精神障碍与糖尿病之间相互作用机制复杂，涉及遗传、内分泌代谢、炎症反应、氧化应激等多个方面，导致精神障碍合并糖尿病患者治疗难度大。此类患者现多采用药物及非药物干预方式来缓解精神障碍症状和改善血糖水平，但目前对精神障碍与糖尿病的作用机制还需要系统性的概括及切实可行的干预手段。该文从糖尿病发病机制谈起，详细叙述了精神分裂症、双相情感障碍及抑郁症与糖尿病的交互作用机制，总结了精神障碍合并糖尿病患者的干预措施，旨在为从事相关工作的医务人员提供参考。
引用本文： 王洪明. 精神障碍与糖尿病的交互作用机制及干预现状. 华西医学, 2021, 36(7): 846-853. doi: 10.7507/1002-0179.202106210 复制
精神卫生健康是关乎民生的重大社会问题。据统计，截至 2019 年，我国精神障碍年患病率为 9.3%，终生患病率为 16.6%，精神障碍负担占总疾病负担的 7.4%[1]。精神障碍患者由于精神衰退及服用抗精神病药等因素可致糖代谢异常，增加糖尿病发生风险[2]。然而，糖尿病亦可直接或间接影响患者中枢神经系统功能，导致精神症状的出现[3]。精神障碍与糖尿病之间相互作用，二者相互影响，增加并发症和早期死亡的风险[4]。目前，精神障碍与糖尿病已成为世界关注的重点健康问题，其交互作用机制及治疗手段复杂多样，相关研究内容不断更新，但还需要系统性的回顾与总结。因此，本文就精神分裂症（schizophrenia，SCZ）、双相情感障碍（bipolar disorder，BD）和抑郁症等常见精神障碍与糖尿病的交互作用机制及干预进行探讨分析，旨在为从事相关工作的医务人员提供参考。
1 糖尿病发病机制
美国糖尿病协会 2020 年糖尿病医学诊疗标准[5]将糖尿病划分为 1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）、2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、妊娠期糖尿病和其他类型糖尿病。
T1DM 的发病机制尚未明确，但已有大量研究确定该病属于自身免疫性疾病，致病因素涉及遗传、免疫和环境因素[6-12]。遗传因素是 T1DM 的潜在病因，流行病学研究表明，T1DM 患者兄弟姐妹的 T1DM 发病率为 6%，高于一般人群的 0.4%[6]。迄今为止，已经报道了超过 18 个糖尿病易感基因，但只有染色体 6p21 上的人白细胞抗原基因和染色体 11p15 上的胰岛素基因与 T1DM 易感性相关[7]。然而，最近有研究者发现染色体 2p33 上的细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 和染色体 1p13 上的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶 22 也会增加 T1DM 的遗传风险[8-9]。此外，还有研究表明 T1DM 与某些肠道病毒感染有关[10]。T 细胞通常靶向柯萨奇病毒 B4 的包膜蛋白，但 T1DM 患者的 T 细胞增殖反应显著降低，最终导致 β 细胞被破坏[10]。环境因素中一些饮食成分，如牛血清白蛋白、β-酪蛋白和麸质，均被认为是 T1DM 的致病因素[11]。牛奶中的 β-酪蛋白和牛血清白蛋白似乎通过 T 淋巴细胞起作用，这些 T 淋巴细胞特异性攻击 β 细胞特异性葡萄糖转运蛋白分子。未溶解的麸质会引起肠黏膜亚临床炎症，从而增加侵袭性 T 淋巴细胞的比例。β 细胞的功能状态也对 T1DM 的发病有影响，摄入高升糖指数的食物会增加胰岛素的需求，迫使 β 细胞产生更多的胰岛素，从而加速其破坏[12]。
T2DM 的病理生理涉及遗传易感性和环境触发因素的相互作用。高血糖由胰岛衰竭代替全身性胰岛素抵抗引起，T2DM 中的胰岛衰竭与 β 细胞质量和功能缺陷以及胰高血糖素分泌增加有关[13]。T2DM 的胰岛素抵抗主要表现在骨骼肌、肝脏和脂肪组织水平方面，其特征是胰岛素刺激造成葡萄糖处理受损、无法抑制肝葡萄糖的产生及脂肪组织脂肪分解[14]。在细胞水平上，胰岛素抵抗的诱导主要归因于胰岛素敏感组织中的异位脂质积累。T2DM 中的肥胖与脂肪细胞代谢受损有关，导致过度脂肪分解和随之而来的血浆游离脂肪酸以及促炎细胞因子（肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6 等）水平增加[15]。因此，T2DM 中异常的脂肪组织代谢通过增加脂质积累或间接通过细胞因子介导的肝脏和骨骼肌中胰岛素信号的破坏直接导致靶组织中的胰岛素抵抗。尽管遗传因素显然在 T2DM 的发病机制中起促进作用，但环境似乎也是 T2DM 患病率上升的主要因素[16]。在这方面，最近的证据表明，与正常昼夜节律中断相关的环境条件与 T2DM 的发病率增加有关；具体而言，在经历夜班和轮班工作的个体中，T2DM 的发病率显著增加[16]。
因此，T1DM 的发病机制复杂多样，涉及遗传、免疫、环境等多个因素。本文接下来就糖尿病与常见精神障碍的内在交互作用机制进行深入探讨。
2 SCZ 与糖尿病
