引用本文： 李文瑞, 李娜, 张志刚, 韩露露, 孔佳佳, 王桢桢, 计可欣, 曾茵茹, 张彩云. 外源性褪黑素及其类似物预防危重症患者谵妄效果的 meta 分析. 华西医学, 2021, 36(11): 1570-1577. doi: 10.7507/1002-0179.202103083 复制
谵妄是急性脑功能障碍最常见的表现，主要表现为精神状态的急性变化或波动、注意力不集中、思维混乱或意识水平的改变[1]。在危重症患者中，谵妄发生率为 60%～80%[2-3]。谵妄可导致机械通气时间延长、病死率增加、住院时间延长、住院费用增加等一系列问题[4-5]。而且研究表明，谵妄患者住院费用要比非谵妄患者高 2.5 倍，病死率比非谵妄患者高 2.9 倍[6]，因此，谵妄对患者生命健康和生活质量可产生不良影响。褪黑素是由松果体合成和分泌的一种神经内分泌激素，主要作用是调节人体生物节律，控制睡眠-觉醒周期，保持人体正常的睡眠周期[7]。研究表明，外源性褪黑素能够调节昼夜节律、提高睡眠质量[8-9]、改善认知功能损害[10]。现有的研究中对于褪黑素预防危重患者谵妄的效果存在争议，Nishikimi 等[11]的一项随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）发现外源性褪黑素能够有效预防危重症患者谵妄的发生，而 Abbasi 等[12]的 RCT 研究发现外源性褪黑素不能预防危重症患者谵妄的发生。因此，本研究通过 meta 分析的方法，探讨外源性褪黑素及其类似物是否能够减少危重症患者谵妄的发生，为临床实践提供循证依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
① 研究类型：公开发表的中英文 RCT。② 研究对象：A. 重症监护病房（intensive care unit，ICU）患者和大手术后患者；B. 年龄≥18 岁。③ 干预措施：试验组接受外源性褪黑素或褪黑素受体激动剂治疗（褪黑素组），对照组接受安慰剂治疗。④ 结局指标：主要结局指标为谵妄发生率，次要结局指标为机械通气时间、病死率、ICU 住院时间，纳入研究包含以上至少 1 项结局指标即可。
1.1.2 排除标准
① 重复发表的文献；② 无法获取全文；③ 干预措施表述不清楚。
1.2 检索策略
计算机检索中英文数据库中有关外源性褪黑素及其类似物治疗危重症患者的文献。中文数据库包括中国知网、维普数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库，检索策略为（褪黑素 OR 抑黑素 OR 美拉酮宁 OR 松果体素） AND （谵妄 OR 谵语 OR 认知障碍 OR 创伤后应激障碍综合征 OR PTSD）；英文数据库包括 Cochrane Library、PubMed、Web of Science、Embase 数据库，检索策略为 (melatonin OR MLT) AND (delirium OR delirious OR cognitive disorder OR post-traumatic stress disorder OR PTSD)。均采用主题词和自由词相结合的方式，检索时限为各数据库建库至 2021 年 1 月 14 日。此外，追溯已纳入研究的参考文献，以获取未检索到的信息。以 PubMed 为例，具体检索策略见框 1。
图1
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究人员独立筛选文献，按照文献纳入与排除标准阅读文献的标题与摘要，再通过阅读全文，排除不符合纳入标准的文献，如果遇到分歧，则通过第 3 名研究者决定。由 2 名研究人员独立提取资料并进行交叉核对，提取内容包括作者、发表年份、研究实施国家、研究类型、样本量、研究对象性别、年龄、褪黑素组与对照组干预措施、结局指标。
1.4 文献质量评价
