病例介绍　患儿，男，6 d，因“皮肤巩膜黄染 4 d，加重 9⁺ h”于 2020 年 1 月 14 日收入四川大学华西第二医院新生儿科。出生后 2 d 患儿出现全身皮肤黄染，测经皮胆红素为 11 mg/dL，未治疗，皮肤黄染进行性加重，入院时经皮胆红素为 26.9 mg/dL。病程中患儿无发热、抽搐、呕吐、少吃、少动、腹胀，无陶土色样大便等。患儿系孕 3 产 1，孕 38⁺²周因胎膜早破、产程进展缓慢于四川大学华西第二医院剖宫产娩出，出生体重 3 350 g，Apgar 评分 1-5-10 分钟均为 10 分，入院时为混合喂养（母乳∶普通配方奶=2∶1），奶量约 500～600 mL/d。母亲孕期合并“甲状腺功能减退”，母亲产前、产时、产后无发热，产检超声提示“胎儿颅后凹池增宽”，其他孕期检查结果无特殊。既往有异常妊娠史，2016 年“胎停”清宫 1 次，并于 2017 年再次“胎停”清宫，胚胎组织送病理检查，提示“16-三体综合征”。

入院体格检查（查体）：体温 36.7℃，脉搏 133 次/min，呼吸 49 次/min，血压 70/40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），体重 3 kg，哭声有力，精神差，全身皮肤、巩膜重度黄染，无特殊体味，前囟平软，约 1.5 cm×1.5 cm，心肺查体均无异常，肝脏肋下 1 cm，竖颈可，四肢肌张力减低，原始反射减弱。辅助检查：血常规示白细胞计数 13.3×10⁹/L，中性粒细胞百分比 35.9%，血红蛋白 145 g/L，血小板计数 367×10⁹/L，C 反应蛋白<0.8 mg/L；血生化示丙氨酸氨基转移酶 96 U/L，门冬氨酸氨基转移酶 147 U/L，总胆红素（total bilirubin，TB）496.4 μmol/L，未结合胆红素（indirect bilirubin，IBIL）439.5 μmol/L，结合胆红素（direct bilirubin，DBIL）56.9 μmol/L，白蛋白 38.8 g/L，谷氨酰转肽酶 191 U/L，空腹血糖 2.52 mmol/L。凝血功能：活化部分凝血活酶时间>300 s，凝血酶原时间 49.2 s，凝血酶时间 27.6 s，国际标准化比值 4.71，纤维蛋白原 50 mg/dL；血气分析：pH 值 7.434，二氧化碳分压 30 mm Hg，氧分压 51.2 mm Hg，碳酸氢根 12.8 mmol/L，血乳酸 6.2 mmol/L。血型 A 型 RHD 阳性。大小便常规无异常，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶正常。头颅、肝胆胰脾彩色多普勒超声正常。

诊治经过：入院后给予普通配方奶+母乳混合喂养，予加强光疗，输注白蛋白等治疗，家属拒绝换血治疗。经上述治疗后胆红素水平无显著降低，同时患儿出现嗜睡、反应差，解酱油色小便。查体发现全身瘀斑瘀点，肝脏肋下 3.5 cm。给予反复输注血浆、纤维蛋白原、凝血酶原复合物、冷沉淀等治疗后，凝血功能仍无好转，并出现血红蛋白（最低 85 g/L）及血小板（最低 44×10⁹/L）进行性下降，予红细胞及血小板输注支持治疗。因患儿出现多器官功能障碍，入院后初步诊断考虑败血症及宫内感染可能性大，先后予哌拉西林钠他唑巴坦钠、头孢哌酮钠舒巴坦钠联合氨苄西林钠、美罗培南等抗感染。但患儿入院后无明显感染灶，病原学检查均为阴性（痰培养、血培养、TORCH 全套、手足口病毒核酸检测、EB 病毒核酸检测、人巨细胞病毒 DNA、输血免疫全套、甲肝抗体、丁肝抗原、戊肝抗体均阴性）。

