引用本文： 崔文耀, 何文博, 滕海波, 鞠延, 吴书文, 朱丽, 徐建国, 刘志勇. 儿童弥漫性脑干胶质瘤临床特点及预后分析. 华西医学, 2021, 36(8): 1048-1055. doi: 10.7507/1002-0179.202106213 复制
儿童弥漫性脑干胶质瘤是儿童最常见的脑干肿瘤，约占儿童中枢神经系统肿瘤的 10%～20%，其预后差，尽管近 40 年来人们一直努力改善儿童弥漫性脑干胶质瘤预后，但其治疗效果几乎停滞不前，中位生存期少于 1 年，2 年生存率不到 10%[1-4]。由于脑干长期以来被认为是神经外科手术风险大、并发症多及预后差的区域，脑干病变很少进行手术治疗，因而弥漫性脑干胶质瘤往往通过影像学表现进行诊断，缺乏病理诊断明确的儿童弥漫性脑干胶质瘤研究报道，因此对儿童弥漫性脑干胶质瘤临床特点及预后因素认识不足，需要进一步研究。近年来随着显微神经外科技术、术中电生理监测、术中导航等技术的发展和推广应用，手术治疗逐渐成为儿童弥漫性脑干胶质瘤的治疗方法之一。为进一步全面认识儿童弥漫性脑干胶质瘤的临床特点及预后，本研究对四川大学华西医院 2016 年 1 月—2019 年 5 月经手术治疗且病理诊断明确的儿童弥漫性脑干胶质瘤进行了回顾性分析。
1 资料与方法
1.1 研究对象
研究对象为四川大学华西医院 2016 年 1 月—2019 年 5 月经病理诊断明确的儿童弥漫性脑干胶质瘤。纳入标准：① 年龄≤14 岁；② 病理诊断明确为脑干胶质瘤；③ 头部 MRI 提示脑干明显增粗，信号异常，且病变边界不清，呈弥散性分布，病变最大横切面占脑干横切面≥50%；④ 具有完整的随访资料。排除标准：病理诊断合并其他肿瘤。
1.2 研究方法
通过医院信息系统、影像资料管理系统和实验室信息系统对患儿病历资料、影像学资料和病理检查资料等进行收集整理，同时通过门诊或者电话对患儿进行随访，收集预后随访相关资料，进行回顾性统计分析。
1.3 研究因素
研究因素包括人口学信息、临床表现、影像学表现、病理结果、治疗方法及结果、随访信息等。
1.3.1 人口学信息
包括患儿性别、年龄以及 ABO 血型系统。
1.3.2 临床表现
包括病程（指出现症状到入院治疗时间）、主要临床症状和体征（包括锥体束受累表现、协调运动受损和颅神经受累等表现）和入院时 Karnofsky 功能状态（Karnofsky Performance Status，KPS）评分。
1.3.3 影像学表现
主要观察肿瘤部位，MRI T1 加权像（T1 weighted image，T1WI）、T2 加权像（T2 weighted image，T2WI）和液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）信号强度，MRI 增强后表现（分为无强化、不规则强化和环形强化），肿瘤最大横切面直径，以及肿瘤是否包绕基底动脉（分为完全包绕、部分包绕和未包绕）等。
1.3.4 病理结果
病理结果采用 2016 年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）中枢神经系统肿瘤分类标准[5]，包括肿瘤分型和分级（其中 1、2 级为低级别，3、4 级为高级别）、免疫组织化学（免疫组化）结果［异柠檬酸脱氢酶-1（isocitrate dehydrogenase-1，IDH1）、肿瘤增殖抗原 Ki67、抑癌基因 P53、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、ATRX（alpha thalassemia/mental retardation，X-linked）等］、基因分析（H3F3A和HIST1H3B基因突变等）。
1.3.5 治疗方案
包括手术方式（完全切除指完全切除增强病变，部分切除指增强病变或未强化病变的部分切除）、是否化学治疗（化疗）、是否放射治疗（放疗）。
1.3.6 治疗结果及随访信息
包括治疗后 KPS 评分、是否并发脑积水、治疗相关并发症；对患儿进行随访，直到其死亡截止，统计总体生存时间。
1.4 统计学方法
采用 IBM SPSS 23.0 软件和 R 3.5.0 软件对数据进行分析。描述统计中，计量资料呈正态分布时采用均数±标准差表示，呈偏态分布时采用中位数（下四分位数，上四分位数）表示；计数资料以频数和/或百分比表示。在预后因素分析中，对于计量资料以均数或中位数进行分组，采用单因素 Cox 回归进行单因素筛选，再将P<0.05 的因素以及根据临床经验可能有意义的因素纳入多因素 Cox 比例风险回归分析，确定与总体生存相关的独立预后因素，计算其风险比（hazard ratio，HR）及其 95% 置信区间（confidence interval，CI）。检验水准α=0.05（双侧）。