SCZ 是一种以患者认知、情感和行为等多方面障碍以及精神活动与环境不协调为主要临床表现的严重精神障碍[17]。SCZ 好发于 18～50 岁人群[18]，具有发病率高、致残率高、病死率高和治愈率低等特点，严重威胁患者身心健康与生活质量[19]。糖尿病是一种常见的慢性代谢紊乱性疾病，由多种致病因素长期作用形成[20]。研究显示 SCZ 与糖尿病存在密切关联[21-24]。2011 年，Coclami 等[25]发现 SCZ 患者中糖尿病发生率高，且糖尿病对精神疾病的预后有不利影响。近年 SCZ 与糖尿病共病的问题越来越受到人们关注。研究显示 SCZ 患者糖尿病发病率为 15%～18%[22]，比普通人群糖尿病患病率提高了 2～5 倍[23-24]。但目前为止，SCZ 合并糖尿病的发病机制仍不甚明朗。
有研究者认为 SCZ 合并糖尿病这一现象主要与二者有共同遗传易感基因、不健康生活方式、非典型抗精神病药所致肥胖、代谢异常等不良反应以及 SCZ 患者神经内分泌失调等因素有关[26-30]。SCZ 与糖尿病均为复杂的多基因遗传性疾病，遗传因素在两者的关系中起非常重要的作用[31]。到目前为止，至少有 338 个候选基因与 T2DM 相关，268 个候选基因与 SCZ 相关，其中 37 个基因与这 2 种疾病均相关，提示 T2DM 与 SCZ 之间存在共同遗传易感基因[32]。基于家族全基因组连锁分析，有研究发现SCZ 和糖尿病存在多个重叠的风险位点[33-34]。郭向晴等[28]采用 Taqman 基因分型技术对中国汉族人群 5-羟色胺受体 2C 基因的单核酸多态性位点（rs2192371、rs5988072）进行基因分型，结果发现 SCZ 合并糖尿病与 5-羟色胺受体 2C 基因多态性（rs2192371、rs5988072）存在较强的关联，其可能是 SCZ 合并糖尿病的易感基因。Lin 等[34]发现参与糖代谢和认知功能的基因可能增加 SCZ 患者发生糖尿病的风险。例如，糖原合成酶激酶 3 基因在多巴胺通路、wnt 和胰岛素信号通路中起关键作用。糖原合成酶激酶 3 调节通路在 SCZ 患者中受到干扰，SCZ 的许多易感基因可直接或间接调节糖原合成酶激酶 3 的活性，而多巴胺和 SCZ 之间的联系已得到证实，胰岛素在糖尿病的发病机制中起着举足轻重的作用。因此，糖原合成酶激酶 3 基因可能是 SCZ 和糖尿病同时出现的原因[35]。因此，SCZ 和糖尿病之间可能存在遗传相关性。
非典型抗精神病药的使用是促发糖尿病的另一重要危险因素[36-37]。隋国梁等[38]和徐劲节等[39]研究发现长期使用利培酮、氯氮平等非典型抗精神病药会损害患者体内血糖调节机制，增加糖尿病发生风险。其原因可能与非典型抗精神病药抑制组胺1 型受体和拮抗 5-羟色胺 1A 受体而导致机体血糖调节异常有关[18, 40]。此外，SCZ 合并糖尿病还与神经内分泌因素相关[41-42]。研究显示，SCZ 患者由于长期处于应激状态，其下丘脑-垂体-肾上腺轴功能和分泌节律出现明显异常，导致皮质醇异常增高，而皮质醇与胰岛素抵抗、糖代谢紊乱、脂代谢紊乱等密切相关[41-42]。
此外，SCZ 患者因为身体状况往往缺乏体育活动，特别是慢性 SCZ 患者和以阴性症状为主的 SCZ 患者常因行为迟钝、主动性降低而造成体重增加及血脂、血糖水平异常，从而诱发糖尿病[29, 43]。而不良饮食习惯等不健康生活方式也是 SCZ 患者发生糖尿病的重要危险因素[44]。
综上，SCZ 合并糖尿病患者的精神症状和糖尿病症状往往同时出现，2 种症状相互作用、相辅而行。一方面精神症状可加重机体糖代谢异常，另一方面机体糖代谢异常反过来又加剧精神症状[22]。因此必须提高对此类疾病的重视程度，采取科学有效的预防及治疗措施，以最大程度减少 SCZ 患者发生糖尿病，降低临床 SCZ 的治疗难度，为患者带来更多获益。
3 BD 与糖尿病
BD 主要表现为情绪高涨和低落交替出现，伴有生理、心理、认知和行为等多方面改变，具有发作性、长期性和易复发等多种特点，严重影响患者生活及社会功能[45]。全球约 2% 的人口患 BD，可发生于任何年龄段，对社交、经济和生活产生极大负面影响[46]。Geoffroy 等[47]指出早发性 BD 可增加某些躯体疾病的患病风险，使患者更容易出现糖尿病、甲状腺功能障碍、肥胖和高血压等。研究表明 BD 患者的过早死亡风险是普通人群的 2～3 倍[48]，导致死亡最重要的原因是心血管疾病，其中最主要危险因素是糖尿病[49]。有研究显示，BD 患者发生胰岛素抵抗和（或）糖尿病的几率为 52%[50]。中国台湾一项针对 766 427 例受试者的研究显示，BD 患者的 T2DM 患病率高于正常人群，其患病风险是后者的 2.01 倍[51]。
