜成形术失败的高危患者中[42]。经皮二尖瓣 edge-to-edge 修补术在原发性 MR 和继发性 MR 的中成功率均较高[43-44]。
目前暂没有随机对照试验比较 TAVR 联合 TMVR 和 TAVR 单独治疗 AS 和 MR 的疗效，在确定 TMVR 治疗的安全性和有效性之前也不太可能进行。由于在严重 AS 的情况下，对 MR 的手术和经导管双瓣膜介入治疗与药物治疗之间缺乏随机比较，因此无法就患者选择和最佳介入时机提出循证建议。对这类人群中可采用逐步治疗方法，首先进行 TAVR，只有在 TAVR 后仍存在严重 MR 时，心脏团队再考虑 TMVR。必须对 TAVR 术后的这些患者进行密切的临床和超声心动图随访，再行决定下一步治疗方案。
5 小结
TAVR 术后如重度 MR 持续存在，患者可能会出现进行性加重的劳力性呼吸困难、肺动脉高压，严重影响患者预后。所以对重度 AS 合并 MR 的发生机制、评估方法及最佳干预措施的选择和时间窗进行研究十分有必要。
对患者治疗风险和适应证范围的评估，以及心脏团队制定的的个性化治疗方法，对于确保症状性 AS 和伴随 MR 的治疗非常重要，其首选治疗方法—单纯 TAVR 治疗，或分期 TAVR 和二尖瓣介入治疗，或双瓣膜介入治疗，或微创外科手术，仍有待确定。现有指南对经导管二尖瓣修复的指征逐步扩大[45]，经导管治疗二尖瓣病变的理念，包括不同途径的选择结合，可能不久会进入临床进行实践，进一步改善 AS 合并 MR 患者的预后。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
主动脉瓣置换术已成为症状性重度主动脉瓣狭窄（aortic stenosis，AS）的标准治疗方法，但外科主动脉瓣置换术（surgical aortic valve replacement，SAVR）相对创伤较大，有超过1/3的老年患者拒绝接受 SAVR 治疗[1]。经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）指南适应证不断扩大，逐渐放宽到低危人群，而且接受 TAVR 治疗的超高龄患者数量也不断增加[2-3]。TAVR 已成为重度症状性 AS 在常规 SAVR 中-高风险患者的常规治疗方法[4]。一些研究也报告低风险 AS 患者的 TAVR 结果与 SAVR 后的结果相当[5]。
在接受 SAVR 或 TAVR 治疗的患者中，约有 3%～74%的患者是 AS 合并二尖瓣关闭不全（mitral regurgitation，MR）[6]。术前对主动脉瓣和二尖瓣解剖和功能的全面评估对此类联合瓣膜病的患者非常重要，可帮助临床医生评估 MR 的病因及治疗方案的选择，现在主要通过经胸和经食管超声心动图进行评估。目前，新兴的微创手术和经导管治疗策略为严重 AS 和中重度 MR 并存时的联合、分期或混合手术提供了新颖、微创的治疗选择。然而，术前 AS 合并中重度 MR 与主动脉瓣置换术后不良结局独立相关尚不确定[7]，且首选治疗方法仍存在争议，缺乏基于指南的建议。本文就当前相关研究结论及进展予以综述以期给临床提供不同治疗方案，改善患者预后。
1 对 AS 合并 MR 患者的评估
二尖瓣由瓣环、前后瓣叶、腱索、乳头肌和左心室壁组成，二尖瓣后叶 2 个自身切迹将其分为外侧叶 P1、中间叶 P2 和内侧叶 P3，前叶与其相对应的区域即外侧叶 A1、中间叶 A2 和内侧叶 A3。在前外和后外交界处两叶连接，对应的腱索和乳头肌协调瓣叶的活动及可控性。从生物力学的角度上看，二尖瓣可以分为前后悬臂（前后瓣叶）、支柱（腱索）、地基（乳头肌）[8-9]，在收缩期，左心室上部向室间隔周围旋转的下基底部移动，左心室纤维三角（即二尖瓣环右缘与主动脉瓣瓣环紧密相连的区域）受到高机械应力，因此主动脉根部的机械性改变对二尖瓣叶的对合有显著影响。