2 结果
2.1 人口学特点和临床表现
2016 年 1 月－2019 年 5 月四川大学华西医院共有病理确诊的儿童颅内胶质瘤 187 例，其中脑干胶质瘤 49 例，占儿童颅内胶质瘤的 26.2%；弥漫性脑干胶质瘤 41 例，占儿童脑干胶质瘤的 83.7%。由于有 2 例患儿失访（患儿出院后即未回院就诊，且留存联系方式无法联系，其生存情况不详），最终符合纳入标准的儿童弥漫性脑干胶质瘤共 39 例。
39 例患儿中，男 21 例（53.8%），女 18 例（46.2%）；年龄 3～14 岁，平均（8.1±2.8）岁，其中<5 岁 3 例（7.7%），5～10 岁 29 例（74.4%），>10 岁 7 例（17.9%）；血型：A 型 10 例（25.6%），B 型 8 例（20.5%），O 型 20 例（51.3%），AB 型 1 例（2.6%）；病程 4～360 d，中位数（下四分位数，上四分位数）为 30（15，45）d；临床主要表现：行走不稳等协调运动受损 16 例（41.0%），肢体无力、感觉障碍等长束征 14 例（35.9%），视力障碍、吞咽困难、构音障碍等颅神经受损 12 例（30.8%），头痛、头晕 17 例（43.6%），反应迟钝 2 例（5.1%），意识障碍 1 例（2.6%），发作性晕厥 1 例（2.6%），呼吸困难 1 例（2.6%）；入院时 KPS 评分 20～90 分，平均（60.0±15.9）分。
2.2 影像学表现
39 例儿童弥漫性脑干胶质瘤患儿病变位于桥脑 32 例（82.1%），位于桥脑延髓 5 例（12.8%），位于颈延髓 2 例（5.1%）。MRI T1WI 最常见为低信号，其次为混合信号和等信号，未见高信号表现；T2WI 最常见为高信号，其次为混合信号和等信号，未见有低信号表现；FLAIR 序列最常见为混合信号，其次为高信号和等信号，未见低信号表现病例；增强后无强化 11 例（28.2%），不均匀强化 28 例（71.8%），其中不均匀强化包括环形强化 13 例（33.3%）和不规则强化 15 例（38.5%）；肿瘤最大横切面平均直径为（4.46±0.81）cm；基底动脉完全包绕 16 例（41.0%），部分包绕 12 例（30.8%），未包绕 11 例（28.2%）。见表 1 和图 1。
表1
39 例儿童弥漫性脑干胶质瘤患儿影像学表现、治疗及结果
图1
儿童弥漫性脑干胶质瘤 MRI 表现
病例 12 MRI 扫描轴位 T2WI 和 FLAIR 都表现为均匀高信号，T1WI 表现为均匀低信号，增强后轴位和矢状位示无明显强化；病例 18 MRI 扫描轴位 T2WI 和 FLAIR 都表现为不均匀信号，T1WI 亦为混杂信号，增强后轴位和矢状位示不均匀强化；病例 19 MRI 扫描轴位 T2WI 示混杂信号，T1WI 示混杂信号，FLAIR 示均匀高信号，增强后轴位和矢状位示环形强化
2.3 病理结果
病理分型：胶质母细胞瘤 26 例，间变星形细胞瘤 8 例，弥漫星形细胞瘤 5 例。WHO 病理分级：4 级 33 例，3 级 2 例，2 级 4 例。免疫组化分析：35 例行 IDH1 检测，其中 2 例阳性；36 例行 Ki-67 检测，其 Ki-67 表达为 2%～70%，中位数为 20%；31 例行 ATRX 染色，其中 25 例阳性；32 例行 P53 染色，其中 26 例阳性；17 例行 H2K27M 染色，其中 16 例阳性。基因分析：31 例行H3F3A突变分析，其中 21 例检测到 K27M 突变；27 例行HIST1H3B基因突变分析，其中 5 例有 K27M 突变；其 K27M 总体突变率为 83.9%。见图 2。
图2
39 例儿童弥漫性脑干胶质瘤病理检测结果
2.4 治疗及结果
所有患儿均采取开颅手术切除病变行肿瘤减容治疗，同时获取标本行病理学检测。所有患儿手术前均行 MRI 弥散张量成像示踪神经纤维束与病变关系，手术在术中导航和术中电生理监测下，在保护神经功能前提下尽最大可能切除增强病变。肿瘤增强部位病变被完全切除视为全切，增强部位病变被部分切除则视为部分切除，同时病变无强化表现者亦行病变部分切除活检。28 例病变增强的患儿中实现完全切除强化病变 17 例（60.7%），部分切除强化病变 11 例（39.3%）。其中 13 例病变呈环形强化患儿中，8 例强化病变全切；15 例病变呈不均匀强化患儿中，9 例强化病变全切。术后 39 例患儿中有 2 例进行了放化疗，4 例仅行放疗或化疗。术前或术后出现脑积水 15 例，其中 4 例行脑室腹腔分流术，2 例行三脑室底造瘘术，2 例行脑室外引流，7 例未行处理。39 例患儿术后 1 例并发脑干出血，2 例并发颅内感染，3 例并发肺部感染。出院时 KPS 评分 10～80 分，中位数（下四分位数，上四分位数）为 60（40，70）分。见表 1。