由 2 名研究人员按照 Cochrane 系统评价手册 5.1.0 版中的偏倚风险评估工具[13]独立对符合纳入标准的文献进行质量评价，如果产生分歧，则与第 3 名研究者进行讨论，直到达成一致。评价内容包括：随机序列的产生、分配隐藏、参与者及研究者盲法、结果测评者盲法、结局数据指标是否完整、选择性报告结果、其他偏倚来源 7 个偏倚风险项目。对纳入的文献均采用“低偏倚风险”“高偏倚风险”和“不清楚”（缺乏相关信息或偏倚风险不确定）进行逐个项目评价，纳入研究完全满足上述质量标准，为 A 级；部分满足上述质量标准，为 B 级；完全不满足上述质量标准，为 C 级。A 级为低度偏倚，文献质量较高；B 级为中度偏倚，文献质量中等；C 级为高度偏倚，文献质量较低。
1.5 统计学方法
采用 RevMan 5.4 软件进行 meta 分析。首先进行异质性分析，若 P≥0.10 且 I2≤50%，认为异质性较小，采用固定效应模型进行分析；若 P<0.10 或 I2>50%，认为异质性较大，对纳入文献逐个剔除进行敏感性分析或进行亚组分析，寻找异质性产生的原因，若仍存在较大异质性，则采用随机效应模型进行分析。二分类资料采用比值比（odds ratio，OR）及 95%置信区间（confidence interval，CI）表示，连续性变量采用标准化均数差（standard mean difference，SMD） 及 95%CI 表示。检验水准α=0.05。发表偏倚通过绘制漏斗图进行评价。
2 结果
2.1 文献检索过程及结果
通过检索 8 个数据库及追溯纳入研究的参考文献，共检索到 3931 篇文献，Endnote X9 去重后得到 3 378 篇文献，通过阅读题目和摘要，去除掉明显不符合纳入标准的文献，得到 65 篇，通过阅读全文，最终纳入 11 篇文献[11-12, 14-22]。纳入文献的筛选流程及结果见图1。
图1
文献筛选流程及结果
*具体包括：Cochrane Library（
2.2 纳入研究基本情况
纳入的 11 篇研究[11-12, 14-22]均为英文研究；发表时间为 2014 年－2020 年；共纳入研究对象 1177 例，其中褪黑素组 588 例，对照组 589 例。纳入研究的基本特征见表1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究质量评价
纳入的 11 篇研究[11-12, 14-22]均为 RCT，所有研究均在基线资料上作了对比，两组患者之间存在可比性，其中 10 篇研究[11-12, 14-19, 21-22]描述了随机序列的产生情况，包括计算机随机、随机数字表、分层随机等；9 篇研究[11-12, 14-18, 21-22]描述了分配隐藏的方法，包括信封隐藏、不透明胶囊等；所有研究[11-12, 14-22]提及采用双盲、三盲或具体描述了盲法实施过程；2 篇研究[12, 14]脱落人数较多。纳入文献的方法学质量评价详见表2。
表2
纳入文献的方法学质量评价
2.4 Meta 分析结果
2.4.1 谵妄发生率
9 篇研究[11-12, 14-19, 22]报告了褪黑素组和对照组患者的谵妄情况，其中 1 篇研究[14]描述了对两组患者干预前后谵妄工具评估的得分情况，结果表明干预前后两组患者得分差异无统计学意义；其余 8 篇研究[11-12, 15-19, 22]均报告了谵妄发生率。对以上 8 篇研究[11-12, 15-19, 22]的数据进行合并，各研究有统计学异质性（I2=66%，P=0.004），采用随机效应模型进行分析。结果显示，褪黑素组患者谵妄发生率低于对照组，差异有统计学意义［OR=0.45，95%CI（0.22，0.91），P=0.03］。对纳入研究逐个剔除进行敏感性分析，异质性检验结果与合并效应量未见明显改变，分析异质性较大原因可能与研究对象的地区、年龄、样本量的大小、服用褪黑素的时间、剂量以及谵妄评估工具不同有关。因各研究中使用的褪黑素或雷美替胺剂量不同，按此进行亚组分析。4 篇研究[12, 15, 19, 22]褪黑素剂量为 3 mg，meta 分析结果显示两组差异无统计学意义［I2=80%，P=0.002；OR=0.48，95%CI（0.13，1.78），P=0.27］；3 篇研究[11, 17-18]采用剂量为 8 mg 的雷美替胺，meta 分析结果显示两组差异无统计学意义［I2=63%，P=0.07；OR=0.38，95%CI（0.13，1.08），P=0.07］；1 篇研究[16]褪黑素剂量≥10 mg，结果显示两组差异无统计学意义［OR=0.99，95%CI（0.14，7.17），P=0.99］。见图2。