MR 可以根据病因分为原发性或继发性，原发性即器质性 MR，是二尖瓣自身器质性病变如退行性病变（二尖瓣脱垂综合征）、风湿性心脏病、感染性心内膜炎、胶原性疾病等引起瓣膜病变及腱索、乳头肌功能异常导致 MR。继发性即功能性 MR，由于左心室扩张和重塑而导致的二尖瓣小叶、乳头肌、瓣环和腱索无或伴有轻微病变的继发性关闭不全。严重的 AS 很少是孤立的瓣膜病变，因为它促进了房室关闭不全的发展，因此通常伴有功能性 MR[10]。在 AS 后左心室扩大，导致二尖瓣瓣环扩张，瓣叶无法密切对合，继而产生 MR，同时左心室收缩末压力升高，导致腱索及乳头肌支撑力不够，加重 MR。MR 可能不是单纯的原发性或继发性，例如缺血性 MR 或心力衰竭（心衰）后 MR，或可以合并二尖瓣自身病变，在评估 MR 的严重程度及其在 TAVR 后可能的消退或恶化时，必须考虑混合病因的可能性。
在 AS 合并 MR 的患者中，除了对原发性和继发性 MR 的进行区分外，MR 严重程度的分级，对治疗方案的指导意义重大。对 MR 的评估是主要基于经胸或经食道超声心动图，使用定性、半定量和定量超声心动图参数的综合方法对 MR 进行全面评估[11-12]。彩色多普勒是检查 MR 的最常见方法，其量化基于腔静脉收缩宽度、近端等速表面积半径、反流量和有效反流口面积（effective reflux orifice area，EROA）等指标的整合。然而，由于左心室压力高，在收缩期血流射流速度增快，因此对 MR 的评估造成一定影响[8]。另一方面，在严重的 AS 合并 MR 的患者，跨瓣压力梯度较大和血流的影响可能会妨碍超声心动图评估[13]。经食管超声心动图可通过 X-plane 双切面对 MR 进行评估，经食管三维（3D）超声心动图有助于对病变瓣膜解剖和功能的展示，特别是在复杂瓣膜病变的患者，尤其是在介入治疗术中，有不可或缺的作用[14]。现在有一种更为先进的检测手段—多排计算机断层扫描（MSCT），不仅可评估主动脉瓣的情况，计算瓣环内径，提供瓣膜选择的依据，还可以提供二尖瓣环的大小、钙化的范围和定位以及与邻近结构的空间关系等相关信息[15-16]。
MR 的分级国内外有不同的意见。国外的指南[11]将 MR 分为 4 级：EROA<0.2 cm2，反流容积（reflux volume，RVol）<30 mL，反流面积分数（reflux area fraction，RF）<30%为轻度，1+；EROA 0.2～0.29 cm2，RVol 30～44 mL，RF 30%～39%为中度，2+；EROA 0.3～0.39 cm2，RVol 45～59 mL，RF 40%～49%为中重度，3+；EROA≥0.4 cm2，RVol≥60 mL，RF≥50%为重度，4+。国内目前的超声共识[14]则在其基础上以反流束最窄处宽度和 RF 为主要指标结合 RVol 和 EROA 将 MR 分为 4 级，并增加了极重度的分级。由于对于二尖瓣的病因及严重标准评估的差异性，可能会影响 TAVR 合并 MR 的相关研究的结果，导致研究结果偏差的出现。
2 二尖瓣反流对严重 AS 患者预后的影响
AS 合并中-重度 MR 不全的患者与无 MR 的患者相比，Euro SCORE 评分较高［中位数（下四分位数，上四分位数）：7.25（4.60，10.02）vs. 4.52（2.87，7.89）分，P<0.001］、肺动脉压较高［中位数（下四分位数，上四分位数）：61（51，77）vs. 50（39，61）mm Hg，P<0.001］（1 mm Hg=0.133 kPa）和左心室舒张末期直径更大［中位数（下四分位数，上四分位数）：49（44，54）vs. 44（40，47）mm，P<0.001］[17]。同样的结果也存在于其他的研究中[18]，该研究中术前中-重度 MR 的患者与无或轻度 MR 的患者相比，手术风险评分（STS）更高［中位数（下四分位数，上四分位数）：9.4%（5.8%，13.5%） vs. 6.5%（4.6%，9.2%），P<0.001］，左室射血分数（left ventricular ejection fractions，LVEF）更低［中位数（下四分位数，上四分位数）：56.6%（44.4%，64.1%） vs. 64.6%（57.6%，70.0%），P<0.001］。