有学者提出 BD 合并糖尿病这一结果可能是由于二者存在共同的发病机制[52]。谷氨酸脱羧酶促进 γ-氨基丁酸生成，γ-氨基丁酸能够减轻胰腺炎症，保护 β 细胞免受自身免疫性破坏，并在 T1DM 的情况下增强新 β 细胞再生[53]。有研究表明 BD 患者出现谷氨酸脱羧酶抗体的几率高出正常人 2 倍以上，而谷氨酸脱羧酶抗体是 T1DM 的标志物[54]。Steardo 等[55]提出睡眠障碍是 BD 患者的核心症状，而睡眠障碍可导致交感神经兴奋，抑制胰岛素分泌，增加胰岛素抵抗，同时还会刺激脂肪分解，增加血浆游离脂肪酸的水平，导致肝脏和肌肉脂肪沉积，反过来激活交感神经，形成恶性循环，增加 T2DM 风险[56-57]。由于海马对稳态变化（包括葡萄糖水平变化）的敏感性较强，合并胰岛素抵抗/T2DM 的 BD 患者相比血糖正常的 BD 患者，前者的海马和皮质灰质体积显著缩小，提示 BD 患者中胰岛素抵抗和神经元萎缩之间可能存在联系[58]，但海马萎缩可能不是 BD 的必然结果，因为并非在所有研究中都发现了这一点。另外，BD 患者和 T2DM 患者均出现前额叶 N-乙酰天冬氨酸水平下降[59-60]，其水平与肌酸、磷酸肌酸（能量代谢物）水平呈正相关，表明 N-乙酰天冬氨酸变化与能量代谢受损有关，这是胰岛素抵抗和糖尿病的标志[61]。已有研究显示过氧化氢酶缺乏或功能障碍与 BD、糖尿病等疾病有关[62]，BD 患者在疾病发作前过氧化氢酶活性出现障碍[63]，过氧化氢分解减少，促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α、干扰素 γ 和白细胞介素 1β 合成增加，同时过氧化氢充当氧化剂损坏 β 细胞，从而中断胰岛素产生的信号通路[64]。BD 患者的基础皮质醇水平较高，皮质醇觉醒反应减弱和昼夜皮质醇曲线变平，下丘脑-垂体-肾上腺系统对各种生理和心理应激源反应异常[65]，导致胰岛素分泌减少和糖异生作用增加，从而促使高血糖加速进展为糖尿病[66]。
此外，药物对 BD 合并糖尿病也起到了至关重要的作用。情感稳定剂是治疗 BD 的常用药物，但其对糖尿病的作用机制尚不明了。一些研究者认为使用锂盐、卡马西平和丙戊酸盐治疗 BD 会破坏下丘脑-垂体轴，降低甲状腺素水平，增加甲状腺功能减退风险，导致体重增加[67]，增加心血管疾病和糖尿病患病风险[68]。另一方面，有学者发现丙戊酸盐通过诱导调节性 T 细胞的分化来抑制胰岛移植中的自身免疫复发和同种异体移植排斥，可用于 T1DM 的细胞治疗[69]。组蛋白去乙酰化酶促进组蛋白去乙酰化，导致染色质松弛并激活转录过程，丙戊酸盐是组蛋白去乙酰化酶的有效抑制剂，使 DNA 不易被基因转录因子接触，从而使细胞凋亡相关的蛋白表达受到抑制，大大增强 β 细胞功能[70]。同时，丙戊酸盐能阻止白细胞介素-1β 诱导核转录因子 κB 和细胞凋亡信号来减少 β 细胞损伤[70]。除了心境稳定剂，抗精神病药也会对糖尿病发病率产生影响。王忠等[71]发现使用非典型抗精神病药单独治疗 BD 时，代谢综合征发病率会明显上升。Pillinger 等[72]提出氯氮平和奥氮平是毒蕈碱型乙酰胆碱 M3 受体的有效拮抗剂，会阻断胰岛素分泌，导致使用这 2 种药物治疗 BD 比使用其他抗精神病药治疗有更高的葡萄糖代谢紊乱和体重增加的风险。Holt[73]发现抗精神病药可通过增加体重、降低胰岛素敏感性、减少其分泌等途径增加糖尿病风险。Ohta 等[74]研究发现 β 细胞分泌的色氨酸羟化酶和多巴胺脱羧酶能催化合成 5-羟色胺，大多数用于治疗精神疾病的药物会影响 5-羟色胺信号，从而影响 β 细胞，导致胰岛素分泌减少，尤其是在胰岛中色氨酸羟化酶活性高的时期，例如孕期和婴儿期。也有研究表明尽管接受抗精神病药治疗的 BD 患者其糖尿病年发病率明显高于普通人群（3.39% vs. 0.32%～0.88%），但由于许多糖尿病患者还有其他危险因素，因此抗精神病药与糖尿病之间的联系可能是一种关联而非因果关系，糖尿病患病率增加可能更多地归因于 BD 相关病理生理学改变或患者生活方式，而不是药物治疗[75]。
4 抑郁症与糖尿病
抑郁症常表现为持续情绪低落、对活动缺乏兴趣、疲倦、注意力不集中等[76]。据统计，截至 2017 年，全球共有 3.22 亿人患有抑郁症[77]，而截至 2019 年，我国抑郁症患病人数超过 9 500 万[78]。研究表明抑郁症患病率在成年后达到高峰，55～74 岁女性患病率为 7.5%，男性为 5.5%[77]。抑郁症是导致残疾的主要原因，极大增加了全球疾病负担。糖尿病患者的抑郁症发生率为 10%～28%[79]，其中重度抑郁发生率可达 14.5%[80]。
糖尿病与抑郁症存在双向关系，二者之间的潜在交互作用机制包括炎症反应、氧化应激及代谢变化等[81-82]。炎症反应使糖尿病患者肠道通透性增加，血清咪唑丙酸酯和脂肪酶水平升高，引起代谢性毒素血症[83]。代谢性毒素血症诱发神经炎症和情绪变化，可能增加抑郁症发生风险[84]。除此之外，近年来内源性大麻素系统成为抑郁症发病机制的研究热点[85]。有研究者认为内源性大麻素系统是抑郁症的生物标志物，通过调节大脑中的单胺诱导抑郁的发生，当内源性大麻素系统功能障碍、信号传递减弱时，糖尿病患者可能会出现抑郁症状[86]。氧化和亚硝化应激通路一直被认为是影响抑郁症发生的潜在因素[87]。有研究发现抑郁症患者的抗氧化能力降低[88]，糖尿病也与抗氧化能力降低有关[89]，因而抑郁症可能增加糖尿病发生风险。辅助性 T 淋巴细胞 17 与自身免疫密切相关，分泌的白细胞介素-17 使血脑屏障通透性增加，激活小胶质细胞和星形胶质细胞[90-91]。神经胶质细胞的激活是抑郁症的一个明显特征[92]，导致突触功能障碍和情绪变化。此外，线粒体功能障碍是代谢性疾病和神经精神疾病一个突出特征。抑郁症的严重程度与线粒体功能受损程度有关[93]，在糖尿病患者体内无细胞线粒体 DNA 水平增加，出现胰岛素抵抗[94]。还有研究者发现抑郁症患者的急性期蛋白血浆水平升高，如 C 反应蛋白，该蛋白水平与糖尿病风险增加有关[95]。抑郁症和糖尿病患者的对氧磷脂酶-1 水平均降低[96]，而有学者发现对氧磷脂酶-1 与心血管疾病、胰岛素抵抗、抑郁症和 T2DM 有关[97]。由此可见，抑郁症与糖尿病相互作用和相互影响。