图2
两组患者谵妄发生率比较的 meta 分析森林图
2.4.2 机械通气时间
4 篇研究[16, 20-22]报告了褪黑素组和对照组患者的机械通气时间。各研究间有统计学异质性（I2=76%，P=0.005），采用随机效应模型进行分析。结果显示，褪黑素组患者机械通气时间少于对照组，差异有统计学意义［SMD=−0.49，95%CI（−0.94，−0.03），P=0.04］。对纳入研究逐个剔除进行敏感性分析，结果发现剔除 Soltani 等[21]的研究后，异质性发生较大改变（I2=0%，P=0.92），分析原因可能与研究对象的年龄、对照组干预措施、服用褪黑素的剂量、服用时间的不同有关。剔除该研究后采用固定效应模型进行分析，结果显示，褪黑素组机械通气时间仍少于对照组，差异有统计学意义［SMD=−0.23，95%CI（−0.44，−0.01），P=0.04］。见图3、图4。
图3
两组患者机械通气时间比较的 meta 分析森林图
图4
两组患者机械通气时间比较的敏感性分析
2.4.3 病死率
6 篇研究[11-12, 16, 18, 20-21]报告了褪黑素组和对照组患者的死亡情况。各研究间无统计学异质性（I2=0%，P=0.51），采用固定效应模型进行分析。结果显示，两组病死率差异无统计学意义［OR=0.73，95%CI（0.46，1.17），P=0.19］。见图5。
图5
两组患者病死率比较的 meta 分析森林图
2.4.4 ICU 住院时间
9 篇研究[11-12, 14-16, 18, 20-22]报告了褪黑素组和对照组患者的 ICU 住院时间。各研究间有统计学异质性（I2=57%，P=0.02），对纳入研究逐个剔除进行敏感性分析，合并效应量未见明显改变，采用随机效应模型进行分析。结果显示，两组 ICU 住院时间差异无统计学意义［SMD=−0.05，95%CI（−0.26，0.15），P=0.61］。见图6。
图6
两组患者 ICU 住院时间比较的 meta 分析森林图
2.5 发表偏倚分析
采用谵妄发生率结局指标绘制漏斗图，结果显示，漏斗图两侧基本对称，可认为各研究间存在发表偏倚的可能性在容许范围之内。见图7。
图7
两组患者谵妄发生率比较的发表偏倚漏斗图
3 讨论
3.1 外源性褪黑素及其类似物对危重症患者谵妄发生率的影响
谵妄是一个主要的健康问题，对于易患谵妄的危重患者，有效的预防措施尤为重要，目前针对谵妄预防和治疗措施包括非药物治疗和药物治疗[23]。近年来，人们对褪黑素预防谵妄的效果越来越感兴趣。褪黑素是由脑内松果体产生的一种胺类激素，松果体细胞中的色氨酸在色氨酸羟化酶的作用下转化成 5-羟色氨酸，在 N-乙酰基转移酶的作用下，转化成 N-乙酰血清素，最后在乙酰血清素 O-甲基转移酶的作用下转化成褪黑素。人体内褪黑素的合成与光照周期有关，血浆褪黑素在凌晨 03:00－04:00 呈现高度分泌[24]。褪黑素通过调整生物钟，诱导睡眠，减少睡眠中的觉醒频率，是维持正常生理节律的重要物质，并且在睡眠-觉醒周期紊乱与谵妄发生之间具有一定的中介作用[25-26]。研究发现，谵妄患者的褪黑素分泌失去正常的昼低夜高的节律性变化，褪黑素分泌峰值在日间出现[27]，而补充外源性褪黑素可能会对预防 ICU 患者谵妄具有一定效果[28]。本研究对相关文献进行了 meta 分析，纳入了 ICU 住院患者和大手术后患者，对使用不同剂量的褪黑素或褪黑素受体激动剂进行亚组分析发现，褪黑素组患者服用 3 mg 外源性褪黑素的研究中，2 篇研究[19, 22]发现外源性褪黑素能预防谵妄发生率，另外 2 篇研究[12, 15]的结果相反，分析原因可能与干预时间长短不一样有关。服用 8 mg 褪黑素受体激动剂雷美替胺的 3 篇研究中，2 篇研究[11, 17]结果表明其能预防谵妄发生率，与另外 1 篇 Jaiswal 等[18]研究结果不一致，分析原因为，Jaiswal 等[18]研究纳入的患者平均年龄<60 岁，并且最多只服用了 7 个晚上雷美替胺，而另外 2 篇研究[11, 17]中的患者平均年龄>60 岁，在住院期间每晚都服用雷美替胺，以上两方面的原因可能影响了最终结果。