伴发 MR 是否是影响主动脉瓣置换术患者预后的独立预因子仍然是一个争论不休的问题。虽然在一些研究中，MR 并未成为 TAVR 后死亡率的独立预测因素，如在 PARTNER 试验[19]中，中-重度 MR 接受 SAVR 患者 2 年内死亡率高于轻度或无 MR 患者（49.8% vs. 28.1%，P=0.04）。相比之下，术前 MR 严重程度对 TAVR 患者的死亡率没有影响［中-重度 vs. 无或轻度：37.0% vs. 32.7%，风险比（hazard ratio，HR）=1.14，P=0.58］，术前合并中-重度 MR 与 TAVR 术后的 2 年死亡率无关。其他的研究中也出现了类似的结果[20]，术前合并中-重度 MR 对术后全因死亡率或因心衰再次住院没有影响[21]。但大多数研究明确指出，当接受 TAVR 患者术前同时存在中-重度 MR 时，死亡率风险增加[22-24]，中-重度 MR 与 TAVR 术后 2 年全因死亡率增加相关[18]。在一项包含 4 839 例 TAVR 患者的meta 分析中，中-重度 MR 患者的全因死亡率显著较高[25]。Feldt 等[26]研究中纳入了 1 712 例 TAVR 患者，无或轻度 MR 占 82%，中-重度 MR 占 18%，术前伴发中-重度 MR 在 5 年后的死亡率较高［HR=1.29，95%置信区间（confidence interval，CI）（1.01，1.65），P=0.04］，在此研究中值得注意的是，如果术前中-重度 MR 在 TAVR 后改善为轻度或无 MR，则未观察到死亡率增加［HR=1.09，95%CI（0.75，1.58），P=0.67］，另一方面，如果 TAVR 后 MR 持续或恶化，5 年死亡率增加［HR=1.97，95%CI（1.29，3.00），P=0.002］，与 MR 恶化相关的因素有心房颤动（房颤）［优势比（odds ratio，OR）=2.1，P=0.004］、自扩张瓣膜（OR=3.8，P<0.001）和瓣周漏（OR=4.3，P<0.001）。
这些研究缺乏关于二尖瓣病变性质的信息，无论是原发性的还是继发性的，没有指出哪一种会影响早期死亡率。在大多数研究中，MR 分级方法是基于超声心动图的定性测量，不同测量者的经验、手法，甚至不同的仪器，都会影响测量结果，以及不同的标准（主要是关于 MR 的病因和严重程度）的差异，可能会妨碍研究之间的比较。许多研究对于 TAVR 术后死亡相关的独立危险因素（如房颤）未被排除。
术后 MR 改善或者恶化对于远期生存率及不良事件发生率的影响也有研究。与术前不合并 MR 的患者相比，177 例（16%）患者术前合并中-重度 MR，TAVR 术后 6 个月死亡率增加 3 倍（35.0% vs. 0.2%，P<0.001）[22]，且 MR 的好转尽管改善了病情，但并未改善短期和中期全因死亡率。在 Miura 等[18]的研究中，术后 MR 改善与 MR 无改善或加重的患者在全因死亡率上无显著统计学差异，但是改善 MR 的患者再发心衰的可能性更低，与 6 个月后 MR 不变或恶化的患者相比，TAVR 后 MR 改善的患者的术后 LVEF 明显更高，而且左心室舒张末期和收缩期的尺寸更小。 这些变量可能促进了 MR 的改善和降低再发心衰的可能性，这对于临床治疗上也提示需要对伴有中度或重度 MR 的患者进行仔细的随访。与上述研究结果不同的是，在 Winter 等[17]的研究中可以证明术后重度 MR 改善的患者，可以与术前没有中-重度 AS 患者有相当的长期预后。在 Feldt 等[26]的研究中，接受 TAVR 的患者术前伴有中-重度 MR 与 5 年随访期间死亡率的增加有关。如果 MR 改善到至轻度，这种风险就被大大降低了。研究结果的差异可能受到样本量、分组标准及随访时间的影响，但不可否认的是重度 AS 患者伴发 MR 是一个高度动态的过程，多数患者 TAVR 后 MR 改善，介入治疗后预后良好。术后持续性房室返流是 TAVR 术后不良结局的主要决定因素，需早期干预。对于干预时间窗的选定有待研究。
