引用本文： 王艳, 李艳芳, 甄作睿, 杨可敏, 张文萍, 沈英, 朱德坤. 急性缺血性卒中预超窗患者接受不同溶栓方案的效果及安全性研究. 华西医学, 2021, 36(6): 753-757. doi: 10.7507/1002-0179.202103289 复制
急性缺血性卒中的治疗关键是发病后超早期恢复缺血脑组织的血供。目前，在发病后时间窗内的静脉溶栓治疗是目前各国指南推荐的首选治疗方法[1]。发病后 4.5 h 以内，阿替普酶静脉溶栓治疗急性缺血性卒中已成为国内外的标准治疗方法。另一种溶栓药物尿激酶亦是临床常用的溶栓剂，我国缺血性卒中临床指南推荐了发病后 6 h 以内尿激酶静脉溶栓[2-4]。对于发病后超早期到院的急性缺血性卒中患者，到院后需要接受医生评估、完善相关检查和医患沟通，接受溶栓治疗前会耗费一定的时间［即从到达医院到开始用药的时间（door to needle time，DNT）］，通常为 10 余分钟至 60 分钟。因而对于一些发病后 3.5～4.5 h 到达医院的急性缺血性卒中患者（本研究称其为“预超窗患者”），可能接受不同的溶栓药物治疗。因接受不同药物溶栓，效果及安全性可能会有差异。本次研究对就诊于石河子市人民医院急性缺血性卒中预超窗患者选择不同的药物溶栓方案后的治疗效果及安全性进行观察性研究，以期为卒中的临床治疗提供更多的依据。
1 资料与方法
1.1 研究对象
前瞻性收集 2019 年 1 月－2020 年 10 月石河子市人民医院神经内科收治的预超窗的急性缺血性卒中患者。纳入标准：① 符合 2018 年中国急性缺血性脑卒中诊治指南的诊断标准[4]；② 首次发病且发病后 3.5～4.5 h 到达医院；③ 符合急性缺血性卒中阿替普酶或尿激酶溶栓适应证，无溶栓禁忌证且未接受介入治疗。排除标准：存在静脉溶栓禁忌证者。因各种原因中止静脉溶栓的患者，或接受介入桥接治疗的患者将从研究中被剔除，不纳入统计分析。本研究经石河子市人民医院伦理委员会审查通过，编号：2019L001。患方签署知情同意书。
1.2 治疗方法
由于患者到院时间和 DNT 各不相同，根据患者发病到接受治疗的时间不同，患者接受不同的静脉溶栓用药方案，患者经济原因不影响治疗用药的选择。发病至用药时间≤4.5 h 的患者接受阿替普酶治疗（阿替普酶组），按照总量 0.9 mg/kg 用药，10% 静脉推注 1 min，剩余 90% 静脉滴注 1 h，24 h 后给予抗血小板治疗，每日口服阿司匹林 100 mg。发病至用药时间>4.5 h 且<6 h 的患者接受尿激酶治疗（尿激酶组），予以尿激酶 100 万～150 万 U 静脉滴注 30 min，24 h 后给予抗血小板治疗，每日口服阿司匹林 100 mg。同时，对两组患者糖尿病、高血压、颈动脉斑块和高脂血症等并发症给予稳定血压、稳定血糖等基础治疗。
1.3 观察指标
前瞻性观察纳入患者接受阿替普酶或尿激酶治疗的效果及安全性。以静脉溶栓治疗后第 7 天和第 90 天的美国国立卫生研究院卒中量表（National Insititute of Health Stroke Scale，NIHSS）评分[5]以及静脉溶栓治疗后第 90 天的改良 Rankin 量表（modified Rankin Scale，mRS）[6]、Blessed 行为量表（Blessed Behavior Scale，BBS）[7]评分评估静脉溶栓效果，以症状性出血评估静脉溶栓药物安全性。症状性出血定义：溶栓后 36 h 内导致神经功能恶化（NIHSS 评分增高≥4 分）的出血[8]。收集患者的年龄、性别及是否合并有高血压、糖尿病等基础病等一般资料。按照《中国统计年鉴 2019》[9]将患者家庭收入分为低收入、中等收入和高收入 3 级。