服用 10 mg 褪黑素的研究[16]结果显示，两组患者的谵妄发生率差异无统计学意义。本研究最终结果显示，外源性褪黑素及其类似物能预防危重患者谵妄的发生，这与一项针对术后患者的 meta 分析[29]结果一致。因此基于本研究，建议在危重患者中预防性使用褪黑素或褪黑素类似物，以减少谵妄的发生率，从而改善患者的生命健康和生活质量。
3.2 外源性褪黑素及其类似物对危重症患者预后指标的影响
机械通气是治疗急危重症患者的一种重要手段，被广泛应用于 ICU。研究表明，持续的机械通气会缩短患者的自主活动时间，造成脱机困难，延长 ICU 住院时间[30]。机械通气患者常发生谵妄，并且机械通气时间的延长与褪黑素昼夜节律的改变有关[31]。本研究最终结果显示，外源性褪黑素及其类似物能减少危重症患者的机械通气时间，因此，在危重症患者中预防性使用外源性褪黑素，可以促进患者恢复，使其尽早康复回归社会，改善患者的临床结局，节约医疗资源。此外，本研究结果显示，外源性褪黑素及其类似物对危重症患者的病死率和 ICU 住院时间没有影响，这与 Khaing 等[32]的研究结果一致，分析原因可能与危重症患者病情复杂，ICU 住院时间受年龄、基础疾病、疾病严重程度、并发症等多种因素影响有关。
3.3 研究的局限性
① 因为语言限制，本研究只纳入了中英文文献，存在纳入不全的情况；② 部分结局指标异质性较大，分析原因可能与研究对象的年龄、性别、国家、样本量、褪黑素干预的剂量以及干预时间等有关，因此未来还需要更多同质性的研究进行验证，并对外源性褪黑素预防谵妄发生的最佳剂量进行探讨；③ 纳入的研究中，患者平均年龄较大，建议未来在不同年龄段的患者中开展更多研究。
综上所述，本研究显示，外源性褪黑素及其类似物在降低危重症患者谵妄的发生率、缩短机械通气时间方面具有一定效果，虽与危重症患者的病死率和 ICU 住院时间没有明确关系，但是褪黑素仍可能用于预防危重症患者谵妄。另外，以上结论还需要更多大样本、多中心、高质量随机对照研究以进行进一步验证。
谵妄是急性脑功能障碍最常见的表现，主要表现为精神状态的急性变化或波动、注意力不集中、思维混乱或意识水平的改变[1]。在危重症患者中，谵妄发生率为 60%～80%[2-3]。谵妄可导致机械通气时间延长、病死率增加、住院时间延长、住院费用增加等一系列问题[4-5]。而且研究表明，谵妄患者住院费用要比非谵妄患者高 2.5 倍，病死率比非谵妄患者高 2.9 倍[6]，因此，谵妄对患者生命健康和生活质量可产生不良影响。褪黑素是由松果体合成和分泌的一种神经内分泌激素，主要作用是调节人体生物节律，控制睡眠-觉醒周期，保持人体正常的睡眠周期[7]。研究表明，外源性褪黑素能够调节昼夜节律、提高睡眠质量[8-9]、改善认知功能损害[10]。现有的研究中对于褪黑素预防危重患者谵妄的效果存在争议，Nishikimi 等[11]的一项随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）发现外源性褪黑素能够有效预防危重症患者谵妄的发生，而 Abbasi 等[12]的 RCT 研究发现外源性褪黑素不能预防危重症患者谵妄的发生。因此，本研究通过 meta 分析的方法，探讨外源性褪黑素及其类似物是否能够减少危重症患者谵妄的发生，为临床实践提供循证依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
① 研究类型：公开发表的中英文 RCT。② 研究对象：A. 重症监护病房（intensive care unit，ICU）患者和大手术后患者；B. 年龄≥18 岁。③ 干预措施：试验组接受外源性褪黑素或褪黑素受体激动剂治疗（褪黑素组），对照组接受安慰剂治疗。④ 结局指标：主要结局指标为谵妄发生率，次要结局指标为机械通气时间、病死率、ICU 住院时间，纳入研究包含以上至少 1 项结局指标即可。
1.1.2 排除标准