出生后 10 d（入院后 4 d）回顾患儿病程及检查结果提示：IBIL 逐渐下降，DBIL 进行性升高，结合患儿混合喂养下合并严重凝血功能障碍，且伴有低血糖（2.52 mmol/L，参考范围 3.3～5.3 mmol/L），乳酸（6.2 mmol/L，参考范围 0.7～3.1 mmol/L）、血氨（95 μmol/L，参考范围 9～30 μmol/L）、β-羟丁酸（0.62 mmol/L，参考范围 0～0.27 mmol/L）、丙酮酸（165.8 μmol/L，参考范围 20～100 μmol/L）等代谢指标升高，考虑遗传代谢性肝病可能。新生儿血串联质谱检查提示：精氨酸、瓜氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸升高，疑诊希特林蛋白缺乏症。给予无乳糖深度水解配方奶喂养、补充脂溶性维生素等治疗，患儿生化指标均明显好转（图 1）。入院后 10 d（生后 14 d），患儿皮肤黄染消退，精神可，哭声大，心肺查体无异常，肝脏回缩至肋下 1 cm，小便颜色正常，TB 降至 75.5 μmol/L（参考范围 2～210 μmol/L），肝酶丙氨酸氨基转移酶 43 U/L（参考范围<49 U/L）、门冬氨酸氨基转移酶 63 U/L（参考范围<49 U/L）、凝血功能活化部分凝血活酶时间 39.0 s（参考范围 45～65 s）、凝血酶原时间 13.1 s（参考范围 13～20 s）、凝血酶时间 22.4 s（参考范围 14～21 s）、国际标准化比率 1.24（参考范围 0.8～1.5）、纤维蛋白原 138 mg/dL（参考范围 200～400 mg/dL）、血红蛋白（156 g/L，参考范围 138～198 g/L）及血小板计数［224×10⁹/L，参考范围（100～300）×10⁹/L］均明显好转后于 2020 年 1 月 28 日出院。

图1 患儿住院期间胆红素及肝酶变化趋势

黑箭表示开始予无乳糖深度水解配方奶喂养；a. TB 变化趋势图；b. IBIL 变化趋势图；c. DBIL 变化趋势图；d. 肝酶丙氨酸氨基转移酶和门冬氨酸氨基转移酶变化趋势图

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疾病确诊：患儿持续无乳糖深度水解配方奶喂养，1 月龄时全外显子二代基因测序（武汉康圣达医学检验所）示患儿GALT基因发现两处突变（c.378-2A>T 及 c.1018G>A，分别位于 9 号染色体 5 号外显子附近内含子和 10 号外显子）；其中，c.378-2A> T为内含子的剪切位点突变，尚无法预测其所致的氨基酸改变；c.1018G> A为错义突变，导致氨基酸改变p.E340K）。其父母行一代基因测序验证后证实两处突变分别来自父母，父母无临床表型，但患儿构成复合杂合突变（图 2、 3），符合疾病隐性遗传规律，故诊断为经典型半乳糖血症。

图2 GALT基因 5 号外显子测序

红箭表示基因突变位点；a. 患儿存在 c.378-2A>T 杂合突变（染色体位置：chr9:34647827）；b. 父亲为野生型；c. 母亲存在相同的 c.378-2A>T 杂合突变

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图3 GALT基因 10 号外显子测序

红箭表示基因突变位点；a. 患儿存在 c.1018G>A 杂合突变（染色体位置：chr9:34649520）；b. 父亲存在相同的 c.1018G>A 杂合突变；c. 母亲为野生型

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随访：患儿于我院儿童保健科随访 1 年，以我国九省/市儿童体格发育表作为参考标准，与同年龄同性别的儿童进行体格生长比较评价，结果采用标准差记分法（Z 积分），计算 Z 值，Z 值在±2 以内为正常范围。患儿 1 月龄时，体重 3.7 kg（Z=−1.47），身长 53 cm（Z=−0.84），头围 37 cm（Z=0.08）；6 月龄时，体重 8.3 kg（Z=−0.1），身长 66.8 cm（Z=−0.63），头围 43.5 cm（Z=−0.01）；12 月龄时，体重 10.25 kg（Z=0.18），身长 77.5 cm（Z=0.35），头围 46.5 cm（Z=0.1）。