1.4 统计学方法
采用 SPSS 23.0 统计学软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用两独立样本 t 检验（方差不齐时采用 t’ 值），同组治疗前后对比使用配对 t 检验；3 个时间重复测量资料（NIHSS 评分）采用重复测量方差分析。计数资料以例数和/或百分比表示，组间比较采用 χ2 检验或 Fisher 确切概率法；对多个变量采用多重线性逐步回归分析。双侧检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 患者一般资料比较
共收治接受静脉溶栓治疗的预超窗急性缺血性卒中患者 108 例，其中 12 例因接受介入桥接治疗剔除。共 96 例纳入分析，其中使用阿替普酶溶栓患者 58 例，使用尿激酶溶栓患者 38 例。两组性别、年龄、家庭收入、高血压病史、糖尿病史、心脏病史差异无统计学意义（P>0.05），两组高脂血症病史、发病-医院时间及 DNT 差异有统计学意义（P<0.05）。见表 1。
表1
急性缺血性脑卒中患者一般资料
2.2 治疗效果比较
2.2.1 NIHSS 评分
使用重复测量方差分析，球形检验结果 P<0.01，数据不满足球形假设；多变量检验结果显示，两组患者 NIHSS 的时间效应、组别效应以及时间及组别的交互作用均有统计学意义（P<0.05）。由于药物和时间的交互作用对 NIHSS 得分的影响有统计学意义，因此对两个研究对象内分组因素和时间因素进行单独效应的检验。治疗前两组 NIHSS 评分的差异无统计学意义（F=0.702，P=0.408）；在治疗后第 7 天和第 90 天时，两组 NIHSS 评分的差异均有统计学意义（F=4.657，P=0.037；F=6.570，P=0.015）。两组组内 3 个时间点两两比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表 2。
表2
两组患者治疗前后 NIHSS 评分比较（
，分）
2.2.2 mRS 评分
两组治疗前 mRS 评分差异无统计学意义（P>0.05）。两组组内治疗前和治疗后第 90 天 mRS 评分比较，差异均有统计学意义（P<0.05），治疗后改善明显。治疗后第 90 天，阿替普酶组 mRS 评分低于尿激酶组，mRS 评分的改善值高于尿激酶组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表 3。
表3
两组患者治疗前后 mRS 及 BBS 评分比较（
，分）
2.2.3 BBS 评分
两组治疗前 BBS 评分差异无统计学意义（P>0.05）。两组组内治疗前和治疗后第 90 天 BBS 评分比较，差异均有统计学意义（P<0.05），治疗后改善明显；治疗后第 90 天，阿替普酶组 BBS 评分低于尿激酶组，差异有统计学意义（P<0.05），但 BBS 评分的改善值两组间差异无统计学意义（P>0.05）。见表 3。
2.3 安全性评价
两组并发症发生情况比较，阿替普酶组发生症状性颅内出血 2 例（3.4%），尿激酶组无症状性出血患者（0.0%），但两组症状性颅内出血发生率差异无统计学意义（P=0.517）。
2.4 急性缺血性脑卒中患者预后相关影响因素的多因素分析