① 重复发表的文献；② 无法获取全文；③ 干预措施表述不清楚。
1.2 检索策略
计算机检索中英文数据库中有关外源性褪黑素及其类似物治疗危重症患者的文献。中文数据库包括中国知网、维普数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库，检索策略为（褪黑素 OR 抑黑素 OR 美拉酮宁 OR 松果体素） AND （谵妄 OR 谵语 OR 认知障碍 OR 创伤后应激障碍综合征 OR PTSD）；英文数据库包括 Cochrane Library、PubMed、Web of Science、Embase 数据库，检索策略为 (melatonin OR MLT) AND (delirium OR delirious OR cognitive disorder OR post-traumatic stress disorder OR PTSD)。均采用主题词和自由词相结合的方式，检索时限为各数据库建库至 2021 年 1 月 14 日。此外，追溯已纳入研究的参考文献，以获取未检索到的信息。以 PubMed 为例，具体检索策略见框 1。
图1
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究人员独立筛选文献，按照文献纳入与排除标准阅读文献的标题与摘要，再通过阅读全文，排除不符合纳入标准的文献，如果遇到分歧，则通过第 3 名研究者决定。由 2 名研究人员独立提取资料并进行交叉核对，提取内容包括作者、发表年份、研究实施国家、研究类型、样本量、研究对象性别、年龄、褪黑素组与对照组干预措施、结局指标。
1.4 文献质量评价
由 2 名研究人员按照 Cochrane 系统评价手册 5.1.0 版中的偏倚风险评估工具[13]独立对符合纳入标准的文献进行质量评价，如果产生分歧，则与第 3 名研究者进行讨论，直到达成一致。评价内容包括：随机序列的产生、分配隐藏、参与者及研究者盲法、结果测评者盲法、结局数据指标是否完整、选择性报告结果、其他偏倚来源 7 个偏倚风险项目。对纳入的文献均采用“低偏倚风险”“高偏倚风险”和“不清楚”（缺乏相关信息或偏倚风险不确定）进行逐个项目评价，纳入研究完全满足上述质量标准，为 A 级；部分满足上述质量标准，为 B 级；完全不满足上述质量标准，为 C 级。A 级为低度偏倚，文献质量较高；B 级为中度偏倚，文献质量中等；C 级为高度偏倚，文献质量较低。
1.5 统计学方法
采用 RevMan 5.4 软件进行 meta 分析。首先进行异质性分析，若 P≥0.10 且 I2≤50%，认为异质性较小，采用固定效应模型进行分析；若 P<0.10 或 I2>50%，认为异质性较大，对纳入文献逐个剔除进行敏感性分析或进行亚组分析，寻找异质性产生的原因，若仍存在较大异质性，则采用随机效应模型进行分析。二分类资料采用比值比（odds ratio，OR）及 95%置信区间（confidence interval，CI）表示，连续性变量采用标准化均数差（standard mean difference，SMD） 及 95%CI 表示。检验水准α=0.05。发表偏倚通过绘制漏斗图进行评价。
2 结果
2.1 文献检索过程及结果
通过检索 8 个数据库及追溯纳入研究的参考文献，共检索到 3931 篇文献，Endnote X9 去重后得到 3 378 篇文献，通过阅读题目和摘要，去除掉明显不符合纳入标准的文献，得到 65 篇，通过阅读全文，最终纳入 11 篇文献[11-12, 14-22]。纳入文献的筛选流程及结果见图1。
图1
文献筛选流程及结果
*具体包括：Cochrane Library（
2.2 纳入研究基本情况
纳入的 11 篇研究[11-12, 14-22]均为英文研究；发表时间为 2014 年－2020 年；共纳入研究对象 1177 例，其中褪黑素组 588 例，对照组 589 例。纳入研究的基本特征见表1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究质量评价