持续无乳糖配方奶喂养，于 6 月龄添加辅食，鼓励水果、蔬菜、豆类、未发酵大豆制品、少量成熟乳酪（半乳糖含量<25 mg/100 g），但回避高量含乳糖食物，饮食均衡，进食习惯良好。神经心理发育提示 3 月龄抬头，4 月龄翻身，6 月龄独坐、爬，10 月龄能模仿成人动作，目前患儿 12 月龄，能无意识发“baba、mama”的音，但不能扶站。Gesell 发育量表测评：适应性发育商 82.02，大运动发育商 79.77，精细动作发育商 82.78，语言发育商 73.35，个人社会发育商 78.68，提示语言能区轻度发育迟缓。定期复查肝功能、胆红素、维生素 D、血钙、血半乳糖-1-磷酸均正常。

讨论　半乳糖血症是一种由于半乳糖代谢过程中酶缺陷引起的常染色体隐性遗传病。半乳糖主要由母乳及乳类制品中的乳糖水解而成，乳糖在肠道乳糖酶的作用下水解为半乳糖和葡萄糖，半乳糖在肠道吸收入血后主要在肝脏经 Leloir 途径代谢。在肝脏中，半乳糖先后在半乳糖激酶（galactokinase，GALK）、半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶（galactose-1-phosphate uridyltransferase，GALT）和尿苷二磷酸-半乳糖-4-差向异构酶（uridine diphosphate galactose-4-epimerase，GALE）的作用下生成 1-磷酸葡萄糖，1-磷酸葡萄糖进入葡萄糖代谢途径为机体供能^[1]。上述途径中的半乳糖代谢酶的缺乏可导致半乳糖及其异常代谢产物在体内堆积，造成肝脏、肾脏、眼、脑等重要脏器损伤甚至死亡。存活下来的患者，远期可因半乳糖代谢产物的毒性作用，发生神经系统发育异常如认知障碍以及白内障、卵巢功能不全等并发症。根据酶缺陷的类型可将半乳糖血症分为 3 型：GALT 缺乏型、GALE 缺乏型和 GALK 缺乏型 ^[2]。其中 GALT 缺乏型最为常见，被称为经典型半乳糖血症，本例患儿父母均携带GALT突变基因但无临床表型，构成复合杂合突变，符合疾病隐性遗传规律。

经典型半乳糖血症患儿出生时多无异常表现，常在摄取母乳或含乳糖普通配方奶后数天发病，早期表现为喂养困难、黄疸、呕吐、低血糖、嗜睡、腹泻、肝功能异常、出血倾向和脓毒症等，第 2～5 周病情恶化，可以出现多器官功能障碍等终末期临床表现，其疾病的严重程度与 GALT 缺陷程度相关。未经及时诊治，患儿多在新生儿期死亡，极少数幸存者也难以避免精神发育迟滞、白内障等远期并发症，少数轻症患者仅仅有消化道的症状，但如果持续摄入正常乳糖饮食，在婴幼儿期会逐渐出现生长迟缓及智力发育落后^[3-4]。因此尽早的识别及诊断非常重要，经典半乳糖血症早期主要受累器官为肝脏，临床上需与胆道闭锁、宫内感染、希特林蛋白缺乏症、酪氨酸血症、尼曼-匹克氏病 C 型等做鉴别诊断。目前经典型半乳糖血症实验室诊断主要依赖新生儿筛查（newborn screening，NBS）、红细胞 GALT 活性、基因检测等。NBS 主要采用荧光定量检测新生儿足底血滤纸片中的半乳糖含量，婴儿是否接受过母乳或含乳糖配方奶喂养一般不影响荧光测定结果，但婴儿 3 个月内接受过输血治疗可能使其出现假阴性。此外，足底血滤片无意中被加热可能使结果呈假阳性。对于 NBS 阳性的婴儿，均需考虑到经典半乳糖血症的可能性，应早期给予饮食干预，并进一步检测以明确诊断。红细胞 GALT 活性丧失或基因检测发现致病突变可确诊本病^[5-8]。但是目前我国尚未常规开展半乳糖血症的血串联质谱筛查及酶学检查，常规实验室检查难以诊断，因此容易造成漏诊及误诊。