2.5 生存分析
39 例患儿均门诊或电话随访，术后总体生存时间为 1～36 个月，中位数（下四分位数，上四分位数）为 6（3，9）个月；其 1 年总体生存率为 15.4%（6/39），2 年总体生存率为 5.1%（2/39）。见表 1。
单因素 Cox 回归分析结果显示，MRI 有强化者较无强化者总体生存时间更短（P=0.047）；治疗前肿瘤包绕基底动脉程度不同的患儿总体生存时间差异有统计学意义（P=0.003），其中肿瘤完全包绕基底动脉者短于不包绕基底动脉者（P=0.001），而肿瘤部分包绕基底动脉者与不包绕基底动脉者间差异无统计学意义（P=0.492）；其余指标均无统计学意义（P>0.05）。见表 2、图 3。
表2
儿童弥漫性脑干胶质瘤总体生存时间影响因素的单因素 Cox 回归分析结果
图3
不同因素对儿童弥漫性脑干胶质瘤总体生存时间的影响
a. 肿瘤最大直径≤4.5 cm 与>4.5 cm 比较；b. 基底动脉不同包绕程度比较；c. 不同 WHO 分级比较；d. 不同性别比较；e. MRI 强化与未强化比较；f. 不同手术方式比较。虚线表示中位生存时间，颜色线为生存曲线，色块为置信区间
以单因素分析中有统计学意义的 2 个变量以及肿瘤横切面最大直径为自变量，采用前进法：Wald，多因素 Cox 回归分析结果显示，术前病变完全包绕基底动脉是总体生存时间较短的相关因素［HR=4.596，95%CI（1.839，11.488），P=0.001］，而肿瘤是否强化和肿瘤横切面最大直径对总体生存时间的影响无统计学意义（P>0.05）。见表 3。
表3
总体生存时间相关因素的多因素 Cox 回归分析结果
3 讨论
儿童弥漫性脑干胶质瘤目前主要依靠临床症状和 MRI 表现进行诊断，即出现颅神经麻痹症状、锥体束功能障碍及共济失调等典型临床表现，加上 MRI 显示病变超过脑干横切面 50% 且与正常脑干组织无明边界，即考虑为弥漫性脑干胶质瘤[6-7]，往往缺乏病理诊断。对于病理明确的儿童弥漫性脑干胶质瘤常通过穿刺获取标本，标本量少，且肿瘤存在异质性，亦不能得到详细全面的病理学结果。这些因素为临床全面认识儿童弥漫性脑干胶质瘤带来了困难。本研究通过对四川大学华西医院经手术治疗并病理确诊的儿童弥漫性脑干胶质瘤进行回顾性分析，探讨儿童弥漫性脑干胶质瘤的临床特点和预后因素。
3.1 临床特点
儿童弥漫性脑干胶质瘤其男女分布无明显差异，在我们的队例中男∶女=21∶18，主要见于 5～10 岁患儿，占 74.4%，平均发病年龄为（8.1±2.8）岁。Hoffman 等[8]对儿童弥漫性脑干胶质瘤预后研究的结果显示年龄<3 岁或>10 岁其生存时间可能更长。本研究单因素分析中不同性别和不同年龄间患儿总体生存时间差异无统计学意义，表明性别和年龄对儿童弥漫性脑干胶质瘤预后无明显影响。同时本研究还表明弥漫性脑干胶质瘤患儿最常见血型为 O 型（51.3%），其次为 A 型（25.6%）、B 型（20.5%），AB 型（2.6%）最少；血型与儿童弥漫性脑干胶质瘤预后的关系目前尚未见研究报道，本研究结果未显示不同血型患儿生存时间有明显差异。儿童弥漫性脑干胶质瘤常以颅神经功能受损、锥体束受损和协调运动障碍为主要表现，本研究 39 例儿童弥漫性脑干胶质瘤患儿中，35.9% 主要表现为肢体无力或麻木，41.0% 主要表现为行走不稳等共济运动障碍，30.8% 以颅神经受损为主要表现，此外还有 43.6% 的患儿有头晕、头痛等症状。单因素分析结果表明术前症状持续时间>30 d 与≤30 d 患儿间总体生存时间差异无统计学意义（P>0.05），术前 KPS 评分也与患儿术后生存时间无关。
3.2 影像学特点