抗抑郁药物的使用与 T2DM 风险存在相关性，抗抑郁药物的种类和使用时间与糖尿病的发病风险直接相关，可能原因在于部分抗抑郁药物会引起患者体重增加[98]。选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂作为抑郁的一线治疗药物可以轻度增加糖尿病患病风险，可能通过影响糖-胰岛素平衡使 T2DM 发病风险增加[82]。但也有研究发现选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂能降低患者血糖，增强胰岛素敏感性[99]。因而，目前关于抗抑郁药物与糖尿病的关联尚未形成统一观点。
5 精神障碍合并糖尿病患者的干预
精神障碍合并糖尿病患者出现的症状和不良情绪会显著降低其生活质量。因此有必要对精神障碍合并糖尿病患者进行干预，包括药物与非药物干预。
针对 SCZ 合并糖尿病患者，魏嘉欣[100]的研究显示，二甲双胍能有效弥补利培酮引起的胰岛素敏感性降低，联合利培酮与二甲双胍进行治疗，能改善糖代谢紊乱。朱杰等[101]将富马酸喹硫平与心理治疗结合，富马酸喹硫平对多巴胺受体和 5-羟色胺 2A 受体具有双重阻滞作用，可以强效地阻断组胺 1 型受体及肾上腺素 1 受体，进而降低抗胆碱反应，促进阳性和阴性症状消失，稳定患者精神状态[102]。何金珠[103]的研究显示，奥氮平可有效结合多巴胺、5-羟色胺以及胆碱能等受体，改善患者精神状态和认知能力；齐拉西酮可缓解 SCZ 的阴性与阳性症状；奥氮平联合齐拉西酮能够有效减轻精神病性症状，提高患者认知能力。陈孔树等[104]研究发现利用黄芪对 SCZ 合并糖尿病患者进行治疗，能降低血糖水平和胰岛素抵抗指数。黄芪中含有的黄芪多糖可降低蛋白酪氨磷酸酶 1B 在糖尿病患者机体骨骼中的表达和活性，从而增加胰岛素受体及底物在肌肉中酪氨酸酶磷酸化的水平，进而改善胰岛素敏感性，降低机体血糖水平。曹媛媛等[105]观察了疏肝益肾汤加减电针疗法治疗慢性 SCZ 合并糖尿病患者认知功能障碍的疗效，发现其可以改善认知障碍并延缓认知水平下降。周琦[106]认为针对性护理（包括建立健康档案、运动指导、针对性的健康教育）对 SCZ 合并糖尿病患者血糖控制有积极影响，可改善患者的遵医行为，控制血糖。刘向群等[107]研究发现糖尿病膳食干预可有效改善 SCZ 合并糖尿病患者的血糖、血压控制效果。此外，运动疗法[108]、电针治疗[109]、叙事疗法结合 PDCA 循环管理[110]、综合护理干预[111]和生活方式干预[112]等都被发现对 SCZ 合并糖尿病患者有一定效果。
针对 BD 合并糖尿病患者，国外研究显示，对 BD 患者进行早期干预和抗自杀药物治疗（如锂盐），同时密切观察和随访，是缓解自杀的最佳方法[45]。其次，胰岛素抵抗可改变 BD 的病程，促进神经功能恢复[50]。另外，BD 患者使用抗精神病药和其他精神药物的多药治疗会增加患糖尿病的风险[75]。因此，对于使用精神药物的 BD 患者，需要研究人员和临床医生给予更多关注。
抑郁症合并糖尿病患者常存在用药依从性差、生活方式欠佳和抑郁症难以治疗等问题，对这类患者的治疗仍充满挑战。糖尿病教育诊所整合精神科护理已被认为是一种有效的治疗方法[113]。由于帕罗西汀可提高神经突触间隙内 5-羟色胺浓度，产生抗焦虑和抗抑郁作用，该药联合常规降糖药物如胰岛素或口服降糖药治疗精神障碍合并糖尿病可增加患者对胰岛素的敏感性[114]。陈晓燕[115]和党亚楠等[116]研究发现常规降糖药物联合帕罗西汀治疗可最大程度改善患者血糖，且明显缓解抑郁情绪。
另外，临床健康宣教[3]、行为和教育团体干预[117]也被发现可改善精神障碍合并糖尿病患者的血糖，提升生活质量和用药依从性。而在常规护理基础上予以个体化行为干预、个体化精神心理干预、健康宣教、饮食干预和用药干预也可有效控制患者血糖水平，改善不良情绪，提高患者生活质量和治疗信心[118]。
国外研究表明，精神药物包括抗抑郁药、锂盐和抗精神病药的使用与糖尿病患病率较高有关，其中氯氮平、奥氮平和喹硫平的风险最高[119]。国内指南也提到，精神药物包括抗精神病药和抗抑郁药可诱发和加重糖尿病的不良后果，可增加糖尿病的发生风险[120]。专家共识指出，氯氮平、奥氮平引起糖尿病的风险为高度，利培酮、喹硫平的风险为中度，齐拉西酮最低，若患者出现血糖增高，首选的措施可以考虑换用其他抗精神病药[121]。刘江洋等[122]和刘虎军等[123]亦发现喹硫平和氯氮平可能导致内分泌紊乱，从而引起糖尿病，其中氯氮平最易引发糖尿病的发生。因此，在治疗与管理过程中应谨慎选择抗精神病药，尤其对于高龄和病程较长的患者，积极合理采用非药物干预措施，及时评估患者发生糖尿病的风险，严密监测患者血糖变化，合理安排其生活方式，或可预防糖尿病的发生和发展。
6 结语