本例患儿以黄疸起病，病程中出现嗜睡、低血糖、肝脏肿大、多器官功能衰竭等，病情进展快，经光疗、抗感染、改善凝血功能等治疗，效果欠佳，且病情持续恶化。临床诊疗中及时发现 DBIL 逐渐升高，总胆汁酸、血氨水平升高，行婴儿肝炎相关病毒检测均阴性，考虑肝脏相关代谢疾病可能。该患儿常规串联质谱提示精氨酸、瓜氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸升高，并未行半乳糖测定，而临床表现及串联质谱的结果可见于希特林蛋白缺乏症。希特林蛋白缺乏症是由于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸/腺嘌呤二核苷酸升高，引发各种代谢紊乱，抑制了糖酵解、糖异生、GALE，扰乱了蛋白质及核酸合成，同时抑制脂肪酸氧化，促进脂肪合成，也可导致半乳糖蓄积，造成多器官障碍，与半乳糖血症的部分临床表现重叠。由于目前国内新生儿血串联质谱并未包含半乳糖测定，因此，该患儿的临床表现，如黄疸、肝脏长大、肝功能异常使得在疾病诊疗过程中难以进行早期鉴别。但两种综合征均可通过不同的通路导致半乳糖蓄积，造成多器官障碍，因此二者治疗都是予以低乳糖配方饮食，虽然早期诊疗中未确诊半乳糖血症，但因二者治疗方案相似，所以予以无乳糖配方奶治疗后患儿预后明显改善。患儿在随后 1 年的生长发育随访中，一直采用限制乳糖饮食治疗，体格生长、大运动发育正常，患儿仅语言发育轻度落后，无其他精神发育异常表现，目前予以语言训练中。

通过本例患儿的诊疗过程可见，对于生后早期出现黄疸、呕吐、腹泻、肝功能损伤、出血倾向的婴儿，需考虑到半乳糖血症的可能性，对于怀疑半乳糖血症儿童，应立即停止半乳糖饮食的摄入^[5，9-10]。对于确诊为经典型半乳糖血症的患儿，需终身限制乳糖饮食，长期随访体格生长、营养状态、神经系统发育、视觉系统、生殖功能等情况。

病例介绍　患儿，男，6 d，因“皮肤巩膜黄染 4 d，加重 9⁺ h”于 2020 年 1 月 14 日收入四川大学华西第二医院新生儿科。出生后 2 d 患儿出现全身皮肤黄染，测经皮胆红素为 11 mg/dL，未治疗，皮肤黄染进行性加重，入院时经皮胆红素为 26.9 mg/dL。病程中患儿无发热、抽搐、呕吐、少吃、少动、腹胀，无陶土色样大便等。患儿系孕 3 产 1，孕 38⁺²周因胎膜早破、产程进展缓慢于四川大学华西第二医院剖宫产娩出，出生体重 3 350 g，Apgar 评分 1-5-10 分钟均为 10 分，入院时为混合喂养（母乳∶普通配方奶=2∶1），奶量约 500～600 mL/d。母亲孕期合并“甲状腺功能减退”，母亲产前、产时、产后无发热，产检超声提示“胎儿颅后凹池增宽”，其他孕期检查结果无特殊。既往有异常妊娠史，2016 年“胎停”清宫 1 次，并于 2017 年再次“胎停”清宫，胚胎组织送病理检查，提示“16-三体综合征”。

入院体格检查（查体）：体温 36.7℃，脉搏 133 次/min，呼吸 49 次/min，血压 70/40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），体重 3 kg，哭声有力，精神差，全身皮肤、巩膜重度黄染，无特殊体味，前囟平软，约 1.5 cm×1.5 cm，心肺查体均无异常，肝脏肋下 1 cm，竖颈可，四肢肌张力减低，原始反射减弱。辅助检查：血常规示白细胞计数 13.3×10⁹/L，中性粒细胞百分比 35.9%，血红蛋白 145 g/L，血小板计数 367×10⁹/L，C 反应蛋白<0.8 mg/L；血生化示丙氨酸氨基转移酶 96 U/L，门冬氨酸氨基转移酶 147 U/L，总胆红素（total bilirubin，TB）496.4 μmol/L，未结合胆红素（indirect bilirubin，IBIL）439.5 μmol/L，结合胆红素（direct bilirubin，DBIL）56.9 μmol/L，白蛋白 38.8 g/L，谷氨酰转肽酶 191 U/L，空腹血糖 2.52 mmol/L。凝血功能：活化部分凝血活酶时间>300 s，凝血酶原时间 49.2 s，凝血酶时间 27.6 s，国际标准化比值 4.71，纤维蛋白原 50 mg/dL；血气分析：pH 值 7.434，二氧化碳分压 30 mm Hg，氧分压 51.2 mm Hg，碳酸氢根 12.8 mmol/L，血乳酸 6.2 mmol/L。血型 A 型 RHD 阳性。大小便常规无异常，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶正常。头颅、肝胆胰脾彩色多普勒超声正常。

