多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是一种复杂且具有异质性的常见内分泌疾病，牙周炎是一种由牙菌斑引起的慢性感染性免疫炎性疾病。近年来大量研究显示，PCOS 和牙周炎可能具有相关关系，但病理机制还尚不明确。因此，该文就 PCOS 与牙周炎的相关性以及两者互相影响可能的生物学机制进行综述，以期为 PCOS 患者的牙周疾病防治提供理论依据。
引用本文： 郭薇霞, 汪燕, 樊伟. 多囊卵巢综合征与牙周炎相关性研究进展. 华西医学, 2022, 37(9): 1424-1427. doi: 10.7507/1002-0179.202105266 复制
多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是妇女最常见的内分泌疾病之一，也是造成育龄期女性不育的重要原因之一，在全球女性中发病率达 6%～10%[1-2]。PCOS 的临床表现具有较大的异质性，主要包括稀发排卵或无排卵、月经失调、雄激素过量、卵巢超声多囊样改变、多毛及肥胖等[3]。除了生殖系统的病理改变，PCOS 也会增加胰岛素抵抗、血脂异常、向心性肥胖、糖尿病和高血压等的风险[4-7]。牙周炎是一种由牙菌斑引起的慢性感染性免疫炎性疾病，能导致牙周组织被破坏，结缔组织和牙槽骨的支持作用丧失，从而使牙齿松动、脱落[8]。由于牙周炎患者长期存在慢性炎症反应，目前已证实牙周炎与全身氧化应激状态、线粒体功能障碍和多发性系统性疾病都相关，同时也是高血压、糖尿病等全身系统性疾病的独立危险因素[9-12]。近年来，较多研究证据显示 PCOS 和牙周炎的发生具有一定的相关性，PCOS 患者对牙周炎具有更高的易感性，且 PCOS 和牙周炎的发生都与胰岛素抵抗、促炎因子增加有关[13-16]。因此，本文就 PCOS 和牙周炎的相关性及可能的生物学机制进行综述，为 PCOS 患者的牙周疾病防治提供新的思路。
1 PCOS 与牙周炎的相关性
1.1 流行病学研究证据
2014 年，Porwal 等[17]的一项横断面研究纳入 126 例受试者，结果显示 PCOS 患者中牙周炎的发生率显著高于健康人群及接受过治疗的 PCOS 患者，分析显示，与健康人群相比，PCOS 患者患中度牙周炎的风险增加至健康人群的 2.88 倍，表明 PCOS 女性对牙周炎有更高的易感性。除了对 PCOS 患者的牙周炎发生率进行评估，学者们对牙周炎患者的 PCOS 发生率同样进行了研究。中国台湾的一项回顾性人群队列研究显示，经过 8.89 年的随访后发现，24 410 例慢性牙周炎女性中共有 441 例女性患 PCOS，而 24 410 例对照组同样经过 8.85 年的随访观察，共检出 304 例 PCOS 病例，进一步的分析结果表明慢性牙周炎女性患 PCOS 的风险显著高于非慢性牙周炎女性[18]。对于 PCOS 和牙周炎的相关性，Machado 等[15] 纳入多项病例对照研究（共 876 例 PCOS 患者和 48 710 例健康对照者）进行 meta 分析，结果表明与健康人群相比，PCOS 患者患牙周炎的风险增加 28%，而牙周炎女性患 PCOS 的风险同样升高 46%，这一结果为 PCOS 和牙周炎的相互影响提供了证据。
1.2 PCOS 影响牙周临床指数
除了比较 PCOS 患者牙周炎的发生率，PCOS 患者牙周状态临床指标的改变也是证明 PCOS 与牙周炎具有相关性的有力证据。2011 年，Dursun 等[19]首先对 25 例 PCOS 患者和 27 例年龄体重匹配的健康女性的牙周状态进行了比较，结果显示 PCOS 组女性牙周临床指数（包括探诊深度、菌斑指数、探诊出血）均显著高于对照组，这表明 PCOS 患者对牙周炎的易感性要显著高于健康女性，并且该研究排除了抽烟、肥胖及糖耐量受损等混杂因素对结果的影响。随后的多项大样本量研究的结果也支持这一结论[20-24]。除了比较 PCOS 患者与健康女性的牙周状态，Saglam 等[25]进一步比较了患有牙周炎的 PCOS 女性、单纯患有牙周炎的女性、牙周健康的 PCOS 女性以及健康女性的探诊深度、菌斑指数、探诊出血、牙龈指数和临床附着丧失的水平，结果显示前两组的探诊深度、菌斑指数、探诊出血、牙龈指数和临床附着丧失要显著高于后两组，这也为 PCOS 与牙周炎的相关性提供了证据。