分别以第 7 天 NIHSS 评分、第 90 天 NIHSS 评分、第 90 天 mRS 评分、第 90 天 BBS 评分为因变量，以性别（0=男，1=女）、年龄（连续变量）和家庭收入（0=低收入，1=中等收入）以及既往高血压（0=无，1=有）、糖尿病（0=无，1=有）、高脂血症（0=无，1=有）、心脏病史（0=无，1=有）、治疗方法（0=阿替普酶，1=尿激酶）为自变量，进行多重线性逐步回归分析，变量进入方程的水准为 α=0.05，剔除水准 α=0.10。结果显示，治疗方法与第 7 天 NIHSS 评分、第 90 天 NIHSS 评分、第 90 天 mRS 评分、第 90 天 BBS 评分有关（P<0.05）；此外，心脏病史与第 90 天 mRS 评分有关（P<0.05），收入与第 90 天 BBS 评分有关（P<0.05）。见表 4～7。
表4
第 7 天 NIHSS 评分影响因素的多重线性逐步回归分析
表5
第 90 天 NIHSS 评分影响因素的多重线性逐步回归分析
表6
第 90 天 mRS 评分影响因素的多重线性逐步回归分析
表7
第 90 天 BBS 评分影响因素的多重线性逐步回归分析
3 讨论
阿替普酶静脉溶栓治疗超早期缺血性卒中已在全世界推广，该药的使用限于发病 4.5 h 以内的患者，且我国一些基层医院尚未普及阿替普酶。而目前我国缺血性卒中早期溶栓药物只有阿替普酶和尿激酶，尿激酶在基层医院应用仍较广泛，新药替奈普酶[10-11]尚未在我国推广应用。对于发病超过 4.5 h 时间窗的急性缺血性卒中患者只能选择介入治疗，我国一些偏远地方的医院尚不具备介入诊治条件，且介入诊治经济费用贵，对于低收入家庭负担更重。在我国，对于发病 4.5～6.0 h 的患者，指南推荐了尿激酶静脉溶栓治疗。
对于卒中中心而言，目前的 DNT 目标设定为 60 min[12]。因而对于发病后 3.5～4.5 h 到院的急性缺血性卒中，即预超窗患者，根据到院时间和 DNT 时间的不同，可能接受不同的药物治疗方案。基于这样的真实世界情况，本研究希望通过自然对照的小样本观察性研究，对比接受两种不同静脉溶栓治疗方案的患者的预后差异，该研究不影响患者的治疗决策，研究成本低，为临床决策及新药研发提供一定的参考依据。
本研究对 96 例在我院应用尿激酶和阿替普酶治疗的急性缺血性卒中患者的效果及安全性进行观察分析。本研究作为小样本观察性研究有其局限性，且两组患者的平均到院时间和 DNT 时间不具备可比性。
我们对影响治疗效果的因素进行了多因素分析，发现性别、年龄以及既往糖尿病、高血压、高脂血症病史与神经功能缺损程度、残疾程度及日常行为能力无明确相关性，治疗方法与预后有相关性，阿替普酶组较尿激酶组治疗效果更明显。此种差异可能源于接受阿替普酶的患者从发病到用药时间更短，也可能源于药物作用机制的不同，或者两者的综合作用。由于溶栓药物的目的是使闭塞血管重新开通，因此两种药物的作用机制不同[13]。尿激酶主要从新鲜的尿液中提取，无抗原性、毒性，可有效激活循环系统中的纤维蛋白酶，促使其在血栓表面即可发挥作用，并深入到血栓内部，达到激活血栓纤维蛋白溶酶原的作用[14]。并且尿激酶对人体微循环进行有效改善，抑制颅内炎症反应及氧化应激[15]，进而预防缺血组织发生坏死，避免梗死范围增大，能有效保护脑组织，促进神经功能的恢复，降低残疾程度，但该药对陈旧血栓的溶解效果较差[16-17]。阿替普酶是第 2 代溶栓药物，对血栓中的纤溶酶原成分具有特异性、选择性和靶向性，且阿替普酶半衰期短，需要持续给药维持体内血药浓度[18-20]。然而，这对正常血液循环中的纤溶酶原影响不大，因此，患者不会出现明显的系统性纤维蛋白溶解。两组因溶栓机制不同，并发症发生率也可能不同。本研究中，阿替普酶组症状性出血率为 3.4%，尿激酶组为 0.0%，阿替普酶组较尿激酶组高，但差异无统计学意义。
综上所述，经本研究，我们发现发病 3.5～4.5 h 内到院的缺血性卒中预超窗患者，接受阿替普酶静脉溶栓治疗较接受尿激酶静脉溶栓治疗预后更佳。对于急性脑梗死患者早期建议积极缩短溶栓前时间，尽量在 4.5 h 时间窗内使用阿替普酶溶栓治疗。