诊治经过：入院后给予普通配方奶+母乳混合喂养，予加强光疗，输注白蛋白等治疗，家属拒绝换血治疗。经上述治疗后胆红素水平无显著降低，同时患儿出现嗜睡、反应差，解酱油色小便。查体发现全身瘀斑瘀点，肝脏肋下 3.5 cm。给予反复输注血浆、纤维蛋白原、凝血酶原复合物、冷沉淀等治疗后，凝血功能仍无好转，并出现血红蛋白（最低 85 g/L）及血小板（最低 44×10⁹/L）进行性下降，予红细胞及血小板输注支持治疗。因患儿出现多器官功能障碍，入院后初步诊断考虑败血症及宫内感染可能性大，先后予哌拉西林钠他唑巴坦钠、头孢哌酮钠舒巴坦钠联合氨苄西林钠、美罗培南等抗感染。但患儿入院后无明显感染灶，病原学检查均为阴性（痰培养、血培养、TORCH 全套、手足口病毒核酸检测、EB 病毒核酸检测、人巨细胞病毒 DNA、输血免疫全套、甲肝抗体、丁肝抗原、戊肝抗体均阴性）。

出生后 10 d（入院后 4 d）回顾患儿病程及检查结果提示：IBIL 逐渐下降，DBIL 进行性升高，结合患儿混合喂养下合并严重凝血功能障碍，且伴有低血糖（2.52 mmol/L，参考范围 3.3～5.3 mmol/L），乳酸（6.2 mmol/L，参考范围 0.7～3.1 mmol/L）、血氨（95 μmol/L，参考范围 9～30 μmol/L）、β-羟丁酸（0.62 mmol/L，参考范围 0～0.27 mmol/L）、丙酮酸（165.8 μmol/L，参考范围 20～100 μmol/L）等代谢指标升高，考虑遗传代谢性肝病可能。新生儿血串联质谱检查提示：精氨酸、瓜氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸升高，疑诊希特林蛋白缺乏症。给予无乳糖深度水解配方奶喂养、补充脂溶性维生素等治疗，患儿生化指标均明显好转（图 1）。入院后 10 d（生后 14 d），患儿皮肤黄染消退，精神可，哭声大，心肺查体无异常，肝脏回缩至肋下 1 cm，小便颜色正常，TB 降至 75.5 μmol/L（参考范围 2～210 μmol/L），肝酶丙氨酸氨基转移酶 43 U/L（参考范围<49 U/L）、门冬氨酸氨基转移酶 63 U/L（参考范围<49 U/L）、凝血功能活化部分凝血活酶时间 39.0 s（参考范围 45～65 s）、凝血酶原时间 13.1 s（参考范围 13～20 s）、凝血酶时间 22.4 s（参考范围 14～21 s）、国际标准化比率 1.24（参考范围 0.8～1.5）、纤维蛋白原 138 mg/dL（参考范围 200～400 mg/dL）、血红蛋白（156 g/L，参考范围 138～198 g/L）及血小板计数［224×10⁹/L，参考范围（100～300）×10⁹/L］均明显好转后于 2020 年 1 月 28 日出院。

图1 患儿住院期间胆红素及肝酶变化趋势

黑箭表示开始予无乳糖深度水解配方奶喂养；a. TB 变化趋势图；b. IBIL 变化趋势图；c. DBIL 变化趋势图；d. 肝酶丙氨酸氨基转移酶和门冬氨酸氨基转移酶变化趋势图