综上所述，精神障碍与糖尿病在发病机制上存在复杂的交互作用，涉及遗传、内分泌代谢、炎症反应、氧化应激等多个方面。目前多采用药物及非药物干预方式来缓解精神障碍症状，改善血糖水平。对于精神障碍患者，药物的选择应尽可能考虑药物对上述各方面的影响，尤其是对代谢的影响，以减少药物不良反应诱发糖尿病。此外，还可合理增加非药物干预，以在缓解精神症状的基础上有效避免药物不良反应，同时改善治疗性关系，提升整体治疗效果。
精神卫生健康是关乎民生的重大社会问题。据统计，截至 2019 年，我国精神障碍年患病率为 9.3%，终生患病率为 16.6%，精神障碍负担占总疾病负担的 7.4%[1]。精神障碍患者由于精神衰退及服用抗精神病药等因素可致糖代谢异常，增加糖尿病发生风险[2]。然而，糖尿病亦可直接或间接影响患者中枢神经系统功能，导致精神症状的出现[3]。精神障碍与糖尿病之间相互作用，二者相互影响，增加并发症和早期死亡的风险[4]。目前，精神障碍与糖尿病已成为世界关注的重点健康问题，其交互作用机制及治疗手段复杂多样，相关研究内容不断更新，但还需要系统性的回顾与总结。因此，本文就精神分裂症（schizophrenia，SCZ）、双相情感障碍（bipolar disorder，BD）和抑郁症等常见精神障碍与糖尿病的交互作用机制及干预进行探讨分析，旨在为从事相关工作的医务人员提供参考。
1 糖尿病发病机制
美国糖尿病协会 2020 年糖尿病医学诊疗标准[5]将糖尿病划分为 1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）、2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、妊娠期糖尿病和其他类型糖尿病。
T1DM 的发病机制尚未明确，但已有大量研究确定该病属于自身免疫性疾病，致病因素涉及遗传、免疫和环境因素[6-12]。遗传因素是 T1DM 的潜在病因，流行病学研究表明，T1DM 患者兄弟姐妹的 T1DM 发病率为 6%，高于一般人群的 0.4%[6]。迄今为止，已经报道了超过 18 个糖尿病易感基因，但只有染色体 6p21 上的人白细胞抗原基因和染色体 11p15 上的胰岛素基因与 T1DM 易感性相关[7]。然而，最近有研究者发现染色体 2p33 上的细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 和染色体 1p13 上的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶 22 也会增加 T1DM 的遗传风险[8-9]。此外，还有研究表明 T1DM 与某些肠道病毒感染有关[10]。T 细胞通常靶向柯萨奇病毒 B4 的包膜蛋白，但 T1DM 患者的 T 细胞增殖反应显著降低，最终导致 β 细胞被破坏[10]。环境因素中一些饮食成分，如牛血清白蛋白、β-酪蛋白和麸质，均被认为是 T1DM 的致病因素[11]。牛奶中的 β-酪蛋白和牛血清白蛋白似乎通过 T 淋巴细胞起作用，这些 T 淋巴细胞特异性攻击 β 细胞特异性葡萄糖转运蛋白分子。未溶解的麸质会引起肠黏膜亚临床炎症，从而增加侵袭性 T 淋巴细胞的比例。β 细胞的功能状态也对 T1DM 的发病有影响，摄入高升糖指数的食物会增加胰岛素的需求，迫使 β 细胞产生更多的胰岛素，从而加速其破坏[12]。
T2DM 的病理生理涉及遗传易感性和环境触发因素的相互作用。高血糖由胰岛衰竭代替全身性胰岛素抵抗引起，T2DM 中的胰岛衰竭与 β 细胞质量和功能缺陷以及胰高血糖素分泌增加有关[13]。T2DM 的胰岛素抵抗主要表现在骨骼肌、肝脏和脂肪组织水平方面，其特征是胰岛素刺激造成葡萄糖处理受损、无法抑制肝葡萄糖的产生及脂肪组织脂肪分解[14]。在细胞水平上，胰岛素抵抗的诱导主要归因于胰岛素敏感组织中的异位脂质积累。T2DM 中的肥胖与脂肪细胞代谢受损有关，导致过度脂肪分解和随之而来的血浆游离脂肪酸以及促炎细胞因子（肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6 等）水平增加[15]。因此，T2DM 中异常的脂肪组织代谢通过增加脂质积累或间接通过细胞因子介导的肝脏和骨骼肌中胰岛素信号的破坏直接导致靶组织中的胰岛素抵抗。尽管遗传因素显然在 T2DM 的发病机制中起促进作用，但环境似乎也是 T2DM 患病率上升的主要因素[16]。在这方面，最近的证据表明，与正常昼夜节律中断相关的环境条件与 T2DM 的发病率增加有关；具体而言，在经历夜班和轮班工作的个体中，T2DM 的发病率显著增加[16]。
因此，T1DM 的发病机制复杂多样，涉及遗传、免疫、环境等多个因素。本文接下来就糖尿病与常见精神障碍的内在交互作用机制进行深入探讨。
2 SCZ 与糖尿病
SCZ 是一种以患者认知、情感和行为等多方面障碍以及精神活动与环境不协调为主要临床表现的严重精神障碍[17]。SCZ 好发于 18～50 岁人群[18]，具有发病率高、致残率高、病死率高和治愈率低等特点，严重威胁患者身心健康与生活质量[19]。糖尿病是一种常见的慢性代谢紊乱性疾病，由多种致病因素长期作用形成[20]。研究显示 SCZ 与糖尿病存在密切关联[21-24]。2011 年，Coclami 等[25]发现 SCZ 患者中糖尿病发生率高，且糖尿病对精神疾病的预后有不利影响。近年 SCZ 与糖尿病共病的问题越来越受到人们关注。研究显示 SCZ 患者糖尿病发病率为 15%～18%[22]，比普通人群糖尿病患病率提高了 2～5 倍[23-24]。但目前为止，SCZ 合并糖尿病的发病机制仍不甚明朗。