纳入的 11 篇研究[11-12, 14-22]均为 RCT，所有研究均在基线资料上作了对比，两组患者之间存在可比性，其中 10 篇研究[11-12, 14-19, 21-22]描述了随机序列的产生情况，包括计算机随机、随机数字表、分层随机等；9 篇研究[11-12, 14-18, 21-22]描述了分配隐藏的方法，包括信封隐藏、不透明胶囊等；所有研究[11-12, 14-22]提及采用双盲、三盲或具体描述了盲法实施过程；2 篇研究[12, 14]脱落人数较多。纳入文献的方法学质量评价详见表2。
表2
纳入文献的方法学质量评价
2.4 Meta 分析结果
2.4.1 谵妄发生率
9 篇研究[11-12, 14-19, 22]报告了褪黑素组和对照组患者的谵妄情况，其中 1 篇研究[14]描述了对两组患者干预前后谵妄工具评估的得分情况，结果表明干预前后两组患者得分差异无统计学意义；其余 8 篇研究[11-12, 15-19, 22]均报告了谵妄发生率。对以上 8 篇研究[11-12, 15-19, 22]的数据进行合并，各研究有统计学异质性（I2=66%，P=0.004），采用随机效应模型进行分析。结果显示，褪黑素组患者谵妄发生率低于对照组，差异有统计学意义［OR=0.45，95%CI（0.22，0.91），P=0.03］。对纳入研究逐个剔除进行敏感性分析，异质性检验结果与合并效应量未见明显改变，分析异质性较大原因可能与研究对象的地区、年龄、样本量的大小、服用褪黑素的时间、剂量以及谵妄评估工具不同有关。因各研究中使用的褪黑素或雷美替胺剂量不同，按此进行亚组分析。4 篇研究[12, 15, 19, 22]褪黑素剂量为 3 mg，meta 分析结果显示两组差异无统计学意义［I2=80%，P=0.002；OR=0.48，95%CI（0.13，1.78），P=0.27］；3 篇研究[11, 17-18]采用剂量为 8 mg 的雷美替胺，meta 分析结果显示两组差异无统计学意义［I2=63%，P=0.07；OR=0.38，95%CI（0.13，1.08），P=0.07］；1 篇研究[16]褪黑素剂量≥10 mg，结果显示两组差异无统计学意义［OR=0.99，95%CI（0.14，7.17），P=0.99］。见图2。
图2
两组患者谵妄发生率比较的 meta 分析森林图
2.4.2 机械通气时间
4 篇研究[16, 20-22]报告了褪黑素组和对照组患者的机械通气时间。各研究间有统计学异质性（I2=76%，P=0.005），采用随机效应模型进行分析。结果显示，褪黑素组患者机械通气时间少于对照组，差异有统计学意义［SMD=−0.49，95%CI（−0.94，−0.03），P=0.04］。对纳入研究逐个剔除进行敏感性分析，结果发现剔除 Soltani 等[21]的研究后，异质性发生较大改变（I2=0%，P=0.92），分析原因可能与研究对象的年龄、对照组干预措施、服用褪黑素的剂量、服用时间的不同有关。剔除该研究后采用固定效应模型进行分析，结果显示，褪黑素组机械通气时间仍少于对照组，差异有统计学意义［SMD=−0.23，95%CI（−0.44，−0.01），P=0.04］。见图3、图4。
图3
两组患者机械通气时间比较的 meta 分析森林图
图4
两组患者机械通气时间比较的敏感性分析
2.4.3 病死率
6 篇研究[11-12, 16, 18, 20-21]报告了褪黑素组和对照组患者的死亡情况。各研究间无统计学异质性（I2=0%，P=0.51），采用固定效应模型进行分析。结果显示，两组病死率差异无统计学意义［OR=0.73，95%CI（0.46，1.17），P=0.19］。见图5。
图5
两组患者病死率比较的 meta 分析森林图
2.4.4 ICU 住院时间
9 篇研究[11-12, 14-16, 18, 20-22]报告了褪黑素组和对照组患者的 ICU 住院时间。各研究间有统计学异质性（I2=57%，P=0.02），对纳入研究逐个剔除进行敏感性分析，合并效应量未见明显改变，采用随机效应模型进行分析。结果显示，两组 ICU 住院时间差异无统计学意义［SMD=−0.05，95%CI（−0.26，0.15），P=0.61］。见图6。
图6
两组患者 ICU 住院时间比较的 meta 分析森林图