而 Machado 等[15]进行的 meta 分析结果显示，在纳入的 594 例非牙周炎 PCOS 女性患者及 490 例健康女性中，PCOS 女性探诊出血水平显著高于健康女性，该分析同样比较了是否合并 PCOS 的牙周炎女性患者的探诊深度和临床附着丧失水平，结果显示合并 PCOS 的牙周炎女性患者探诊深度和临床附着丧失水平要显著高于非 PCOS 的牙周炎女性，尽管该分析纳入的各项研究之间存在一定的异质性，但考虑到纳入的研究数量不少于 10 项，存在发表偏倚的可能性较低，且根据 SORT（Strength of Recommendation Taxonomy）推荐的证据分级，该分析纳入的研究证据分级较高，因此该分析结果有力证明了 PCOS 与牙周炎具有较强的相关性，提示 PCOS 女性对牙周炎具有更高的易感性。
1.3 牙周炎治疗对 PCOS 的影响
Deepti 等[26]研究了非手术方式治疗牙周炎对 PCOS 的影响，该研究将 60 例 PCOS 合并牙周炎的女性患者随机分成 2 组，其中试验组给予传统的龈下刮治及根面平整术和肌醇药物治疗，而对照组给予肌醇药物治疗和口腔卫生保健指导，随访结果显示，与对照组相比，试验组牙周临床指数显著降低，而且超敏 C 反应蛋白和稳态模型胰岛素抵抗指数都显著降低，其中超敏 C 反应蛋白降低的程度远大于稳态模型胰岛素抵抗指数。由于超敏 C 反应蛋白升高和存在胰岛素抵抗是 PCOS 常见的临床特征[27-29]，因此这一研究结果表明牙周炎治疗对 PCOS 的临床症状改善具有一定的作用，也为 PCOS 与牙周炎的相关关系提供了更多证据。然而，目前关于牙周炎治疗能否改善 PCOS 症状的研究较少，牙周炎治疗用于 PCOS 的辅助治疗证据尚不充分，还需要进一步的研究。
2 PCOS 与牙周炎相互影响可能的生物学机制
2.1 慢性免疫炎症
PCOS 是一种存在较大异质性且目前病因尚不明确的复杂疾病，越来越多的证据表明 PCOS 与全身慢性免疫炎症相关[30-31]。多项研究结果表明，PCOS 患者体内多处细胞中存在免疫炎症因子表达量增高以及免疫炎症细胞浸润，PCOS 患者血清及唾液中肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6 等炎症因子表达量升高[21]。而牙周炎作为一种慢性炎症反应，局部免疫反应产生的大量炎症介质是其主要的致病介质，其中 PCOS 患者中显著升高的肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6 是调控牙周免疫反应最主要的促炎因子。在牙菌斑的刺激作用下，白细胞介素-6 能够激活中性粒细胞，引起炎性细胞聚集，促使炎性介质的释放和活化，肿瘤坏死因子-α则可以增加黏附分子、趋化因子及炎性介质的生成，二者进一步加剧牙周炎症反应，使得牙周组织进行性附着丧失、牙周袋形成和牙槽骨吸收，长此以往发展为慢性牙周炎，最终可导致牙齿的松动和脱落[32-33]。
除了肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6，其他免疫炎症因子也在 PCOS 和牙周炎的慢性免疫炎症反应过程中发挥了作用。研究显示，在合并牙龈炎的 PCOS 患者的龈沟液和唾液中，白细胞介素-17 和超敏 C 反应蛋白水平要显著高于单纯的 PCOS 患者，提示促炎因子白细胞介素-17 家族、超敏 C 反应蛋白在 PCOS 影响牙周炎的过程中也发挥一定作用[17, 26, 34]。
2.2 微生物菌群改变
研究显示，与健康女性、单纯牙周炎女性以及单纯患有 PCOS 的女性相比，PCOS 合并牙周炎的女性口腔唾液中牙龈卟啉单胞菌、具核梭形杆菌的菌落水平显著增加[35]。而牙龈卟啉单胞菌等微生物正是导致牙周炎的常见病原菌之一[36]，这进一步表明 PCOS 作为一种全身性内分泌疾病，可能会影响口腔微生物群的组成以及宿主对该微生物群落的全身反应，从而在影响牙周健康和导致牙周炎方面发挥混杂作用。但是目前关于 PCOS 患者口腔微生物菌群的研究较少，PCOS 如何通过影响口腔菌群分布，从而引起牙周炎还需要进一步研究。
3 小结