有研究者认为 SCZ 合并糖尿病这一现象主要与二者有共同遗传易感基因、不健康生活方式、非典型抗精神病药所致肥胖、代谢异常等不良反应以及 SCZ 患者神经内分泌失调等因素有关[26-30]。SCZ 与糖尿病均为复杂的多基因遗传性疾病，遗传因素在两者的关系中起非常重要的作用[31]。到目前为止，至少有 338 个候选基因与 T2DM 相关，268 个候选基因与 SCZ 相关，其中 37 个基因与这 2 种疾病均相关，提示 T2DM 与 SCZ 之间存在共同遗传易感基因[32]。基于家族全基因组连锁分析，有研究发现SCZ 和糖尿病存在多个重叠的风险位点[33-34]。郭向晴等[28]采用 Taqman 基因分型技术对中国汉族人群 5-羟色胺受体 2C 基因的单核酸多态性位点（rs2192371、rs5988072）进行基因分型，结果发现 SCZ 合并糖尿病与 5-羟色胺受体 2C 基因多态性（rs2192371、rs5988072）存在较强的关联，其可能是 SCZ 合并糖尿病的易感基因。Lin 等[34]发现参与糖代谢和认知功能的基因可能增加 SCZ 患者发生糖尿病的风险。例如，糖原合成酶激酶 3 基因在多巴胺通路、wnt 和胰岛素信号通路中起关键作用。糖原合成酶激酶 3 调节通路在 SCZ 患者中受到干扰，SCZ 的许多易感基因可直接或间接调节糖原合成酶激酶 3 的活性，而多巴胺和 SCZ 之间的联系已得到证实，胰岛素在糖尿病的发病机制中起着举足轻重的作用。因此，糖原合成酶激酶 3 基因可能是 SCZ 和糖尿病同时出现的原因[35]。因此，SCZ 和糖尿病之间可能存在遗传相关性。
非典型抗精神病药的使用是促发糖尿病的另一重要危险因素[36-37]。隋国梁等[38]和徐劲节等[39]研究发现长期使用利培酮、氯氮平等非典型抗精神病药会损害患者体内血糖调节机制，增加糖尿病发生风险。其原因可能与非典型抗精神病药抑制组胺1 型受体和拮抗 5-羟色胺 1A 受体而导致机体血糖调节异常有关[18, 40]。此外，SCZ 合并糖尿病还与神经内分泌因素相关[41-42]。研究显示，SCZ 患者由于长期处于应激状态，其下丘脑-垂体-肾上腺轴功能和分泌节律出现明显异常，导致皮质醇异常增高，而皮质醇与胰岛素抵抗、糖代谢紊乱、脂代谢紊乱等密切相关[41-42]。
此外，SCZ 患者因为身体状况往往缺乏体育活动，特别是慢性 SCZ 患者和以阴性症状为主的 SCZ 患者常因行为迟钝、主动性降低而造成体重增加及血脂、血糖水平异常，从而诱发糖尿病[29, 43]。而不良饮食习惯等不健康生活方式也是 SCZ 患者发生糖尿病的重要危险因素[44]。
综上，SCZ 合并糖尿病患者的精神症状和糖尿病症状往往同时出现，2 种症状相互作用、相辅而行。一方面精神症状可加重机体糖代谢异常，另一方面机体糖代谢异常反过来又加剧精神症状[22]。因此必须提高对此类疾病的重视程度，采取科学有效的预防及治疗措施，以最大程度减少 SCZ 患者发生糖尿病，降低临床 SCZ 的治疗难度，为患者带来更多获益。
3 BD 与糖尿病
BD 主要表现为情绪高涨和低落交替出现，伴有生理、心理、认知和行为等多方面改变，具有发作性、长期性和易复发等多种特点，严重影响患者生活及社会功能[45]。全球约 2% 的人口患 BD，可发生于任何年龄段，对社交、经济和生活产生极大负面影响[46]。Geoffroy 等[47]指出早发性 BD 可增加某些躯体疾病的患病风险，使患者更容易出现糖尿病、甲状腺功能障碍、肥胖和高血压等。研究表明 BD 患者的过早死亡风险是普通人群的 2～3 倍[48]，导致死亡最重要的原因是心血管疾病，其中最主要危险因素是糖尿病[49]。有研究显示，BD 患者发生胰岛素抵抗和（或）糖尿病的几率为 52%[50]。中国台湾一项针对 766 427 例受试者的研究显示，BD 患者的 T2DM 患病率高于正常人群，其患病风险是后者的 2.01 倍[51]。
有学者提出 BD 合并糖尿病这一结果可能是由于二者存在共同的发病机制[52]。谷氨酸脱羧酶促进 γ-氨基丁酸生成，γ-氨基丁酸能够减轻胰腺炎症，保护 β 细胞免受自身免疫性破坏，并在 T1DM 的情况下增强新 β 细胞再生[53]。有研究表明 BD 患者出现谷氨酸脱羧酶抗体的几率高出正常人 2 倍以上，而谷氨酸脱羧酶抗体是 T1DM 的标志物[54]。Steardo 等[55]提出睡眠障碍是 BD 患者的核心症状，而睡眠障碍可导致交感神经兴奋，抑制胰岛素分泌，增加胰岛素抵抗，同时还会刺激脂肪分解，增加血浆游离脂肪酸的水平，导致肝脏和肌肉脂肪沉积，反过来激活交感神经，形成恶性循环，增加 T2DM 风险[56-57]。由于海马对稳态变化（包括葡萄糖水平变化）的敏感性较强，合并胰岛素抵抗/T2DM 的 BD 患者相比血糖正常的 BD 患者，前者的海马和皮质灰质体积显著缩小，提示 BD 患者中胰岛素抵抗和神经元萎缩之间可能存在联系[58]，但海马萎缩可能不是 BD 的必然结果，因为并非在所有研究中都发现了这一点。