儿童弥漫性脑干胶质瘤最常见于桥脑，亦可侵及延髓等部位，其病变累及脑干范围是否与预后相关的研究较少。本研究中病变单纯位于脑桥内有 32 例，5 例病变位于脑桥和延髓，2 例病变位于延髓颈髓，单因素分析发现病变累及桥脑或其他部位与生存时间无相关性。儿童弥漫性脑干胶质瘤病变范围均超过脑干横切面 50%，其病变累及脑干横切面范围是否与生存时间相关尚不明确，本组 39 例病变中肿瘤横切面最大直径均数为（4.46±0.81）cm，单因素分析表明病变在脑干横切面累及范围与生存时间无明显相关（P=0.068）。弥漫性脑干胶质瘤在 MRI T1WI 上常表现为低信号，在 T2WI 和 FLAIR 上多表现为高信号，增强后多表现为无强化或不均匀强化，有研究报道病变表现为环形强化与预后差相关[9]。在本研究中，部分患儿 T1WI、T2WI 及 FLAIR 表现为不均匀信号，增强后 28.2% 的患儿表现为无强化，71.8% 的患儿表现不均匀强化，其中 38.5% 的患儿表现为不规则强化，33.3% 的患儿为环形强化；在单因素分析中病变强化患儿预后较无强化患儿差，进一步多因素分析，结果显示病变是否强化患儿总体生存时间无明显差异，这与文献报道[9]不一致。此外弥漫性脑干胶质瘤呈侵袭性生长，MRI 常发现病变完全包绕基底动脉，有研究报道病变是否包绕基底动脉对预后无明显影响[10]。但在本研究中，有 16 例病变完全包绕基底动脉，12 例部分包绕基底动脉和 11 例不包绕基底动脉，单因素和多因素分析结果均表明病变包绕基底动脉程度是患儿生存时间的相关因素，肿瘤完全包绕基底动脉与儿童弥漫性脑干胶质瘤总体生存时间短密切相关。
3.3 病理学表现
儿童弥漫性脑干胶质瘤主要根据临床表现结合影像学检查进行诊断，常缺乏病理诊断，相关病理学结果多经穿刺活检或尸检获取标本，详细全面的病理学研究报道少，目前研究表明儿童弥漫性脑干胶质瘤最常见的病理类型为胶质母细胞瘤，其次为间变星形细胞瘤和弥漫星形细胞瘤，其分级多为 WHO 3 级和 4 级[8-9, 11]。本研究中 39 例患儿均经手术直接切除病变，获取了足够的标本，进而做了详细的病理学检查，结果表明 39 例中 WHO 分级 4 级 33 例，3 级 2 例，2 级4 例；35 例行 IDH1 免疫组化检测，结果仅 2 例阳性；单因素分析表明病变 WHO 分级、IDH1 表达与否预后无明显关联。有研究报道弥漫性脑干胶质瘤H3F3A或HIST1H3B基因分析中常有 K27M 突变，该突变与儿童弥漫性脑干胶质瘤预后相关[12-14]，但 Leach 等[15]对 57 例弥漫性桥脑胶质瘤行组蛋白 K27M 突变研究的结果表明其组蛋白 K27M 突变型和野生型间总体生存时间无明显差异。本研究中 31 例行H3F3A或HIST1H3B基因分析的患儿中有 26 例为 K27M 突变，但在生存分析中H3F3A或HIST1H3B基因 K27M 突变型与野生型间总体生存时间无明显差异，这与 Leach 等[15]研究结果一致。此外肿瘤增殖能力多与预后相关，研究报道高 Ki67 指数与预后差密切相关[16-17]，在本研究队列中绝大部分患儿表现为高 Ki67 表达，表明肿瘤增殖能力强，但单因素分析结果表明 Ki67 指数与生存时间无明显相关性。由于研究病例少，上述结果尚需进一步研究证实。
3.4 治疗与预后
脑干既往被视为手术禁区，其治疗上多为放化疗，而手术亦多为活检。同时儿童由于对放疗的敏感性，常发生迟发性放射性脑病，因而制约了放疗在儿童弥漫性脑干胶质瘤中的应用[18]。近年来，随着神经外科显微技术的进步以及术中电生理检测、MRI 神经纤维示踪技术及术中导航的推广应用，脑干手术安全性大大提高，手术治疗成为弥漫性脑干胶质瘤的主要治疗方法之一。研究报道完全切除病变或行放化疗患者生存时间长于未行手术切除或放化疗患者[8-9]。本组 39 例患儿均在术中导航及电生理监测下行手术治疗，28 例强化病变中 17 例患儿实现了强化病变完全切除，同时有 6 例患儿进行了放疗或化疗，但结果表明手术是否完全切除强化病变和是否行放化疗总体生存时间无明显差异，这与既往研究报道[8-9]不一致。此外脑干胶质瘤常合并脑积水，研究表明 21.6%～88.9% 的患儿会出现脑积水，脑积水的出现表明病变进展，而对于是否处理脑积水尚存争议[10]。本研究中有 15 例并发脑积水，但仅有 8 例进行了脑室腹腔分流、三脑室造瘘术或脑室外引流等治疗，但结果表明是否合并脑积水与预后无明显相关性。
由于本研究为回顾性研究，存在随访偏倚，且纳入病例少，部分病例未进行全面的免疫组化和基因分析，因此对于儿童弥漫性脑干胶质瘤的临床特点及预后因素，尚需进一步大样本量前瞻性研究予以证实。
综上所述，儿童弥漫性脑干胶质瘤多见于 5～10 岁患儿，最常见部位为桥脑，MRI 强化后可表现为无强化、不规则或环形强化。病变完全包绕基底动脉与儿童弥漫性脑干胶质瘤总体生存期短密切相关，而性别、年龄、术前 KPS 评分、术前症状持续时间、肿瘤横切面最大直径、手术切除程度、是否合并脑积水等对预后的影响尚需大样本前瞻性研究进一步分析。