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疾病确诊：患儿持续无乳糖深度水解配方奶喂养，1 月龄时全外显子二代基因测序（武汉康圣达医学检验所）示患儿GALT基因发现两处突变（c.378-2A>T 及 c.1018G>A，分别位于 9 号染色体 5 号外显子附近内含子和 10 号外显子）；其中，c.378-2A> T为内含子的剪切位点突变，尚无法预测其所致的氨基酸改变；c.1018G> A为错义突变，导致氨基酸改变p.E340K）。其父母行一代基因测序验证后证实两处突变分别来自父母，父母无临床表型，但患儿构成复合杂合突变（图 2、 3），符合疾病隐性遗传规律，故诊断为经典型半乳糖血症。

图2 GALT基因 5 号外显子测序

红箭表示基因突变位点；a. 患儿存在 c.378-2A>T 杂合突变（染色体位置：chr9:34647827）；b. 父亲为野生型；c. 母亲存在相同的 c.378-2A>T 杂合突变

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图3 GALT基因 10 号外显子测序

红箭表示基因突变位点；a. 患儿存在 c.1018G>A 杂合突变（染色体位置：chr9:34649520）；b. 父亲存在相同的 c.1018G>A 杂合突变；c. 母亲为野生型

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随访：患儿于我院儿童保健科随访 1 年，以我国九省/市儿童体格发育表作为参考标准，与同年龄同性别的儿童进行体格生长比较评价，结果采用标准差记分法（Z 积分），计算 Z 值，Z 值在±2 以内为正常范围。患儿 1 月龄时，体重 3.7 kg（Z=−1.47），身长 53 cm（Z=−0.84），头围 37 cm（Z=0.08）；6 月龄时，体重 8.3 kg（Z=−0.1），身长 66.8 cm（Z=−0.63），头围 43.5 cm（Z=−0.01）；12 月龄时，体重 10.25 kg（Z=0.18），身长 77.5 cm（Z=0.35），头围 46.5 cm（Z=0.1）。

持续无乳糖配方奶喂养，于 6 月龄添加辅食，鼓励水果、蔬菜、豆类、未发酵大豆制品、少量成熟乳酪（半乳糖含量<25 mg/100 g），但回避高量含乳糖食物，饮食均衡，进食习惯良好。神经心理发育提示 3 月龄抬头，4 月龄翻身，6 月龄独坐、爬，10 月龄能模仿成人动作，目前患儿 12 月龄，能无意识发“baba、mama”的音，但不能扶站。Gesell 发育量表测评：适应性发育商 82.02，大运动发育商 79.77，精细动作发育商 82.78，语言发育商 73.35，个人社会发育商 78.68，提示语言能区轻度发育迟缓。定期复查肝功能、胆红素、维生素 D、血钙、血半乳糖-1-磷酸均正常。

讨论　半乳糖血症是一种由于半乳糖代谢过程中酶缺陷引起的常染色体隐性遗传病。半乳糖主要由母乳及乳类制品中的乳糖水解而成，乳糖在肠道乳糖酶的作用下水解为半乳糖和葡萄糖，半乳糖在肠道吸收入血后主要在肝脏经 Leloir 途径代谢。在肝脏中，半乳糖先后在半乳糖激酶（galactokinase，GALK）、半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶（galactose-1-phosphate uridyltransferase，GALT）和尿苷二磷酸-半乳糖-4-差向异构酶（uridine diphosphate galactose-4-epimerase，GALE）的作用下生成 1-磷酸葡萄糖，1-磷酸葡萄糖进入葡萄糖代谢途径为机体供能^[1]。上述途径中的半乳糖代谢酶的缺乏可导致半乳糖及其异常代谢产物在体内堆积，造成肝脏、肾脏、眼、脑等重要脏器损伤甚至死亡。存活下来的患者，远期可因半乳糖代谢产物的毒性作用，发生神经系统发育异常如认知障碍以及白内障、卵巢功能不全等并发症。根据酶缺陷的类型可将半乳糖血症分为 3 型：GALT 缺乏型、GALE 缺乏型和 GALK 缺乏型 ^[2]。其中 GALT 缺乏型最为常见，被称为经典型半乳糖血症，本例患儿父母均携带GALT突变基因但无临床表型，构成复合杂合突变，符合疾病隐性遗传规律。