另外，BD 患者和 T2DM 患者均出现前额叶 N-乙酰天冬氨酸水平下降[59-60]，其水平与肌酸、磷酸肌酸（能量代谢物）水平呈正相关，表明 N-乙酰天冬氨酸变化与能量代谢受损有关，这是胰岛素抵抗和糖尿病的标志[61]。已有研究显示过氧化氢酶缺乏或功能障碍与 BD、糖尿病等疾病有关[62]，BD 患者在疾病发作前过氧化氢酶活性出现障碍[63]，过氧化氢分解减少，促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α、干扰素 γ 和白细胞介素 1β 合成增加，同时过氧化氢充当氧化剂损坏 β 细胞，从而中断胰岛素产生的信号通路[64]。BD 患者的基础皮质醇水平较高，皮质醇觉醒反应减弱和昼夜皮质醇曲线变平，下丘脑-垂体-肾上腺系统对各种生理和心理应激源反应异常[65]，导致胰岛素分泌减少和糖异生作用增加，从而促使高血糖加速进展为糖尿病[66]。
此外，药物对 BD 合并糖尿病也起到了至关重要的作用。情感稳定剂是治疗 BD 的常用药物，但其对糖尿病的作用机制尚不明了。一些研究者认为使用锂盐、卡马西平和丙戊酸盐治疗 BD 会破坏下丘脑-垂体轴，降低甲状腺素水平，增加甲状腺功能减退风险，导致体重增加[67]，增加心血管疾病和糖尿病患病风险[68]。另一方面，有学者发现丙戊酸盐通过诱导调节性 T 细胞的分化来抑制胰岛移植中的自身免疫复发和同种异体移植排斥，可用于 T1DM 的细胞治疗[69]。组蛋白去乙酰化酶促进组蛋白去乙酰化，导致染色质松弛并激活转录过程，丙戊酸盐是组蛋白去乙酰化酶的有效抑制剂，使 DNA 不易被基因转录因子接触，从而使细胞凋亡相关的蛋白表达受到抑制，大大增强 β 细胞功能[70]。同时，丙戊酸盐能阻止白细胞介素-1β 诱导核转录因子 κB 和细胞凋亡信号来减少 β 细胞损伤[70]。除了心境稳定剂，抗精神病药也会对糖尿病发病率产生影响。王忠等[71]发现使用非典型抗精神病药单独治疗 BD 时，代谢综合征发病率会明显上升。Pillinger 等[72]提出氯氮平和奥氮平是毒蕈碱型乙酰胆碱 M3 受体的有效拮抗剂，会阻断胰岛素分泌，导致使用这 2 种药物治疗 BD 比使用其他抗精神病药治疗有更高的葡萄糖代谢紊乱和体重增加的风险。Holt[73]发现抗精神病药可通过增加体重、降低胰岛素敏感性、减少其分泌等途径增加糖尿病风险。Ohta 等[74]研究发现 β 细胞分泌的色氨酸羟化酶和多巴胺脱羧酶能催化合成 5-羟色胺，大多数用于治疗精神疾病的药物会影响 5-羟色胺信号，从而影响 β 细胞，导致胰岛素分泌减少，尤其是在胰岛中色氨酸羟化酶活性高的时期，例如孕期和婴儿期。也有研究表明尽管接受抗精神病药治疗的 BD 患者其糖尿病年发病率明显高于普通人群（3.39% vs. 0.32%～0.88%），但由于许多糖尿病患者还有其他危险因素，因此抗精神病药与糖尿病之间的联系可能是一种关联而非因果关系，糖尿病患病率增加可能更多地归因于 BD 相关病理生理学改变或患者生活方式，而不是药物治疗[75]。
4 抑郁症与糖尿病
抑郁症常表现为持续情绪低落、对活动缺乏兴趣、疲倦、注意力不集中等[76]。据统计，截至 2017 年，全球共有 3.22 亿人患有抑郁症[77]，而截至 2019 年，我国抑郁症患病人数超过 9 500 万[78]。研究表明抑郁症患病率在成年后达到高峰，55～74 岁女性患病率为 7.5%，男性为 5.5%[77]。抑郁症是导致残疾的主要原因，极大增加了全球疾病负担。糖尿病患者的抑郁症发生率为 10%～28%[79]，其中重度抑郁发生率可达 14.5%[80]。
糖尿病与抑郁症存在双向关系，二者之间的潜在交互作用机制包括炎症反应、氧化应激及代谢变化等[81-82]。炎症反应使糖尿病患者肠道通透性增加，血清咪唑丙酸酯和脂肪酶水平升高，引起代谢性毒素血症[83]。代谢性毒素血症诱发神经炎症和情绪变化，可能增加抑郁症发生风险[84]。除此之外，近年来内源性大麻素系统成为抑郁症发病机制的研究热点[85]。有研究者认为内源性大麻素系统是抑郁症的生物标志物，通过调节大脑中的单胺诱导抑郁的发生，当内源性大麻素系统功能障碍、信号传递减弱时，糖尿病患者可能会出现抑郁症状[86]。氧化和亚硝化应激通路一直被认为是影响抑郁症发生的潜在因素[87]。有研究发现抑郁症患者的抗氧化能力降低[88]，糖尿病也与抗氧化能力降低有关[89]，因而抑郁症可能增加糖尿病发生风险。辅助性 T 淋巴细胞 17 与自身免疫密切相关，分泌的白细胞介素-17 使血脑屏障通透性增加，激活小胶质细胞和星形胶质细胞[90-91]。神经胶质细胞的激活是抑郁症的一个明显特征[92]，导致突触功能障碍和情绪变化。此外，线粒体功能障碍是代谢性疾病和神经精神疾病一个突出特征。抑郁症的严重程度与线粒体功能受损程度有关[93]，在糖尿病患者体内无细胞线粒体 DNA 水平增加，出现胰岛素抵抗[94]。还有研究者发现抑郁症患者的急性期蛋白血浆水平升高，如 C 反应蛋白，该蛋白水平与糖尿病风险增加有关[95]。抑郁症和糖尿病患者的对氧磷脂酶-1 水平均降低[96]，而有学者发现对氧磷脂酶-1 与心血管疾病、胰岛素抵抗、抑郁症和 T2DM 有关[97]。由此可见，抑郁症与糖尿病相互作用和相互影响。