3 TAVR 术后 MR 的进展
TAVR 后 MR 的进展目前研究结果相似。一项纳入 8 项研究共 8 015 例患者的 meta 分析结果提示，23%的患者术后 MR 较术前基线总体改善，70%的患者无变化，其余 7%的患者 MR 程度加重；在中-重度 MR 的亚组分析显示，51%的患者改善，47%的患者无变化，2%的患者 MR 程度加重[22]。在 PARTNER 试验中[19]，在接受 SAVR 和 TAVR 的患者中发现 21%和 20%的患者合并中-重度 MR，而且术后 30 d MR 改善的占比 69%和 58%，在继发性 MR 的患者中 MR 改善更明显，不伴有严重肺动脉高压和房颤的患者 MR 改善程度更显著。在一项回顾性研究中，纳入的 1 266 例患者中，665 例有显著的基线 MR（≥中度），79.4%的患者有改善（n=528）[27]。
TAVR 术后 MR 改善的机制：首先，术后即刻后负荷减小，左心室压力显著降低，因此经二尖瓣的压力梯度降低，二尖瓣反流所接受的机械干预减小，MR 改善；其次，与心室后负荷降低有关的心室向心性肥厚减轻、消退；最后，逆向心室重构恢复了适当的左心室几何形状，从而改善了功能性 MR 的严重程度。现有两项研究提示，球囊扩张瓣膜与自扩张瓣膜相比 TAVR 后 MR 有更大的改善[28-29]。已经证实，不合并房颤[30]和功能性 MR[31]是 SAVR 术后 MR 改善的独立预测因素。在 TAVR 后，与 MR 改善相关的患者特征方面的数据较少。在一项纳入 35 例患者的研究中，没有二尖瓣环钙化与术后 MR 改善相关[32]。其他的报道中则提示功能性 MR、不合并肺动脉高压和房颤的患者术后 MR 改善更常见[23-24]。在 Miura 等[18]的研究中，既往无心肌梗死病史和术前β受体阻滞剂的使用与术后 MR 改善相关。
4 AS 合并二尖瓣反流的治疗策略
有研究发现使用自扩张瓣膜的患者 TAVR 术后中-重度主动脉瓣反流发生率较球囊扩张瓣膜较高（21.5% vs. 13.0%，P=0.0001），这会对左心室重构产生不利影响，并增加中-重度 MR 患者的不良预后风险[33]。尽管在比较两种植入系统时发现了存活率的差异，但是，关于哪种类型的经导管心脏瓣膜治疗是最佳的未来有待研究。
根据欧洲心脏病学会指南[10]，对于重度原发性 MR，二尖瓣手术适用于有症状且 LVEF>30%的患者（Ⅰ类推荐，B 级证据），瓣膜修复是首选治疗方法；无症状的左心室功能不全患者，如左心室收缩功能降低（LVEF≤60%）或左心室尺寸增大（左心室收缩末期内径≥45 mm）同样推荐手术治疗（Ⅰ类推荐，B 级证据）；对于左心室功能保留（左心室收缩末期内径<45 mm 和 LVEF>60%）和继发于 MR 或肺动脉高压（静息时肺动脉压>50 mm Hg）的房颤的无症状患者，应考虑手术（Ⅱa 类推荐，B 级证据）；对于有严重左心室功能不全（LVEF<30%和/或左心室收缩末期内径>55 mm）的症状性患者，如果对药物治疗无效且成功修复的可能性高、合并症低，则应考虑二尖瓣修复（Ⅱa 类推荐，C 级证据）。而对于继发性 MR 患者，既往行冠状动脉旁路移植术的严重 MR 患者应进行二尖瓣手术（Ⅰ类推荐，C 级证据）；有严重症状的 MR 和左心室功能不全（LVEF<30%）的患者，应考虑二尖瓣手术，并可选择冠状动脉血运重建术（Ⅱa 类推荐，C 级证据）。对于严重 MR 的患者，指南推荐的心衰治疗，包括药物治疗和冠状动脉血运重建或心脏再同步化治疗十分重要[34]。目前，暂没有中度 MR 的干预的指南推荐。