现有的研究证据从流行病学研究、PCOS 患者牙周临床指数改变的临床表现、牙周炎治疗可能对 PCOS 症状改善有影响等方面，都表明 PCOS 和牙周炎具有较强的相关性，且 PCOS 患者具有更高的牙周炎易感性。尽管也有部分研究证据提示这种相关性是双向的，但是牙周炎是否会促进 PCOS 的发生还需要进一步的研究。而慢性免疫炎症作为 PCOS 和牙周炎共同的病理生理过程，可能是导致这两者相关关系的重要原因之一，但是探讨二者相互影响机制的多为横断面研究，目前仍缺乏动物实验和分子机制上的研究证据，阐明二者相互影响的生物学机制将有助于为 PCOS 患者的牙周疾病防治提供新的靶点。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是妇女最常见的内分泌疾病之一，也是造成育龄期女性不育的重要原因之一，在全球女性中发病率达 6%～10%[1-2]。PCOS 的临床表现具有较大的异质性，主要包括稀发排卵或无排卵、月经失调、雄激素过量、卵巢超声多囊样改变、多毛及肥胖等[3]。除了生殖系统的病理改变，PCOS 也会增加胰岛素抵抗、血脂异常、向心性肥胖、糖尿病和高血压等的风险[4-7]。牙周炎是一种由牙菌斑引起的慢性感染性免疫炎性疾病，能导致牙周组织被破坏，结缔组织和牙槽骨的支持作用丧失，从而使牙齿松动、脱落[8]。由于牙周炎患者长期存在慢性炎症反应，目前已证实牙周炎与全身氧化应激状态、线粒体功能障碍和多发性系统性疾病都相关，同时也是高血压、糖尿病等全身系统性疾病的独立危险因素[9-12]。近年来，较多研究证据显示 PCOS 和牙周炎的发生具有一定的相关性，PCOS 患者对牙周炎具有更高的易感性，且 PCOS 和牙周炎的发生都与胰岛素抵抗、促炎因子增加有关[13-16]。因此，本文就 PCOS 和牙周炎的相关性及可能的生物学机制进行综述，为 PCOS 患者的牙周疾病防治提供新的思路。
1 PCOS 与牙周炎的相关性
1.1 流行病学研究证据
2014 年，Porwal 等[17]的一项横断面研究纳入 126 例受试者，结果显示 PCOS 患者中牙周炎的发生率显著高于健康人群及接受过治疗的 PCOS 患者，分析显示，与健康人群相比，PCOS 患者患中度牙周炎的风险增加至健康人群的 2.88 倍，表明 PCOS 女性对牙周炎有更高的易感性。除了对 PCOS 患者的牙周炎发生率进行评估，学者们对牙周炎患者的 PCOS 发生率同样进行了研究。中国台湾的一项回顾性人群队列研究显示，经过 8.89 年的随访后发现，24 410 例慢性牙周炎女性中共有 441 例女性患 PCOS，而 24 410 例对照组同样经过 8.85 年的随访观察，共检出 304 例 PCOS 病例，进一步的分析结果表明慢性牙周炎女性患 PCOS 的风险显著高于非慢性牙周炎女性[18]。对于 PCOS 和牙周炎的相关性，Machado 等[15] 纳入多项病例对照研究（共 876 例 PCOS 患者和 48 710 例健康对照者）进行 meta 分析，结果表明与健康人群相比，PCOS 患者患牙周炎的风险增加 28%，而牙周炎女性患 PCOS 的风险同样升高 46%，这一结果为 PCOS 和牙周炎的相互影响提供了证据。
1.2 PCOS 影响牙周临床指数
除了比较 PCOS 患者牙周炎的发生率，PCOS 患者牙周状态临床指标的改变也是证明 PCOS 与牙周炎具有相关性的有力证据。2011 年，Dursun 等[19]首先对 25 例 PCOS 患者和 27 例年龄体重匹配的健康女性的牙周状态进行了比较，结果显示 PCOS 组女性牙周临床指数（包括探诊深度、菌斑指数、探诊出血）均显著高于对照组，这表明 PCOS 患者对牙周炎的易感性要显著高于健康女性，并且该研究排除了抽烟、肥胖及糖耐量受损等混杂因素对结果的影响。随后的多项大样本量研究的结果也支持这一结论[20-24]。除了比较 PCOS 患者与健康女性的牙周状态，Saglam 等[25]进一步比较了患有牙周炎的 PCOS 女性、单纯患有牙周炎的女性、牙周健康的 PCOS 女性以及健康女性的探诊深度、菌斑指数、探诊出血、牙龈指数和临床附着丧失的水平，结果显示前两组的探诊深度、菌斑指数、探诊出血、牙龈指数和临床附着丧失要显著高于后两组，这也为 PCOS 与牙周炎的相关性提供了证据。而 Machado 等[15]进行的 meta 分析结果显示，在纳入的 594 例非牙周炎 PCOS 女性患者及 490 例健康女性中，PCOS 女性探诊出血水平显著高于健康女性，该分析同样比较了是否合并 PCOS 的牙周炎女性患者的探诊深度和临床附着丧失水平，结果显示合并 PCOS 的牙周炎女性患者探诊深度和临床附着丧失水平要显著高于非 PCOS 的牙周炎女性，尽管该分析纳入的各项研究之间存在一定的异质性，但考虑到纳入的研究数量不少于 10 项，存在发表偏倚的可能性较低，且根据 SORT（Strength of Recommendation Taxonomy）推荐的证据分级，该分析纳入的研究证据分级较高，因此该分析结果有力证明了 PCOS 与牙周炎具有较强的相关性，提示 PCOS 女性对牙周炎具有更高的易感性。