抗抑郁药物的使用与 T2DM 风险存在相关性，抗抑郁药物的种类和使用时间与糖尿病的发病风险直接相关，可能原因在于部分抗抑郁药物会引起患者体重增加[98]。选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂作为抑郁的一线治疗药物可以轻度增加糖尿病患病风险，可能通过影响糖-胰岛素平衡使 T2DM 发病风险增加[82]。但也有研究发现选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂能降低患者血糖，增强胰岛素敏感性[99]。因而，目前关于抗抑郁药物与糖尿病的关联尚未形成统一观点。
5 精神障碍合并糖尿病患者的干预
精神障碍合并糖尿病患者出现的症状和不良情绪会显著降低其生活质量。因此有必要对精神障碍合并糖尿病患者进行干预，包括药物与非药物干预。
针对 SCZ 合并糖尿病患者，魏嘉欣[100]的研究显示，二甲双胍能有效弥补利培酮引起的胰岛素敏感性降低，联合利培酮与二甲双胍进行治疗，能改善糖代谢紊乱。朱杰等[101]将富马酸喹硫平与心理治疗结合，富马酸喹硫平对多巴胺受体和 5-羟色胺 2A 受体具有双重阻滞作用，可以强效地阻断组胺 1 型受体及肾上腺素 1 受体，进而降低抗胆碱反应，促进阳性和阴性症状消失，稳定患者精神状态[102]。何金珠[103]的研究显示，奥氮平可有效结合多巴胺、5-羟色胺以及胆碱能等受体，改善患者精神状态和认知能力；齐拉西酮可缓解 SCZ 的阴性与阳性症状；奥氮平联合齐拉西酮能够有效减轻精神病性症状，提高患者认知能力。陈孔树等[104]研究发现利用黄芪对 SCZ 合并糖尿病患者进行治疗，能降低血糖水平和胰岛素抵抗指数。黄芪中含有的黄芪多糖可降低蛋白酪氨磷酸酶 1B 在糖尿病患者机体骨骼中的表达和活性，从而增加胰岛素受体及底物在肌肉中酪氨酸酶磷酸化的水平，进而改善胰岛素敏感性，降低机体血糖水平。曹媛媛等[105]观察了疏肝益肾汤加减电针疗法治疗慢性 SCZ 合并糖尿病患者认知功能障碍的疗效，发现其可以改善认知障碍并延缓认知水平下降。周琦[106]认为针对性护理（包括建立健康档案、运动指导、针对性的健康教育）对 SCZ 合并糖尿病患者血糖控制有积极影响，可改善患者的遵医行为，控制血糖。刘向群等[107]研究发现糖尿病膳食干预可有效改善 SCZ 合并糖尿病患者的血糖、血压控制效果。此外，运动疗法[108]、电针治疗[109]、叙事疗法结合 PDCA 循环管理[110]、综合护理干预[111]和生活方式干预[112]等都被发现对 SCZ 合并糖尿病患者有一定效果。
针对 BD 合并糖尿病患者，国外研究显示，对 BD 患者进行早期干预和抗自杀药物治疗（如锂盐），同时密切观察和随访，是缓解自杀的最佳方法[45]。其次，胰岛素抵抗可改变 BD 的病程，促进神经功能恢复[50]。另外，BD 患者使用抗精神病药和其他精神药物的多药治疗会增加患糖尿病的风险[75]。因此，对于使用精神药物的 BD 患者，需要研究人员和临床医生给予更多关注。
抑郁症合并糖尿病患者常存在用药依从性差、生活方式欠佳和抑郁症难以治疗等问题，对这类患者的治疗仍充满挑战。糖尿病教育诊所整合精神科护理已被认为是一种有效的治疗方法[113]。由于帕罗西汀可提高神经突触间隙内 5-羟色胺浓度，产生抗焦虑和抗抑郁作用，该药联合常规降糖药物如胰岛素或口服降糖药治疗精神障碍合并糖尿病可增加患者对胰岛素的敏感性[114]。陈晓燕[115]和党亚楠等[116]研究发现常规降糖药物联合帕罗西汀治疗可最大程度改善患者血糖，且明显缓解抑郁情绪。
另外，临床健康宣教[3]、行为和教育团体干预[117]也被发现可改善精神障碍合并糖尿病患者的血糖，提升生活质量和用药依从性。而在常规护理基础上予以个体化行为干预、个体化精神心理干预、健康宣教、饮食干预和用药干预也可有效控制患者血糖水平，改善不良情绪，提高患者生活质量和治疗信心[118]。
国外研究表明，精神药物包括抗抑郁药、锂盐和抗精神病药的使用与糖尿病患病率较高有关，其中氯氮平、奥氮平和喹硫平的风险最高[119]。国内指南也提到，精神药物包括抗精神病药和抗抑郁药可诱发和加重糖尿病的不良后果，可增加糖尿病的发生风险[120]。专家共识指出，氯氮平、奥氮平引起糖尿病的风险为高度，利培酮、喹硫平的风险为中度，齐拉西酮最低，若患者出现血糖增高，首选的措施可以考虑换用其他抗精神病药[121]。刘江洋等[122]和刘虎军等[123]亦发现喹硫平和氯氮平可能导致内分泌紊乱，从而引起糖尿病，其中氯氮平最易引发糖尿病的发生。因此，在治疗与管理过程中应谨慎选择抗精神病药，尤其对于高龄和病程较长的患者，积极合理采用非药物干预措施，及时评估患者发生糖尿病的风险，严密监测患者血糖变化，合理安排其生活方式，或可预防糖尿病的发生和发展。
6 结语
综上所述，精神障碍与糖尿病在发病机制上存在复杂的交互作用，涉及遗传、内分泌代谢、炎症反应、氧化应激等多个方面。目前多采用药物及非药物干预方式来缓解精神障碍症状，改善血糖水平。对于精神障碍患者，药物的选择应尽可能考虑药物对上述各方面的影响，尤其是对代谢的影响，以减少药物不良反应诱发糖尿病。此外，还可合理增加非药物干预，以在缓解精神症状的基础上有效避免药物不良反应，同时改善治疗性关系，提升整体治疗效果。