儿童弥漫性脑干胶质瘤是儿童最常见的脑干肿瘤，约占儿童中枢神经系统肿瘤的 10%～20%，其预后差，尽管近 40 年来人们一直努力改善儿童弥漫性脑干胶质瘤预后，但其治疗效果几乎停滞不前，中位生存期少于 1 年，2 年生存率不到 10%[1-4]。由于脑干长期以来被认为是神经外科手术风险大、并发症多及预后差的区域，脑干病变很少进行手术治疗，因而弥漫性脑干胶质瘤往往通过影像学表现进行诊断，缺乏病理诊断明确的儿童弥漫性脑干胶质瘤研究报道，因此对儿童弥漫性脑干胶质瘤临床特点及预后因素认识不足，需要进一步研究。近年来随着显微神经外科技术、术中电生理监测、术中导航等技术的发展和推广应用，手术治疗逐渐成为儿童弥漫性脑干胶质瘤的治疗方法之一。为进一步全面认识儿童弥漫性脑干胶质瘤的临床特点及预后，本研究对四川大学华西医院 2016 年 1 月—2019 年 5 月经手术治疗且病理诊断明确的儿童弥漫性脑干胶质瘤进行了回顾性分析。
1 资料与方法
1.1 研究对象
研究对象为四川大学华西医院 2016 年 1 月—2019 年 5 月经病理诊断明确的儿童弥漫性脑干胶质瘤。纳入标准：① 年龄≤14 岁；② 病理诊断明确为脑干胶质瘤；③ 头部 MRI 提示脑干明显增粗，信号异常，且病变边界不清，呈弥散性分布，病变最大横切面占脑干横切面≥50%；④ 具有完整的随访资料。排除标准：病理诊断合并其他肿瘤。
1.2 研究方法
通过医院信息系统、影像资料管理系统和实验室信息系统对患儿病历资料、影像学资料和病理检查资料等进行收集整理，同时通过门诊或者电话对患儿进行随访，收集预后随访相关资料，进行回顾性统计分析。
1.3 研究因素
研究因素包括人口学信息、临床表现、影像学表现、病理结果、治疗方法及结果、随访信息等。
1.3.1 人口学信息
包括患儿性别、年龄以及 ABO 血型系统。
1.3.2 临床表现
包括病程（指出现症状到入院治疗时间）、主要临床症状和体征（包括锥体束受累表现、协调运动受损和颅神经受累等表现）和入院时 Karnofsky 功能状态（Karnofsky Performance Status，KPS）评分。
1.3.3 影像学表现
主要观察肿瘤部位，MRI T1 加权像（T1 weighted image，T1WI）、T2 加权像（T2 weighted image，T2WI）和液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）信号强度，MRI 增强后表现（分为无强化、不规则强化和环形强化），肿瘤最大横切面直径，以及肿瘤是否包绕基底动脉（分为完全包绕、部分包绕和未包绕）等。
1.3.4 病理结果
病理结果采用 2016 年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）中枢神经系统肿瘤分类标准[5]，包括肿瘤分型和分级（其中 1、2 级为低级别，3、4 级为高级别）、免疫组织化学（免疫组化）结果［异柠檬酸脱氢酶-1（isocitrate dehydrogenase-1，IDH1）、肿瘤增殖抗原 Ki67、抑癌基因 P53、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、ATRX（alpha thalassemia/mental retardation，X-linked）等］、基因分析（H3F3A和HIST1H3B基因突变等）。
1.3.5 治疗方案
包括手术方式（完全切除指完全切除增强病变，部分切除指增强病变或未强化病变的部分切除）、是否化学治疗（化疗）、是否放射治疗（放疗）。
1.3.6 治疗结果及随访信息
包括治疗后 KPS 评分、是否并发脑积水、治疗相关并发症；对患儿进行随访，直到其死亡截止，统计总体生存时间。
1.4 统计学方法
采用 IBM SPSS 23.0 软件和 R 3.5.0 软件对数据进行分析。描述统计中，计量资料呈正态分布时采用均数±标准差表示，呈偏态分布时采用中位数（下四分位数，上四分位数）表示；计数资料以频数和/或百分比表示。在预后因素分析中，对于计量资料以均数或中位数进行分组，采用单因素 Cox 回归进行单因素筛选，再将P<0.05 的因素以及根据临床经验可能有意义的因素纳入多因素 Cox 比例风险回归分析，确定与总体生存相关的独立预后因素，计算其风险比（hazard ratio，HR）及其 95% 置信区间（confidence interval，CI）。检验水准α=0.05（双侧）。