志谢：感谢中共中央组织部第 21 批援疆博士团成员四川大学华西医院周沐科博士在研究设计、论文撰写过程中给予的悉心指导和帮助。
急性缺血性卒中的治疗关键是发病后超早期恢复缺血脑组织的血供。目前，在发病后时间窗内的静脉溶栓治疗是目前各国指南推荐的首选治疗方法[1]。发病后 4.5 h 以内，阿替普酶静脉溶栓治疗急性缺血性卒中已成为国内外的标准治疗方法。另一种溶栓药物尿激酶亦是临床常用的溶栓剂，我国缺血性卒中临床指南推荐了发病后 6 h 以内尿激酶静脉溶栓[2-4]。对于发病后超早期到院的急性缺血性卒中患者，到院后需要接受医生评估、完善相关检查和医患沟通，接受溶栓治疗前会耗费一定的时间［即从到达医院到开始用药的时间（door to needle time，DNT）］，通常为 10 余分钟至 60 分钟。因而对于一些发病后 3.5～4.5 h 到达医院的急性缺血性卒中患者（本研究称其为“预超窗患者”），可能接受不同的溶栓药物治疗。因接受不同药物溶栓，效果及安全性可能会有差异。本次研究对就诊于石河子市人民医院急性缺血性卒中预超窗患者选择不同的药物溶栓方案后的治疗效果及安全性进行观察性研究，以期为卒中的临床治疗提供更多的依据。
1 资料与方法
1.1 研究对象
前瞻性收集 2019 年 1 月－2020 年 10 月石河子市人民医院神经内科收治的预超窗的急性缺血性卒中患者。纳入标准：① 符合 2018 年中国急性缺血性脑卒中诊治指南的诊断标准[4]；② 首次发病且发病后 3.5～4.5 h 到达医院；③ 符合急性缺血性卒中阿替普酶或尿激酶溶栓适应证，无溶栓禁忌证且未接受介入治疗。排除标准：存在静脉溶栓禁忌证者。因各种原因中止静脉溶栓的患者，或接受介入桥接治疗的患者将从研究中被剔除，不纳入统计分析。本研究经石河子市人民医院伦理委员会审查通过，编号：2019L001。患方签署知情同意书。
1.2 治疗方法
由于患者到院时间和 DNT 各不相同，根据患者发病到接受治疗的时间不同，患者接受不同的静脉溶栓用药方案，患者经济原因不影响治疗用药的选择。发病至用药时间≤4.5 h 的患者接受阿替普酶治疗（阿替普酶组），按照总量 0.9 mg/kg 用药，10% 静脉推注 1 min，剩余 90% 静脉滴注 1 h，24 h 后给予抗血小板治疗，每日口服阿司匹林 100 mg。发病至用药时间>4.5 h 且<6 h 的患者接受尿激酶治疗（尿激酶组），予以尿激酶 100 万～150 万 U 静脉滴注 30 min，24 h 后给予抗血小板治疗，每日口服阿司匹林 100 mg。同时，对两组患者糖尿病、高血压、颈动脉斑块和高脂血症等并发症给予稳定血压、稳定血糖等基础治疗。
1.3 观察指标
前瞻性观察纳入患者接受阿替普酶或尿激酶治疗的效果及安全性。以静脉溶栓治疗后第 7 天和第 90 天的美国国立卫生研究院卒中量表（National Insititute of Health Stroke Scale，NIHSS）评分[5]以及静脉溶栓治疗后第 90 天的改良 Rankin 量表（modified Rankin Scale，mRS）[6]、Blessed 行为量表（Blessed Behavior Scale，BBS）[7]评分评估静脉溶栓效果，以症状性出血评估静脉溶栓药物安全性。症状性出血定义：溶栓后 36 h 内导致神经功能恶化（NIHSS 评分增高≥4 分）的出血[8]。收集患者的年龄、性别及是否合并有高血压、糖尿病等基础病等一般资料。按照《中国统计年鉴 2019》[9]将患者家庭收入分为低收入、中等收入和高收入 3 级。
1.4 统计学方法