经典型半乳糖血症患儿出生时多无异常表现，常在摄取母乳或含乳糖普通配方奶后数天发病，早期表现为喂养困难、黄疸、呕吐、低血糖、嗜睡、腹泻、肝功能异常、出血倾向和脓毒症等，第 2～5 周病情恶化，可以出现多器官功能障碍等终末期临床表现，其疾病的严重程度与 GALT 缺陷程度相关。未经及时诊治，患儿多在新生儿期死亡，极少数幸存者也难以避免精神发育迟滞、白内障等远期并发症，少数轻症患者仅仅有消化道的症状，但如果持续摄入正常乳糖饮食，在婴幼儿期会逐渐出现生长迟缓及智力发育落后^[3-4]。因此尽早的识别及诊断非常重要，经典半乳糖血症早期主要受累器官为肝脏，临床上需与胆道闭锁、宫内感染、希特林蛋白缺乏症、酪氨酸血症、尼曼-匹克氏病 C 型等做鉴别诊断。目前经典型半乳糖血症实验室诊断主要依赖新生儿筛查（newborn screening，NBS）、红细胞 GALT 活性、基因检测等。NBS 主要采用荧光定量检测新生儿足底血滤纸片中的半乳糖含量，婴儿是否接受过母乳或含乳糖配方奶喂养一般不影响荧光测定结果，但婴儿 3 个月内接受过输血治疗可能使其出现假阴性。此外，足底血滤片无意中被加热可能使结果呈假阳性。对于 NBS 阳性的婴儿，均需考虑到经典半乳糖血症的可能性，应早期给予饮食干预，并进一步检测以明确诊断。红细胞 GALT 活性丧失或基因检测发现致病突变可确诊本病^[5-8]。但是目前我国尚未常规开展半乳糖血症的血串联质谱筛查及酶学检查，常规实验室检查难以诊断，因此容易造成漏诊及误诊。

本例患儿以黄疸起病，病程中出现嗜睡、低血糖、肝脏肿大、多器官功能衰竭等，病情进展快，经光疗、抗感染、改善凝血功能等治疗，效果欠佳，且病情持续恶化。临床诊疗中及时发现 DBIL 逐渐升高，总胆汁酸、血氨水平升高，行婴儿肝炎相关病毒检测均阴性，考虑肝脏相关代谢疾病可能。该患儿常规串联质谱提示精氨酸、瓜氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸升高，并未行半乳糖测定，而临床表现及串联质谱的结果可见于希特林蛋白缺乏症。希特林蛋白缺乏症是由于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸/腺嘌呤二核苷酸升高，引发各种代谢紊乱，抑制了糖酵解、糖异生、GALE，扰乱了蛋白质及核酸合成，同时抑制脂肪酸氧化，促进脂肪合成，也可导致半乳糖蓄积，造成多器官障碍，与半乳糖血症的部分临床表现重叠。由于目前国内新生儿血串联质谱并未包含半乳糖测定，因此，该患儿的临床表现，如黄疸、肝脏长大、肝功能异常使得在疾病诊疗过程中难以进行早期鉴别。但两种综合征均可通过不同的通路导致半乳糖蓄积，造成多器官障碍，因此二者治疗都是予以低乳糖配方饮食，虽然早期诊疗中未确诊半乳糖血症，但因二者治疗方案相似，所以予以无乳糖配方奶治疗后患儿预后明显改善。患儿在随后 1 年的生长发育随访中，一直采用限制乳糖饮食治疗，体格生长、大运动发育正常，患儿仅语言发育轻度落后，无其他精神发育异常表现，目前予以语言训练中。

通过本例患儿的诊疗过程可见，对于生后早期出现黄疸、呕吐、腹泻、肝功能损伤、出血倾向的婴儿，需考虑到半乳糖血症的可能性，对于怀疑半乳糖血症儿童，应立即停止半乳糖饮食的摄入^[5，9-10]。对于确诊为经典型半乳糖血症的患儿，需终身限制乳糖饮食，长期随访体格生长、营养状态、神经系统发育、视觉系统、生殖功能等情况。