2 结果
2.1 人口学特点和临床表现
2016 年 1 月－2019 年 5 月四川大学华西医院共有病理确诊的儿童颅内胶质瘤 187 例，其中脑干胶质瘤 49 例，占儿童颅内胶质瘤的 26.2%；弥漫性脑干胶质瘤 41 例，占儿童脑干胶质瘤的 83.7%。由于有 2 例患儿失访（患儿出院后即未回院就诊，且留存联系方式无法联系，其生存情况不详），最终符合纳入标准的儿童弥漫性脑干胶质瘤共 39 例。
39 例患儿中，男 21 例（53.8%），女 18 例（46.2%）；年龄 3～14 岁，平均（8.1±2.8）岁，其中<5 岁 3 例（7.7%），5～10 岁 29 例（74.4%），>10 岁 7 例（17.9%）；血型：A 型 10 例（25.6%），B 型 8 例（20.5%），O 型 20 例（51.3%），AB 型 1 例（2.6%）；病程 4～360 d，中位数（下四分位数，上四分位数）为 30（15，45）d；临床主要表现：行走不稳等协调运动受损 16 例（41.0%），肢体无力、感觉障碍等长束征 14 例（35.9%），视力障碍、吞咽困难、构音障碍等颅神经受损 12 例（30.8%），头痛、头晕 17 例（43.6%），反应迟钝 2 例（5.1%），意识障碍 1 例（2.6%），发作性晕厥 1 例（2.6%），呼吸困难 1 例（2.6%）；入院时 KPS 评分 20～90 分，平均（60.0±15.9）分。
2.2 影像学表现
39 例儿童弥漫性脑干胶质瘤患儿病变位于桥脑 32 例（82.1%），位于桥脑延髓 5 例（12.8%），位于颈延髓 2 例（5.1%）。MRI T1WI 最常见为低信号，其次为混合信号和等信号，未见高信号表现；T2WI 最常见为高信号，其次为混合信号和等信号，未见有低信号表现；FLAIR 序列最常见为混合信号，其次为高信号和等信号，未见低信号表现病例；增强后无强化 11 例（28.2%），不均匀强化 28 例（71.8%），其中不均匀强化包括环形强化 13 例（33.3%）和不规则强化 15 例（38.5%）；肿瘤最大横切面平均直径为（4.46±0.81）cm；基底动脉完全包绕 16 例（41.0%），部分包绕 12 例（30.8%），未包绕 11 例（28.2%）。见表 1 和图 1。
表1
39 例儿童弥漫性脑干胶质瘤患儿影像学表现、治疗及结果
图1
儿童弥漫性脑干胶质瘤 MRI 表现
病例 12 MRI 扫描轴位 T2WI 和 FLAIR 都表现为均匀高信号，T1WI 表现为均匀低信号，增强后轴位和矢状位示无明显强化；病例 18 MRI 扫描轴位 T2WI 和 FLAIR 都表现为不均匀信号，T1WI 亦为混杂信号，增强后轴位和矢状位示不均匀强化；病例 19 MRI 扫描轴位 T2WI 示混杂信号，T1WI 示混杂信号，FLAIR 示均匀高信号，增强后轴位和矢状位示环形强化
2.3 病理结果
病理分型：胶质母细胞瘤 26 例，间变星形细胞瘤 8 例，弥漫星形细胞瘤 5 例。WHO 病理分级：4 级 33 例，3 级 2 例，2 级 4 例。免疫组化分析：35 例行 IDH1 检测，其中 2 例阳性；36 例行 Ki-67 检测，其 Ki-67 表达为 2%～70%，中位数为 20%；31 例行 ATRX 染色，其中 25 例阳性；32 例行 P53 染色，其中 26 例阳性；17 例行 H2K27M 染色，其中 16 例阳性。基因分析：31 例行H3F3A突变分析，其中 21 例检测到 K27M 突变；27 例行HIST1H3B基因突变分析，其中 5 例有 K27M 突变；其 K27M 总体突变率为 83.9%。见图 2。
图2
39 例儿童弥漫性脑干胶质瘤病理检测结果
2.4 治疗及结果
所有患儿均采取开颅手术切除病变行肿瘤减容治疗，同时获取标本行病理学检测。所有患儿手术前均行 MRI 弥散张量成像示踪神经纤维束与病变关系，手术在术中导航和术中电生理监测下，在保护神经功能前提下尽最大可能切除增强病变。肿瘤增强部位病变被完全切除视为全切，增强部位病变被部分切除则视为部分切除，同时病变无强化表现者亦行病变部分切除活检。28 例病变增强的患儿中实现完全切除强化病变 17 例（60.7%），部分切除强化病变 11 例（39.3%）。其中 13 例病变呈环形强化患儿中，8 例强化病变全切；15 例病变呈不均匀强化患儿中，9 例强化病变全切。术后 39 例患儿中有 2 例进行了放化疗，4 例仅行放疗或化疗。术前或术后出现脑积水 15 例，其中 4 例行脑室腹腔分流术，2 例行三脑室底造瘘术，2 例行脑室外引流，7 例未行处理。39 例患儿术后 1 例并发脑干出血，2 例并发颅内感染，3 例并发肺部感染。出院时 KPS 评分 10～80 分，中位数（下四分位数，上四分位数）为 60（40，70）分。见表 1。