1.3 牙周炎治疗对 PCOS 的影响
Deepti 等[26]研究了非手术方式治疗牙周炎对 PCOS 的影响，该研究将 60 例 PCOS 合并牙周炎的女性患者随机分成 2 组，其中试验组给予传统的龈下刮治及根面平整术和肌醇药物治疗，而对照组给予肌醇药物治疗和口腔卫生保健指导，随访结果显示，与对照组相比，试验组牙周临床指数显著降低，而且超敏 C 反应蛋白和稳态模型胰岛素抵抗指数都显著降低，其中超敏 C 反应蛋白降低的程度远大于稳态模型胰岛素抵抗指数。由于超敏 C 反应蛋白升高和存在胰岛素抵抗是 PCOS 常见的临床特征[27-29]，因此这一研究结果表明牙周炎治疗对 PCOS 的临床症状改善具有一定的作用，也为 PCOS 与牙周炎的相关关系提供了更多证据。然而，目前关于牙周炎治疗能否改善 PCOS 症状的研究较少，牙周炎治疗用于 PCOS 的辅助治疗证据尚不充分，还需要进一步的研究。
2 PCOS 与牙周炎相互影响可能的生物学机制
2.1 慢性免疫炎症
PCOS 是一种存在较大异质性且目前病因尚不明确的复杂疾病，越来越多的证据表明 PCOS 与全身慢性免疫炎症相关[30-31]。多项研究结果表明，PCOS 患者体内多处细胞中存在免疫炎症因子表达量增高以及免疫炎症细胞浸润，PCOS 患者血清及唾液中肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6 等炎症因子表达量升高[21]。而牙周炎作为一种慢性炎症反应，局部免疫反应产生的大量炎症介质是其主要的致病介质，其中 PCOS 患者中显著升高的肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6 是调控牙周免疫反应最主要的促炎因子。在牙菌斑的刺激作用下，白细胞介素-6 能够激活中性粒细胞，引起炎性细胞聚集，促使炎性介质的释放和活化，肿瘤坏死因子-α则可以增加黏附分子、趋化因子及炎性介质的生成，二者进一步加剧牙周炎症反应，使得牙周组织进行性附着丧失、牙周袋形成和牙槽骨吸收，长此以往发展为慢性牙周炎，最终可导致牙齿的松动和脱落[32-33]。
除了肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6，其他免疫炎症因子也在 PCOS 和牙周炎的慢性免疫炎症反应过程中发挥了作用。研究显示，在合并牙龈炎的 PCOS 患者的龈沟液和唾液中，白细胞介素-17 和超敏 C 反应蛋白水平要显著高于单纯的 PCOS 患者，提示促炎因子白细胞介素-17 家族、超敏 C 反应蛋白在 PCOS 影响牙周炎的过程中也发挥一定作用[17, 26, 34]。
2.2 微生物菌群改变
研究显示，与健康女性、单纯牙周炎女性以及单纯患有 PCOS 的女性相比，PCOS 合并牙周炎的女性口腔唾液中牙龈卟啉单胞菌、具核梭形杆菌的菌落水平显著增加[35]。而牙龈卟啉单胞菌等微生物正是导致牙周炎的常见病原菌之一[36]，这进一步表明 PCOS 作为一种全身性内分泌疾病，可能会影响口腔微生物群的组成以及宿主对该微生物群落的全身反应，从而在影响牙周健康和导致牙周炎方面发挥混杂作用。但是目前关于 PCOS 患者口腔微生物菌群的研究较少，PCOS 如何通过影响口腔菌群分布，从而引起牙周炎还需要进一步研究。
3 小结
现有的研究证据从流行病学研究、PCOS 患者牙周临床指数改变的临床表现、牙周炎治疗可能对 PCOS 症状改善有影响等方面，都表明 PCOS 和牙周炎具有较强的相关性，且 PCOS 患者具有更高的牙周炎易感性。尽管也有部分研究证据提示这种相关性是双向的，但是牙周炎是否会促进 PCOS 的发生还需要进一步的研究。而慢性免疫炎症作为 PCOS 和牙周炎共同的病理生理过程，可能是导致这两者相关关系的重要原因之一，但是探讨二者相互影响机制的多为横断面研究，目前仍缺乏动物实验和分子机制上的研究证据，阐明二者相互影响的生物学机制将有助于为 PCOS 患者的牙周疾病防治提供新的靶点。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。