采用 SPSS 23.0 统计学软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用两独立样本 t 检验（方差不齐时采用 t’ 值），同组治疗前后对比使用配对 t 检验；3 个时间重复测量资料（NIHSS 评分）采用重复测量方差分析。计数资料以例数和/或百分比表示，组间比较采用 χ2 检验或 Fisher 确切概率法；对多个变量采用多重线性逐步回归分析。双侧检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 患者一般资料比较
共收治接受静脉溶栓治疗的预超窗急性缺血性卒中患者 108 例，其中 12 例因接受介入桥接治疗剔除。共 96 例纳入分析，其中使用阿替普酶溶栓患者 58 例，使用尿激酶溶栓患者 38 例。两组性别、年龄、家庭收入、高血压病史、糖尿病史、心脏病史差异无统计学意义（P>0.05），两组高脂血症病史、发病-医院时间及 DNT 差异有统计学意义（P<0.05）。见表 1。
表1
急性缺血性脑卒中患者一般资料
2.2 治疗效果比较
2.2.1 NIHSS 评分
使用重复测量方差分析，球形检验结果 P<0.01，数据不满足球形假设；多变量检验结果显示，两组患者 NIHSS 的时间效应、组别效应以及时间及组别的交互作用均有统计学意义（P<0.05）。由于药物和时间的交互作用对 NIHSS 得分的影响有统计学意义，因此对两个研究对象内分组因素和时间因素进行单独效应的检验。治疗前两组 NIHSS 评分的差异无统计学意义（F=0.702，P=0.408）；在治疗后第 7 天和第 90 天时，两组 NIHSS 评分的差异均有统计学意义（F=4.657，P=0.037；F=6.570，P=0.015）。两组组内 3 个时间点两两比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表 2。
表2
两组患者治疗前后 NIHSS 评分比较（，分）
2.2.2 mRS 评分
两组治疗前 mRS 评分差异无统计学意义（P>0.05）。两组组内治疗前和治疗后第 90 天 mRS 评分比较，差异均有统计学意义（P<0.05），治疗后改善明显。治疗后第 90 天，阿替普酶组 mRS 评分低于尿激酶组，mRS 评分的改善值高于尿激酶组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表 3。
表3
两组患者治疗前后 mRS 及 BBS 评分比较（，分）
2.2.3 BBS 评分
两组治疗前 BBS 评分差异无统计学意义（P>0.05）。两组组内治疗前和治疗后第 90 天 BBS 评分比较，差异均有统计学意义（P<0.05），治疗后改善明显；治疗后第 90 天，阿替普酶组 BBS 评分低于尿激酶组，差异有统计学意义（P<0.05），但 BBS 评分的改善值两组间差异无统计学意义（P>0.05）。见表 3。
2.3 安全性评价
两组并发症发生情况比较，阿替普酶组发生症状性颅内出血 2 例（3.4%），尿激酶组无症状性出血患者（0.0%），但两组症状性颅内出血发生率差异无统计学意义（P=0.517）。
2.4 急性缺血性脑卒中患者预后相关影响因素的多因素分析
分别以第 7 天 NIHSS 评分、第 90 天 NIHSS 评分、第 90 天 mRS 评分、第 90 天 BBS 评分为因变量，以性别（0=男，1=女）、年龄（连续变量）和家庭收入（0=低收入，1=中等收入）以及既往高血压（0=无，1=有）、糖尿病（0=无，1=有）、高脂血症（0=无，1=有）、心脏病史（0=无，1=有）、治疗方法（0=阿替普酶，1=尿激酶）为自变量，进行多重线性逐步回归分析，变量进入方程的水准为 α=0.05，剔除水准 α=0.10。结果显示，治疗方法与第 7 天 NIHSS 评分、第 90 天 NIHSS 评分、第 90 天 mRS 评分、第 90 天 BBS 评分有关（P<0.05）；此外，心脏病史与第 90 天 mRS 评分有关（P<0.05），收入与第 90 天 BBS 评分有关（P<0.05）。见表 4～7。