2.5 生存分析
39 例患儿均门诊或电话随访，术后总体生存时间为 1～36 个月，中位数（下四分位数，上四分位数）为 6（3，9）个月；其 1 年总体生存率为 15.4%（6/39），2 年总体生存率为 5.1%（2/39）。见表 1。
单因素 Cox 回归分析结果显示，MRI 有强化者较无强化者总体生存时间更短（P=0.047）；治疗前肿瘤包绕基底动脉程度不同的患儿总体生存时间差异有统计学意义（P=0.003），其中肿瘤完全包绕基底动脉者短于不包绕基底动脉者（P=0.001），而肿瘤部分包绕基底动脉者与不包绕基底动脉者间差异无统计学意义（P=0.492）；其余指标均无统计学意义（P>0.05）。见表 2、图 3。
表2
儿童弥漫性脑干胶质瘤总体生存时间影响因素的单因素 Cox 回归分析结果
图3
不同因素对儿童弥漫性脑干胶质瘤总体生存时间的影响
a. 肿瘤最大直径≤4.5 cm 与>4.5 cm 比较；b. 基底动脉不同包绕程度比较；c. 不同 WHO 分级比较；d. 不同性别比较；e. MRI 强化与未强化比较；f. 不同手术方式比较。虚线表示中位生存时间，颜色线为生存曲线，色块为置信区间
以单因素分析中有统计学意义的 2 个变量以及肿瘤横切面最大直径为自变量，采用前进法：Wald，多因素 Cox 回归分析结果显示，术前病变完全包绕基底动脉是总体生存时间较短的相关因素［HR=4.596，95%CI（1.839，11.488），P=0.001］，而肿瘤是否强化和肿瘤横切面最大直径对总体生存时间的影响无统计学意义（P>0.05）。见表 3。
表3
总体生存时间相关因素的多因素 Cox 回归分析结果
3 讨论
儿童弥漫性脑干胶质瘤目前主要依靠临床症状和 MRI 表现进行诊断，即出现颅神经麻痹症状、锥体束功能障碍及共济失调等典型临床表现，加上 MRI 显示病变超过脑干横切面 50% 且与正常脑干组织无明边界，即考虑为弥漫性脑干胶质瘤[6-7]，往往缺乏病理诊断。对于病理明确的儿童弥漫性脑干胶质瘤常通过穿刺获取标本，标本量少，且肿瘤存在异质性，亦不能得到详细全面的病理学结果。这些因素为临床全面认识儿童弥漫性脑干胶质瘤带来了困难。本研究通过对四川大学华西医院经手术治疗并病理确诊的儿童弥漫性脑干胶质瘤进行回顾性分析，探讨儿童弥漫性脑干胶质瘤的临床特点和预后因素。
3.1 临床特点
儿童弥漫性脑干胶质瘤其男女分布无明显差异，在我们的队例中男∶女=21∶18，主要见于 5～10 岁患儿，占 74.4%，平均发病年龄为（8.1±2.8）岁。Hoffman 等[8]对儿童弥漫性脑干胶质瘤预后研究的结果显示年龄<3 岁或>10 岁其生存时间可能更长。本研究单因素分析中不同性别和不同年龄间患儿总体生存时间差异无统计学意义，表明性别和年龄对儿童弥漫性脑干胶质瘤预后无明显影响。同时本研究还表明弥漫性脑干胶质瘤患儿最常见血型为 O 型（51.3%），其次为 A 型（25.6%）、B 型（20.5%），AB 型（2.6%）最少；血型与儿童弥漫性脑干胶质瘤预后的关系目前尚未见研究报道，本研究结果未显示不同血型患儿生存时间有明显差异。儿童弥漫性脑干胶质瘤常以颅神经功能受损、锥体束受损和协调运动障碍为主要表现，本研究 39 例儿童弥漫性脑干胶质瘤患儿中，35.9% 主要表现为肢体无力或麻木，41.0% 主要表现为行走不稳等共济运动障碍，30.8% 以颅神经受损为主要表现，此外还有 43.6% 的患儿有头晕、头痛等症状。单因素分析结果表明术前症状持续时间>30 d 与≤30 d 患儿间总体生存时间差异无统计学意义（P>0.05），术前 KPS 评分也与患儿术后生存时间无关。
3.2 影像学特点