在 AS 伴有严重 MR 的情况下，应根据国际指南进行双瓣手术[10，35-36]。外科主动脉瓣和二尖瓣联合手术取得了良好的长期功能效果，但其手术死亡率却大大增加[37]。欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会指南不建议对接受 SAVR 合并功能性 MR 患者进行干预[36]。AS 合并中度 MR，考虑到双瓣手术会增加手术死亡率[38]，二尖瓣手术与 SAVR 相结合需要慎重选择。尽管严重 AS 患者伴发 MR 的发生率很高，但缺乏研究不同治疗策略的随机对照试验。临床和超声检查证据表明，仅接受 SAVR 术暂不处理 MR，由于术后收缩期左心室内压降低，MR 严重程度可能降低[38]。同时中-重度 MR 患者在机械干预过程中可能出现血液动力学不稳定[39]，对左心室造成容量过载，如果持续一段时间就会导致心衰，需要二次手术，这对患者来说无疑是增加了手术风险。这一领域的证据大多来自观察数据和案例系列，由于缺乏以指南为基础的建议，建议根据患者临床症状、瓣膜病变病因和预估手术风险制定个性化治疗策略[10]。无论尝试手术或经导管治疗 MR，在处理 MR 之前，根据心衰管理指南对这些患者进行包括药物治疗和冠状动脉血运重建或心脏再同步化治疗是必不可少的。
其他研究表明，术后而非术前的中-重度 MR 与死亡率和不良反应有关[40]，TAVR 后显著的 MR 会导致左心室和右心室的重构以及不良的血流动力学，建议早期治疗以减少 TAVR 后 MR 造成的临床影响。这些结果得到了其他研究[41]的支持，在 TAVR 术后 30 d 进行 MR 严重程度分层后，轻度、中度和重度 MR 患者的 5 年累计心脏不良事件发生率（心血管死亡率和心衰住院率）分别为 37.5%、40.0%和 58.2%（P<0.001）。与轻度 MR 相比，严重 MR 在中期随访期间并发症的危险性增加 5 倍［HR=4.83，95%CI（2.49，9.38），P<0.001］。这些研究表明，应讨论对 TAVR 术后持续严重 MR 的干预治疗。在 TAVR 后 MR 持续存在的 10 例患者中，至少有 1 例可以从经皮二尖瓣手术中受益，可以在专门的成像评估后接受 MitraClip 治疗[22]。经导管二尖瓣修补术（transcatheter mitral valve repair，TMVR）是一种微创的治疗方法，特别是在二尖瓣生物瓣退化，瓣膜成形术失败的高危患者中[42]。经皮二尖瓣 edge-to-edge 修补术在原发性 MR 和继发性 MR 的中成功率均较高[43-44]。
目前暂没有随机对照试验比较 TAVR 联合 TMVR 和 TAVR 单独治疗 AS 和 MR 的疗效，在确定 TMVR 治疗的安全性和有效性之前也不太可能进行。由于在严重 AS 的情况下，对 MR 的手术和经导管双瓣膜介入治疗与药物治疗之间缺乏随机比较，因此无法就患者选择和最佳介入时机提出循证建议。对这类人群中可采用逐步治疗方法，首先进行 TAVR，只有在 TAVR 后仍存在严重 MR 时，心脏团队再考虑 TMVR。必须对 TAVR 术后的这些患者进行密切的临床和超声心动图随访，再行决定下一步治疗方案。
5 小结
TAVR 术后如重度 MR 持续存在，患者可能会出现进行性加重的劳力性呼吸困难、肺动脉高压，严重影响患者预后。所以对重度 AS 合并 MR 的发生机制、评估方法及最佳干预措施的选择和时间窗进行研究十分有必要。
对患者治疗风险和适应证范围的评估，以及心脏团队制定的的个性化治疗方法，对于确保症状性 AS 和伴随 MR 的治疗非常重要，其首选治疗方法—单纯 TAVR 治疗，或分期 TAVR 和二尖瓣介入治疗，或双瓣膜介入治疗，或微创外科手术，仍有待确定。现有指南对经导管二尖瓣修复的指征逐步扩大[45]，经导管治疗二尖瓣病变的理念，包括不同途径的选择结合，可能不久会进入临床进行实践，进一步改善 AS 合并 MR 患者的预后。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。