表4
第 7 天 NIHSS 评分影响因素的多重线性逐步回归分析
表5
第 90 天 NIHSS 评分影响因素的多重线性逐步回归分析
表6
第 90 天 mRS 评分影响因素的多重线性逐步回归分析
表7
第 90 天 BBS 评分影响因素的多重线性逐步回归分析
3 讨论
阿替普酶静脉溶栓治疗超早期缺血性卒中已在全世界推广，该药的使用限于发病 4.5 h 以内的患者，且我国一些基层医院尚未普及阿替普酶。而目前我国缺血性卒中早期溶栓药物只有阿替普酶和尿激酶，尿激酶在基层医院应用仍较广泛，新药替奈普酶[10-11]尚未在我国推广应用。对于发病超过 4.5 h 时间窗的急性缺血性卒中患者只能选择介入治疗，我国一些偏远地方的医院尚不具备介入诊治条件，且介入诊治经济费用贵，对于低收入家庭负担更重。在我国，对于发病 4.5～6.0 h 的患者，指南推荐了尿激酶静脉溶栓治疗。
对于卒中中心而言，目前的 DNT 目标设定为 60 min[12]。因而对于发病后 3.5～4.5 h 到院的急性缺血性卒中，即预超窗患者，根据到院时间和 DNT 时间的不同，可能接受不同的药物治疗方案。基于这样的真实世界情况，本研究希望通过自然对照的小样本观察性研究，对比接受两种不同静脉溶栓治疗方案的患者的预后差异，该研究不影响患者的治疗决策，研究成本低，为临床决策及新药研发提供一定的参考依据。
本研究对 96 例在我院应用尿激酶和阿替普酶治疗的急性缺血性卒中患者的效果及安全性进行观察分析。本研究作为小样本观察性研究有其局限性，且两组患者的平均到院时间和 DNT 时间不具备可比性。
我们对影响治疗效果的因素进行了多因素分析，发现性别、年龄以及既往糖尿病、高血压、高脂血症病史与神经功能缺损程度、残疾程度及日常行为能力无明确相关性，治疗方法与预后有相关性，阿替普酶组较尿激酶组治疗效果更明显。此种差异可能源于接受阿替普酶的患者从发病到用药时间更短，也可能源于药物作用机制的不同，或者两者的综合作用。由于溶栓药物的目的是使闭塞血管重新开通，因此两种药物的作用机制不同[13]。尿激酶主要从新鲜的尿液中提取，无抗原性、毒性，可有效激活循环系统中的纤维蛋白酶，促使其在血栓表面即可发挥作用，并深入到血栓内部，达到激活血栓纤维蛋白溶酶原的作用[14]。并且尿激酶对人体微循环进行有效改善，抑制颅内炎症反应及氧化应激[15]，进而预防缺血组织发生坏死，避免梗死范围增大，能有效保护脑组织，促进神经功能的恢复，降低残疾程度，但该药对陈旧血栓的溶解效果较差[16-17]。阿替普酶是第 2 代溶栓药物，对血栓中的纤溶酶原成分具有特异性、选择性和靶向性，且阿替普酶半衰期短，需要持续给药维持体内血药浓度[18-20]。然而，这对正常血液循环中的纤溶酶原影响不大，因此，患者不会出现明显的系统性纤维蛋白溶解。两组因溶栓机制不同，并发症发生率也可能不同。本研究中，阿替普酶组症状性出血率为 3.4%，尿激酶组为 0.0%，阿替普酶组较尿激酶组高，但差异无统计学意义。
综上所述，经本研究，我们发现发病 3.5～4.5 h 内到院的缺血性卒中预超窗患者，接受阿替普酶静脉溶栓治疗较接受尿激酶静脉溶栓治疗预后更佳。对于急性脑梗死患者早期建议积极缩短溶栓前时间，尽量在 4.5 h 时间窗内使用阿替普酶溶栓治疗。
志谢：感谢中共中央组织部第 21 批援疆博士团成员四川大学华西医院周沐科博士在研究设计、论文撰写过程中给予的悉心指导和帮助。