儿童弥漫性脑干胶质瘤最常见于桥脑，亦可侵及延髓等部位，其病变累及脑干范围是否与预后相关的研究较少。本研究中病变单纯位于脑桥内有 32 例，5 例病变位于脑桥和延髓，2 例病变位于延髓颈髓，单因素分析发现病变累及桥脑或其他部位与生存时间无相关性。儿童弥漫性脑干胶质瘤病变范围均超过脑干横切面 50%，其病变累及脑干横切面范围是否与生存时间相关尚不明确，本组 39 例病变中肿瘤横切面最大直径均数为（4.46±0.81）cm，单因素分析表明病变在脑干横切面累及范围与生存时间无明显相关（P=0.068）。弥漫性脑干胶质瘤在 MRI T1WI 上常表现为低信号，在 T2WI 和 FLAIR 上多表现为高信号，增强后多表现为无强化或不均匀强化，有研究报道病变表现为环形强化与预后差相关[9]。在本研究中，部分患儿 T1WI、T2WI 及 FLAIR 表现为不均匀信号，增强后 28.2% 的患儿表现为无强化，71.8% 的患儿表现不均匀强化，其中 38.5% 的患儿表现为不规则强化，33.3% 的患儿为环形强化；在单因素分析中病变强化患儿预后较无强化患儿差，进一步多因素分析，结果显示病变是否强化患儿总体生存时间无明显差异，这与文献报道[9]不一致。此外弥漫性脑干胶质瘤呈侵袭性生长，MRI 常发现病变完全包绕基底动脉，有研究报道病变是否包绕基底动脉对预后无明显影响[10]。但在本研究中，有 16 例病变完全包绕基底动脉，12 例部分包绕基底动脉和 11 例不包绕基底动脉，单因素和多因素分析结果均表明病变包绕基底动脉程度是患儿生存时间的相关因素，肿瘤完全包绕基底动脉与儿童弥漫性脑干胶质瘤总体生存时间短密切相关。
3.3 病理学表现
儿童弥漫性脑干胶质瘤主要根据临床表现结合影像学检查进行诊断，常缺乏病理诊断，相关病理学结果多经穿刺活检或尸检获取标本，详细全面的病理学研究报道少，目前研究表明儿童弥漫性脑干胶质瘤最常见的病理类型为胶质母细胞瘤，其次为间变星形细胞瘤和弥漫星形细胞瘤，其分级多为 WHO 3 级和 4 级[8-9, 11]。本研究中 39 例患儿均经手术直接切除病变，获取了足够的标本，进而做了详细的病理学检查，结果表明 39 例中 WHO 分级 4 级 33 例，3 级 2 例，2 级4 例；35 例行 IDH1 免疫组化检测，结果仅 2 例阳性；单因素分析表明病变 WHO 分级、IDH1 表达与否预后无明显关联。有研究报道弥漫性脑干胶质瘤H3F3A或HIST1H3B基因分析中常有 K27M 突变，该突变与儿童弥漫性脑干胶质瘤预后相关[12-14]，但 Leach 等[15]对 57 例弥漫性桥脑胶质瘤行组蛋白 K27M 突变研究的结果表明其组蛋白 K27M 突变型和野生型间总体生存时间无明显差异。本研究中 31 例行H3F3A或HIST1H3B基因分析的患儿中有 26 例为 K27M 突变，但在生存分析中H3F3A或HIST1H3B基因 K27M 突变型与野生型间总体生存时间无明显差异，这与 Leach 等[15]研究结果一致。此外肿瘤增殖能力多与预后相关，研究报道高 Ki67 指数与预后差密切相关[16-17]，在本研究队列中绝大部分患儿表现为高 Ki67 表达，表明肿瘤增殖能力强，但单因素分析结果表明 Ki67 指数与生存时间无明显相关性。由于研究病例少，上述结果尚需进一步研究证实。
3.4 治疗与预后
脑干既往被视为手术禁区，其治疗上多为放化疗，而手术亦多为活检。同时儿童由于对放疗的敏感性，常发生迟发性放射性脑病，因而制约了放疗在儿童弥漫性脑干胶质瘤中的应用[18]。近年来，随着神经外科显微技术的进步以及术中电生理检测、MRI 神经纤维示踪技术及术中导航的推广应用，脑干手术安全性大大提高，手术治疗成为弥漫性脑干胶质瘤的主要治疗方法之一。研究报道完全切除病变或行放化疗患者生存时间长于未行手术切除或放化疗患者[8-9]。本组 39 例患儿均在术中导航及电生理监测下行手术治疗，28 例强化病变中 17 例患儿实现了强化病变完全切除，同时有 6 例患儿进行了放疗或化疗，但结果表明手术是否完全切除强化病变和是否行放化疗总体生存时间无明显差异，这与既往研究报道[8-9]不一致。此外脑干胶质瘤常合并脑积水，研究表明 21.6%～88.9% 的患儿会出现脑积水，脑积水的出现表明病变进展，而对于是否处理脑积水尚存争议[10]。本研究中有 15 例并发脑积水，但仅有 8 例进行了脑室腹腔分流、三脑室造瘘术或脑室外引流等治疗，但结果表明是否合并脑积水与预后无明显相关性。
由于本研究为回顾性研究，存在随访偏倚，且纳入病例少，部分病例未进行全面的免疫组化和基因分析，因此对于儿童弥漫性脑干胶质瘤的临床特点及预后因素，尚需进一步大样本量前瞻性研究予以证实。
综上所述，儿童弥漫性脑干胶质瘤多见于 5～10 岁患儿，最常见部位为桥脑，MRI 强化后可表现为无强化、不规则或环形强化。病变完全包绕基底动脉与儿童弥漫性脑干胶质瘤总体生存期短密切相关，而性别、年龄、术前 KPS 评分、术前症状持续时间、肿瘤横切面最大直径、手术切除程度、是否合并脑积水等对预后的影响尚需大样本前瞻性研究进一步分析。