2.5 发表偏倚分析
采用谵妄发生率结局指标绘制漏斗图，结果显示，漏斗图两侧基本对称，可认为各研究间存在发表偏倚的可能性在容许范围之内。见图7。
图7
两组患者谵妄发生率比较的发表偏倚漏斗图
3 讨论
3.1 外源性褪黑素及其类似物对危重症患者谵妄发生率的影响
谵妄是一个主要的健康问题，对于易患谵妄的危重患者，有效的预防措施尤为重要，目前针对谵妄预防和治疗措施包括非药物治疗和药物治疗[23]。近年来，人们对褪黑素预防谵妄的效果越来越感兴趣。褪黑素是由脑内松果体产生的一种胺类激素，松果体细胞中的色氨酸在色氨酸羟化酶的作用下转化成 5-羟色氨酸，在 N-乙酰基转移酶的作用下，转化成 N-乙酰血清素，最后在乙酰血清素 O-甲基转移酶的作用下转化成褪黑素。人体内褪黑素的合成与光照周期有关，血浆褪黑素在凌晨 03:00－04:00 呈现高度分泌[24]。褪黑素通过调整生物钟，诱导睡眠，减少睡眠中的觉醒频率，是维持正常生理节律的重要物质，并且在睡眠-觉醒周期紊乱与谵妄发生之间具有一定的中介作用[25-26]。研究发现，谵妄患者的褪黑素分泌失去正常的昼低夜高的节律性变化，褪黑素分泌峰值在日间出现[27]，而补充外源性褪黑素可能会对预防 ICU 患者谵妄具有一定效果[28]。本研究对相关文献进行了 meta 分析，纳入了 ICU 住院患者和大手术后患者，对使用不同剂量的褪黑素或褪黑素受体激动剂进行亚组分析发现，褪黑素组患者服用 3 mg 外源性褪黑素的研究中，2 篇研究[19, 22]发现外源性褪黑素能预防谵妄发生率，另外 2 篇研究[12, 15]的结果相反，分析原因可能与干预时间长短不一样有关。服用 8 mg 褪黑素受体激动剂雷美替胺的 3 篇研究中，2 篇研究[11, 17]结果表明其能预防谵妄发生率，与另外 1 篇 Jaiswal 等[18]研究结果不一致，分析原因为，Jaiswal 等[18]研究纳入的患者平均年龄<60 岁，并且最多只服用了 7 个晚上雷美替胺，而另外 2 篇研究[11, 17]中的患者平均年龄>60 岁，在住院期间每晚都服用雷美替胺，以上两方面的原因可能影响了最终结果。服用 10 mg 褪黑素的研究[16]结果显示，两组患者的谵妄发生率差异无统计学意义。本研究最终结果显示，外源性褪黑素及其类似物能预防危重患者谵妄的发生，这与一项针对术后患者的 meta 分析[29]结果一致。因此基于本研究，建议在危重患者中预防性使用褪黑素或褪黑素类似物，以减少谵妄的发生率，从而改善患者的生命健康和生活质量。
3.2 外源性褪黑素及其类似物对危重症患者预后指标的影响
机械通气是治疗急危重症患者的一种重要手段，被广泛应用于 ICU。研究表明，持续的机械通气会缩短患者的自主活动时间，造成脱机困难，延长 ICU 住院时间[30]。机械通气患者常发生谵妄，并且机械通气时间的延长与褪黑素昼夜节律的改变有关[31]。本研究最终结果显示，外源性褪黑素及其类似物能减少危重症患者的机械通气时间，因此，在危重症患者中预防性使用外源性褪黑素，可以促进患者恢复，使其尽早康复回归社会，改善患者的临床结局，节约医疗资源。此外，本研究结果显示，外源性褪黑素及其类似物对危重症患者的病死率和 ICU 住院时间没有影响，这与 Khaing 等[32]的研究结果一致，分析原因可能与危重症患者病情复杂，ICU 住院时间受年龄、基础疾病、疾病严重程度、并发症等多种因素影响有关。
3.3 研究的局限性
① 因为语言限制，本研究只纳入了中英文文献，存在纳入不全的情况；② 部分结局指标异质性较大，分析原因可能与研究对象的年龄、性别、国家、样本量、褪黑素干预的剂量以及干预时间等有关，因此未来还需要更多同质性的研究进行验证，并对外源性褪黑素预防谵妄发生的最佳剂量进行探讨；③ 纳入的研究中，患者平均年龄较大，建议未来在不同年龄段的患者中开展更多研究。
综上所述，本研究显示，外源性褪黑素及其类似物在降低危重症患者谵妄的发生率、缩短机械通气时间方面具有一定效果，虽与危重症患者的病死率和 ICU 住院时间没有明确关系，但是褪黑素仍可能用于预防危重症患者谵妄。另外，以上结论还需要更多大样本、多中心、高质量随机对照研究以进行进一步验证。
